消化性潰瘍疾病遺傳藥理學(xué)

1、中南大學(xué)臨床藥理研究所institute of clinical pharmacology central south university個體化藥物治療系列講座 報告人報告人: : 李智李智 概述概述 消化性潰瘍（消化性潰瘍（peptic ulcer) 上消化道由于自身消化作用產(chǎn)生的深達黏膜下上消化道由于自身消化作用產(chǎn)生的深達黏膜下的損傷。絕大多數(shù)位于胃和十二指腸，其中以的損傷。絕大多數(shù)位于胃和十二指腸，其中以十二指腸潰瘍居多。十二指腸潰瘍居多。發(fā)病機制發(fā)病機制q損傷因素包括：損傷因素包括：胃酸胃酸、胃蛋白酶、胃蛋白酶、幽門螺桿菌幽門螺桿菌、非甾體、非甾體類消炎藥、乙醇、吸煙、膽汁反流及炎性

2、介質(zhì)等類消炎藥、乙醇、吸煙、膽汁反流及炎性介質(zhì)等q防御因素包括：胃黏膜防御因素包括：胃黏膜- 黏液屏障、重碳酸鹽、磷脂、黏黏液屏障、重碳酸鹽、磷脂、黏膜血流、細(xì)胞更新、前列腺素和表皮生長因子等。膜血流、細(xì)胞更新、前列腺素和表皮生長因子等。損傷因素與防御因素之間的失衡導(dǎo)致潰瘍損傷因素與防御因素之間的失衡導(dǎo)致潰瘍發(fā)病機制發(fā)病機制q 1910年年schwartz提出：沒有胃酸就沒有潰瘍提出：沒有胃酸就沒有潰瘍q 1982年年warren和和marshow發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌后，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌后， 有人提出：沒有幽門螺桿菌就沒有潰瘍；沒有有人提出：沒有幽門螺桿菌就沒有潰瘍；沒有 幽門螺桿菌就沒有潰瘍復(fù)發(fā)幽門

3、螺桿菌就沒有潰瘍復(fù)發(fā)至病因素至病因素q 與胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有關(guān)與胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有關(guān)q 乙醇或乙酰水楊酸等抗炎藥物破壞胃腸乙醇或乙酰水楊酸等抗炎藥物破壞胃腸 黏膜屏障黏膜屏障q 幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌感染q 長期精神過度緊張、焦慮不安等精神因長期精神過度緊張、焦慮不安等精神因 素亦可促使?jié)冃纬伤匾嗫纱偈節(jié)冃纬上詽兎诸愊詽兎诸恞 hp相關(guān)性潰瘍相關(guān)性潰瘍 幽門螺桿菌幽門螺桿菌(helicobacter pylori，hp)相關(guān)性潰瘍相關(guān)性潰瘍 q nsaid相關(guān)性潰瘍相關(guān)性潰瘍 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-infl

4、amatory drug， nsaid ) 引起的潰瘍引起的潰瘍q 非非 h.p、非、非nsaid相關(guān)性潰瘍相關(guān)性潰瘍 促胃液素瘤，促胃液素瘤， 胃、十二指腸克羅恩病。胃、十二指腸克羅恩病。常用治療藥物常用治療藥物q 抗酸藥抗酸藥 三硅酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氧化三硅酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氧化 鎂、碳酸氫鈉、重質(zhì)碳酸鈉、鋁酸鉍、枸櫞鎂、碳酸氫鈉、重質(zhì)碳酸鈉、鋁酸鉍、枸櫞 酸鉍鉀及碳酸鈣等傳統(tǒng)抗酸藥酸鉍鉀及碳酸鈣等傳統(tǒng)抗酸藥 常用治療藥物常用治療藥物q h2受體拮抗劑受體拮抗劑 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、 尼沙替丁等尼沙替丁等q

5、 質(zhì)子泵抑制劑（質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors ppi） 奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等常用治療藥物常用治療藥物q 抗生素類藥物抗生素類藥物 阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑 酮、左氧氟沙星等酮、左氧氟沙星等治療方案治療方案目前治療消化性潰瘍的療法是在傳統(tǒng)的酸中目前治療消化性潰瘍的療法是在傳統(tǒng)的酸中和、酸抑制、保護并促進潰瘍面愈合、調(diào)節(jié)和、酸抑制、保護并促進潰瘍面愈合、調(diào)節(jié)胃動力等基礎(chǔ)上與抗菌藥物聯(lián)用胃動力等基礎(chǔ)上與抗菌藥物聯(lián)用臨床上消化性潰瘍病藥物治療存在個體差異臨床上消化性潰瘍

6、病藥物治療存在個體差異現(xiàn)象?，F(xiàn)象。機制：決定藥物作用的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體機制：決定藥物作用的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體（藥物作用靶點）的功能因遺傳變異和受體（藥物作用靶點）的功能因遺傳變異而發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物體內(nèi)濃度和藥物受體而發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物體內(nèi)濃度和藥物受體反應(yīng)性不同。反應(yīng)性不同。cyp2c19基因多態(tài)性對基于基因多態(tài)性對基于ppi藥藥物治療的影響物治療的影響parietal cellppigastrinacetylcholinehistamineppi抑制胃酸分泌機制抑制胃酸分泌機制the european h. pylori study group ( ehpsg ) guidelin

7、es recommend a 1-week, first-line treatment with a proton pump inhibitor ( ppi ) plus two antibiotics (amoxicillin and either clarithromycin or metronidazole)ppi是根除是根除h.pylori治療中的關(guān)鍵藥物ppi通過升高胃內(nèi)通過升高胃內(nèi)ph 使抗生素更穩(wěn)定和提使抗生素更穩(wěn)定和提高其生物利用度高其生物利用度胃內(nèi)胃內(nèi)ph 升高，使升高，使h. pylori 處于生長活動處于生長活動期，提高期，提高h. pylori 對抗生素（如：對抗生素（

8、如：amoxicillin）。）。ppi抑制胃酸分泌可提高抗生素局部藥物抑制胃酸分泌可提高抗生素局部藥物濃度。濃度。ppis 有一定的抗有一定的抗h. pylori 活性?；钚?。ppippi藥物代謝酶藥物代謝酶ppi主要通過cyp2c19代謝cyp2c19基因多態(tài)性基因多態(tài)性目前已發(fā)現(xiàn)目前已發(fā)現(xiàn)19種單堿基突變，命名為種單堿基突變，命名為cyp2c19*2-*20。常見突變基因為：常見突變基因為：cyp2c19*2和和*3cyp2c19*2cyp2c19表型與基因型表型與基因型根據(jù)對根據(jù)對omeprazole代謝能力分為：代謝能力分為： 快代謝型 rapid extensive metabol

9、izer rm 中強代謝型 intermediate metabolizer im 弱代謝型 poor metabolizer pm根據(jù)基因突變情況基因型分為： wt/wt 、wt/m、m/m cyp2c19基因多態(tài)性對基因多態(tài)性對ppippi藥代動力學(xué)影響藥代動力學(xué)影響(omeprazole)cyp2c19基因多態(tài)性對基因多態(tài)性對ppippi藥代動力學(xué)影響藥代動力學(xué)影響(omeprazole)cyp2c19基因多態(tài)性對基因多態(tài)性對ppi藥代動力學(xué)影響藥代動力學(xué)影響(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)cyp2c19基因多態(tài)性對基因多態(tài)性對ppi藥代動力學(xué)影

10、響藥代動力學(xué)影響(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)cyp2c19基因多態(tài)性對omeprazole抑制胃酸分泌的影響profiles of intragastric ph values (a) and the 24-hour mean intragastric phs (b) as a function of cyp2c19 genotype status for 20 mg of omeprazole (opz) dosing.omeprazole auc與胃內(nèi)ph值相關(guān)性intragastric ph profiles for 20 mg of ome

11、prazole (opz), 30 mg of lansoprazole (lpz), or 20 mg of rabeprazole (rpz) dosing for 8 days as a function of cyp2c19 genotype status.cyp2c19基因多態(tài)性對ppi抑制胃酸分泌的影響(opz, lpz, rpz)胃胃潰瘍治愈率與潰瘍治愈率與lpz血漿濃度血漿濃度cyp2c19cyp2c19不同表型與不同表型與lpz胃胃潰瘍治愈率潰瘍治愈率cyp2c19不同表型對基于不同表型對基于ppi根除根除h.pylori療療效的影響（二聯(lián)用藥）效的影響（二聯(lián)用藥）cure

12、rates for h. pylori infection by dual therapy with 20 mg of omeprazole plus 2000 mg of amoxicillin for 2 weeks (opzwampc) and the dual therapy with 20 mg of rabeprazole plus 1500 mg of amoxicillin for 2 weeks (rpzwampc) as a function of the cyp2c19 genotype groups.cyp2c19不同表型對基于不同表型對基于ppi根除根除h.pylor

13、i療療效的影響（三聯(lián)用藥）效的影響（三聯(lián)用藥）h. pylori eradication rates achieved by the triple opz or lpz/amoxicillin/ clarithromycin therapy in the total and for the different cyp2c19genotype groups. bars indicates 95% confidence intervals (95% ci).frequencies of cyp2c19 genotypes in patients with eradication and non-e

14、radication of h. pylori infection by triple opz or lpz /amoxicillin /clarithromycin therapy.胃潰瘍治愈與治療失敗病人中胃潰瘍治愈與治療失敗病人中cyp2c19不同基不同基因型頻率（三聯(lián)用藥）因型頻率（三聯(lián)用藥）cyp2c19不同基因型對不同劑量ppi抑制胃酸分泌的影響median nocturnal intragastric ph values with different dosing regimens of rabeprazole in 3 cyp2c19 genotype groups. in h

15、omozygous ems the median nocturnal ph attained by 10 mg 4 times daily was highest. the median nocturnal ph values attained by divided-dose regimens in heterozygous ems and with 20 mg once daily in pms were sufficiently elevated. rms基因型病人中相同劑量不同給藥次數(shù)對基因型病人中相同劑量不同給藥次數(shù)對rpz抑制胃酸分泌的影響抑制胃酸分泌的影響rmrm（cyp2c19c

16、yp2c19）病人高）病人高劑量劑量ppis的治愈率的治愈率cure rates of h. pylori infection by treatment with highdoses of a ppi plus amoxicillinppper protocol analysis, opzomeprazole, lpzlansoprazole,rpzrabeprazoleppis與clarithromycin藥物相互作用mean (se) plasma levels of omeprazole (opz) in the rm, im, and pm groups with and withou

17、t clarithromycin (cam).mean se plasma concentrationtime curves of clarithromycin and auc values for clarithromycin in the three different genotype groups. significant differences in plasma clarithromycin levels were observed among the three different cyp2c19 genotype groups.ppis與clarithromycin藥物相互作用

18、小結(jié)小結(jié)不同不同cyp2c19基因型可顯著影響基因型可顯著影響ppis ：血藥濃度血藥濃度胃酸分泌胃酸分泌潰瘍病治愈率潰瘍病治愈率結(jié)論：在快代謝型患者中，提高結(jié)論：在快代謝型患者中，提高ppi的劑量可的劑量可 顯著提高潰瘍病治愈率。顯著提高潰瘍病治愈率。 cyp3a4基因多態(tài)性與clarithromycin、 metronidazoleclarithromycin、metronidazole 主要經(jīng)cyp3a4代謝（圖表說明）drug metabolism and pharmacokinetics vol. 18 (2003) , no. 2 pp.104-113 ann pharmacother 1996;30:3646.cyp3a4基因多態(tài)性影響clarithromycin、 metronidazole藥效？cyp2c19cyp2c19和和cyp3a4cyp3a4基因多態(tài)性對三聯(lián)療法治愈率基因多態(tài)性對三聯(lián)療法治愈率的影響的影響genetic polymorphism of cyp2c19 and cyp3a4 influences the efficacy of h. pylori eradication therapy with a ppi (omeprazole, pantoprazole, and lansoprazole) and amoxici