晚期結(jié)直腸癌化療研究進展

1、 晚期結(jié)直腸癌化療研究進展晚期結(jié)直腸癌化療研究進展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀大腸癌的流行病學(xué)大腸癌的流行病學(xué) 歐美發(fā)病率為50-60/10萬/年，我國為32/10 萬/年(上海) 我國10大腫瘤之一，發(fā)病率 大城市僅次于肺癌和胃癌，農(nóng)村居第5位 我國在國際發(fā)病率排行 1999中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌結(jié)直腸癌 淋巴瘤 宮頸癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌男女(1/100,000)f 5fu 已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年5-fu開發(fā)5060708090 20005-fu針劑非選擇性口服5fuft207uft腫瘤選擇性口服5fu前體藥futulon新

2、一代口服經(jīng)三步活化5-fu藥物希羅達5-fu治療大腸癌方案治療大腸癌方案歐洲歐洲(滴注滴注)方案方案 aio方案：5-fu 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 fa 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 dgm方案：5-fu 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 fa200mg/m2/2h d1.2/2w 6w美國美國(推注推注)方案方案 mayo方案：5-fu 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 fa 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4w 希羅達希羅達的作用機理的作用機理腸道腸道肝臟肝臟希羅達希羅達

3、5-dfcr5-dfurcyd5-dfcr5-dfur5-fu腫瘤腫瘤 正常組織正常組織希羅達希羅達胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶 （tp）cydce5-dfcr = 5-脫氧脫氧-5-氟胞苷氟胞苷; 5-dfur = 5-脫氧脫氧-5-氟尿苷氟尿苷cyd = 胞苷脫氨酶；胞苷脫氨酶；ce = 羧酸酯酶羧酸酯酶 希羅達與氟鐵龍比較希羅達與氟鐵龍比較 希羅達 氟鐵龍 成分成分 卡培他濱（卡培他濱（500mg片劑片劑 ） 脫氧氟尿苷（脫氧氟尿苷（200mg膠囊）膠囊）代謝代謝 希羅達希羅達 ce 5-dfcr cyd 5-dfur tp 5-fu 5-dfur tp 5-futp酶活性酶活性 腫瘤組織大

4、于正常組織腫瘤組織大于正常組織 腫瘤組織大于正常組織，但在一腫瘤組織大于正常組織，但在一 些新陳代謝活躍的組織如些新陳代謝活躍的組織如小腸小腸也很高也很高吸收吸收 以原形從小腸吸收，經(jīng)酶以原形從小腸吸收，經(jīng)酶 只能部分以原形吸收，另一部分在只能部分以原形吸收，另一部分在tp 三步活化后作用于腫瘤組織，三步活化后作用于腫瘤組織， 酶活性很高的小腸就被轉(zhuǎn)化為酶活性很高的小腸就被轉(zhuǎn)化為5fu， 使腫瘤組織中的使腫瘤組織中的5fu濃度大大濃度大大 從而因正常小腸組織暴露在從而因正常小腸組織暴露在5fu中而中而 高于正常組織，大大降低全身高于正常組織，大大降低全身 引起引起腹瀉腹瀉 正常組織暴露在正常組

5、織暴露在5fu中的危險中的危險人體組織的人體組織的tp活性活性tp 活性活性 （g 5-fu/mg 蛋白蛋白/小時）小時）01002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620結(jié)直腸結(jié)直腸胃胃乳腺乳腺子宮頸子宮頸子宮子宮卵巢卵巢腎腎膀胱膀胱甲狀腺甲狀腺肝臟肝臟肝臟肝臟 （轉(zhuǎn)移灶）（轉(zhuǎn)移灶）（n=）正常組織正常組織腫瘤組織腫瘤組織*p0.05miwa m et al. eur j cancer 1998;34:127481*希羅達與氟鐵龍希羅達與氟鐵龍比較比較 希羅達 氟鐵龍 治療指數(shù)治療指數(shù) 25倍倍于于5fu 12倍

6、倍于于5fu推薦劑量推薦劑量 口服，口服，單藥治療單藥治療 口服，口服，聯(lián)合化療聯(lián)合化療 2500mg/m2，bid 800- 1200mg/日日 ，tid/qid治療方案治療方案 單藥，結(jié)直腸癌的一單藥，結(jié)直腸癌的一 取代聯(lián)合化療方案中的取代聯(lián)合化療方案中的 線治療，蒽環(huán)類和紫杉線治療，蒽環(huán)類和紫杉 5-fu 醇治療失敗的晚期乳腺癌醇治療失敗的晚期乳腺癌已上市國家已上市國家 超過超過80個國家，個國家， 日本、韓國、中國日本、韓國、中國 包括美國、歐洲、亞洲包括美國、歐洲、亞洲effect of hepatic dysfunction on kinetics of 5-dfur4.54.03

7、.53.02.52.01.51.00.50mean plasma concentration(g/ml)024681012normal hepatic function (n=14)abnormal hepatic function (n=13)time (hours)twelves c et al. clin cancer res 1999;5:16967021schller j et al. cancer chemother pharmacol 2000;45:29172kovach js, beart rw jr. invest new drugs 1989;7:132522201816

8、141210864205-fu平均比值平均比值希羅達希羅達15-fu2原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤:正常結(jié)腸正常結(jié)腸/直腸直腸正常結(jié)腸正常結(jié)腸/直腸直腸:血漿血漿原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤:血漿血漿給予希羅達或給予希羅達或5-fu后，人體后，人體5-fu 濃度的平均比值濃度的平均比值 希羅達希羅達的腫瘤選擇性的腫瘤選擇性治療大腸癌藥物治療大腸癌藥物 5-fluorouracil ( 5-fu ) - capecitabine ( xeloda ) - uft+cf irinotecan / cpt-11 ( campto ) oxaliplatin ( eloxatin )*美國 fda 批準治療晚期結(jié)直腸藥物2個

9、隨機、開放、多中心個隨機、開放、多中心iii期臨床試驗期臨床試驗希羅達希羅達 對比對比mayo方案作為一線化療治療進展期或轉(zhuǎn)移方案作為一線化療治療進展期或轉(zhuǎn)移性性crc一個中心設(shè)在美國，另一個中心則在歐洲、以色列、澳一個中心設(shè)在美國，另一個中心則在歐洲、以色列、澳大利亞、臺灣。大利亞、臺灣。2個中心方案相同個中心方案相同治療治療希羅達希羅達 2,500mg/m2/天，連續(xù)天，連續(xù)14 天，天，3周一周期周一周期mayo方案方案: 5-fu 425mg/m2 + lv 20mg/m2 d15，每每4周重復(fù)，周重復(fù)，靜脈推注靜脈推注主要目的主要目的 證明至少在總有效率上與證明至少在總有效率上與5-

10、fu/cf 方案相方案相當(dāng)當(dāng)次要目的次要目的 比較療效比較療效比較藥物安全性比較藥物安全性比較生活質(zhì)量比較生活質(zhì)量比較醫(yī)護資源利用情況比較醫(yī)護資源利用情況 ttp st rtintegrated crc希羅達(n=603)5-fu/lv(n=604)男/女 (%)59/4161/39 年齡: 平均(范圍)64 (2386)63 (2487)kps : 平均(范圍)90 (70100)90 (70100) 結(jié)直腸癌 (%)70/3071/29主要轉(zhuǎn)移灶 肝臟 (%) 肺臟 (%)72127314 既往輔助化療 (%)2426希羅達 (n=603) 5-fu/lv (n=604) pr + cr

11、(%) 25.7 16.7 p0.0002 病情穩(wěn)定 (%)47.8 52.2 irc* pr + cr (%) 22.4 13.2 p0.0001 病情穩(wěn)定 (%)52.9 57.6 *irc =獨立審查委員會integrated crc觀察者integrated crc p60 歲輔助化療 輔助化療#integrated crc希羅達 (n=603)5-fu/lv (n=604)中位生存期 (ci)5-fu/lv: 13.1 (11.914.2)13.113.1051015202530時間 (月)估計可能性1.00.80.60.40.20024681012141618希羅達 (n=596)

12、5-fu/lv (n=593)患者(%) 腹瀉口炎手足惡心 嘔吐 白細胞減少綜合癥 發(fā)熱敗血癥integrated crc*p147/53轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移部位 (%)肝肝/肺肺78/32既往接受既往接受(新新)輔助治療輔助治療 (%)27*4例病人未注明例病人未注明卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案ii期臨床試驗期臨床試驗入選時間從入選時間從2000 年年7月到月到2001年年2月月治療中位持續(xù)時間治療中位持續(xù)時間: 8個治療周期個治療周期(一例病人接受一例病人接受了了19個治療周期的治療個治療周期的治療)29%的病例在停用奧沙利鉑后繼續(xù)接受卡培他濱的病例在停用奧沙利鉑后繼續(xù)接受

13、卡培他濱的單藥治療的單藥治療病人基本情況病人基本情況n = 96 肝轉(zhuǎn)移：75 肺轉(zhuǎn)移：31 ( 新 ) 輔助化療：26 未曾化療：70 kps 80分：15 90-100：81療效療效 病例病例(%)95% ci總有效率總有效率 rr*5545- -65疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定3223- -43疾病進展疾病進展62- -13早期停藥早期停藥62- -13*who 標(biāo)準標(biāo)準疾病進展時間疾病進展時間1.00.80.60.40.20.0估計概率估計概率02468101214時間時間(月月)7.1生存情況和隨訪生存情況和隨訪最后一例病人入選后最后一例病人入選后7個月以及試驗開始后個月以及試驗開始后15個月個

14、月, 尚尚未到中位生存期未到中位生存期到總結(jié)為止，到總結(jié)為止，96例病人中有例病人中有17例死亡例死亡22 例病人仍在接受治療例病人仍在接受治療34 例病人疾病尚未有進展例病人疾病尚未有進展20%的病人發(fā)生治療相關(guān)性的病人發(fā)生治療相關(guān)性毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)(who)0 02020404060608080100100 感覺感覺惡心惡心/腹瀉腹瀉疲乏疲乏/手足手足神經(jīng)性神經(jīng)性口炎口炎神經(jīng)病變神經(jīng)病變嘔吐嘔吐無力無力綜合征綜合征疼痛疼痛 i.ii度度 iii.iv度度病例病例 (%)安全性總結(jié)安全性總結(jié)最常見的毒副反應(yīng)是輕最常見的毒副反應(yīng)是輕/中度感覺神經(jīng)病變中度感覺神經(jīng)病變腹瀉的發(fā)生率和奧沙利鉑腹瀉的

15、發(fā)生率和奧沙利鉑/5-fu/lv聯(lián)合治療相似聯(lián)合治療相似 34% 發(fā)生手足綜合征，但僅有發(fā)生手足綜合征，但僅有2%為為iii度反應(yīng)度反應(yīng)iii度高膽紅素血癥發(fā)生率度高膽紅素血癥發(fā)生率17%，但無臨床意義，但無臨床意義iv度副反應(yīng)少見，和兩藥單獨使用的安全性相似度副反應(yīng)少見，和兩藥單獨使用的安全性相似有有1例治療相關(guān)死亡例治療相關(guān)死亡(呼吸衰竭呼吸衰竭)結(jié)論結(jié)論卡培他濱卡培他濱 + 奧沙利鉑和奧沙利鉑和5-fu + 奧沙利鉑奧沙利鉑 (folfox 4) 療療效相似效相似 總有效率為總有效率為 55%，所有病例亞組資料一致具有可比性，所有病例亞組資料一致具有可比性 中位中位ttp 目前為目前為7

16、.1 個月個月 中位生存期尚未到達中位生存期尚未到達安全性好安全性好研究顯示研究顯示, 卡培他濱可替代卡培他濱可替代5-fu，成為治療結(jié)直腸癌的成為治療結(jié)直腸癌的 基本藥物基本藥物希羅達希羅達+ 依立替康依立替康希羅達希羅達 + 依立替康依立替康: crc治療原理治療原理希羅達和依立替康作為一線藥物，單藥有效率高希羅達和依立替康作為一線藥物，單藥有效率高在在5-fu/lv 基礎(chǔ)上加用依立替康，有效率、疾病進展基礎(chǔ)上加用依立替康，有效率、疾病進展時間以及生存率均有明顯改善時間以及生存率均有明顯改善依立替康對依立替康對5-fu耐藥病人仍有效耐藥病人仍有效作用機理不同作用機理不同 主要毒副反應(yīng)僅有部

17、分交叉主要毒副反應(yīng)僅有部分交叉在臨床前期研究中，在臨床前期研究中， 希羅達希羅達+依立替康至少具有累加依立替康至少具有累加療效療效希羅達希羅達 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: 治療方案治療方案181522293649依立替康依立替康70/80/90mg/m2 30 分鐘分鐘 靜脈滴注靜脈滴注希羅達口服希羅達口服1,000/1250mg/m2 一天兩次一天兩次第第50天重復(fù)整個治療周期天重復(fù)整個治療周期第第 114天天間歇間歇第第2235天天間歇間歇tewes m et al. proc am assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)天數(shù)天數(shù)希羅達希羅達

18、 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: dlts與劑量的關(guān)系與劑量的關(guān)系i 期研究期研究(病例數(shù)病例數(shù))i 期擴展研究期擴展研究 (病例數(shù)病例數(shù))劑量劑量水平水平治療治療發(fā)生發(fā)生dlt治療治療總例數(shù)總例數(shù)dlts (病例數(shù)病例數(shù))1,000/70309 (進行中進行中)12時間過早時間過早1,250/7082715g3 中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥 (1)g4 腹瀉腹瀉(3)g4 腹瀉伴腹瀉伴中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥/感染感染(1)1,250/8063g3 腹瀉腹瀉 (1)g3 腹瀉伴腹瀉伴g4 中性中性 粒細胞減少癥粒細胞減少癥 (1)g3 無力無力 (1)tewes m e

19、t al. proc am assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)希羅達希羅達 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: 初步結(jié)果初步結(jié)果在接受評估的在接受評估的19例病人中例病人中 42% (95% ci: 2067)的病例有效的病例有效 (cr/pr) 另外另外53% (95% ci: 3076) 的病例疾病的病例疾病 穩(wěn)定穩(wěn)定tewes m et al. proc am assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)希羅達希羅達 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: 結(jié)結(jié) 論論主要的主要的dlts 是腹瀉和中性粒細胞減少癥是

20、腹瀉和中性粒細胞減少癥 mtd 劑量為：依立替康劑量為：依立替康80mg/m2 和希羅達和希羅達 1,250mg/m215例例(33%)病人接受評估，治療劑量為病人接受評估，治療劑量為 依立替康依立替康 70mg/m2 +希羅希羅達達 1,250mg/m2 一天兩次，有一天兩次，有5例發(fā)生例發(fā)生dlts 依立替康依立替康70mg/m2 + 希羅達希羅達 1,000mg/m2 一天兩次一天兩次的臨床的臨床試驗正試驗正接受進一步評估接受進一步評估初步結(jié)果顯示，希羅達和依立替康聯(lián)合方案有明顯抗腫瘤活性初步結(jié)果顯示，希羅達和依立替康聯(lián)合方案有明顯抗腫瘤活性tewes m et al. proc am

21、assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)英國英國/荷蘭荷蘭 i期研究期研究依立替康依立替康200350mg/m2 30分鐘靜脈滴注分鐘靜脈滴注口服希羅達口服希羅達7501,250mg/m2 一天兩次一天兩次間歇間歇天數(shù)天數(shù) 181521第第 114天天第第22天重復(fù)治療周期天重復(fù)治療周期英國英國/荷蘭研究荷蘭研究: 劑量限制性毒副反應(yīng)劑量限制性毒副反應(yīng)(dlts)發(fā)生率發(fā)生率劑量劑量水平水平希羅達希羅達/依立替康劑量依立替康劑量 (mg/m2)病例病例數(shù)量數(shù)量dlts(第一治療周期第一治療周期) dlt類型類型1750/200302750/25061*iii度肝

22、酶升高度肝酶升高31,000/2503041,000/3003+051,250/30062 iii度腹痛度腹痛iii度中性粒細胞減少癥度中性粒細胞減少癥*61,250/350*第第2治療周期治療周期3例例dlts：iii度腹瀉，度腹瀉，iv度發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，度發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，iii度度手足綜合征手足綜合征 英國英國/荷蘭研究荷蘭研究: 總總 結(jié)結(jié)最大耐受劑量最大耐受劑量 (mtd) 是是1250/300mg劑量水平劑量水平將對更多的病人進行治療以確定推薦劑量將對更多的病人進行治療以確定推薦劑量 希羅達希羅達 1,000mg/m2 一天兩次，第一天兩次，第114天天 依立替康依立

23、替康250mg/m2 30分鐘靜脈滴注，第分鐘靜脈滴注，第1天天初步療效結(jié)果令人鼓舞，各劑量水平均有反應(yīng)初步療效結(jié)果令人鼓舞，各劑量水平均有反應(yīng)ii 期臨床和藥代動力學(xué)研究已在計劃中期臨床和藥代動力學(xué)研究已在計劃中德國德國 i/ii 期研究期研究schleucher n et al. proc am soc clin oncol 2001;20:141a (abst 561)181522293649依立替康依立替康70 or 80mg/m2 30分鐘靜脈滴注分鐘靜脈滴注口服希羅達口服希羅達1,000 或或1,250mg/m2 一天兩次一天兩次間歇期間歇期第第2235天天間歇期間歇期天數(shù)天數(shù)第第

24、 114天天第第50天重復(fù)治療周期天重復(fù)治療周期德國研究德國研究: 總結(jié)總結(jié)推薦劑量推薦劑量 希羅達希羅達 1,000mg/m2 一天兩次，第一天兩次，第114，第第2235天天 依立替康依立替康 70mg/m2 30分鐘靜脈滴注，每周一次，分鐘靜脈滴注，每周一次，7周內(nèi)前周內(nèi)前6周周dlts 為中性粒細胞減少癥和腹瀉為中性粒細胞減少癥和腹瀉總有效率總有效率 = 45%希羅達聯(lián)合放療希羅達聯(lián)合放療希羅達希羅達 應(yīng)用于放化療的依據(jù)應(yīng)用于放化療的依據(jù)希羅達和持續(xù)輸注希羅達和持續(xù)輸注5-fu 的作用相似的作用相似 tp 是希羅達活化所必需的是希羅達活化所必需的1tp 在腫瘤組織中的活性高于正常組織，

25、而且放療可進一在腫瘤組織中的活性高于正常組織，而且放療可進一步提高步提高tp的活性的活性2在人結(jié)腸癌移植物模型中希羅達在人結(jié)腸癌移植物模型中希羅達/放療聯(lián)合應(yīng)用的療效明放療聯(lián)合應(yīng)用的療效明顯優(yōu)于兩者單獨治療；而放療和顯優(yōu)于兩者單獨治療；而放療和5-fu的聯(lián)用則無明確的的聯(lián)用則無明確的累加效應(yīng)累加效應(yīng) 21schller j et al. cancer chemother pharmacol 2000;45:29172sawada n et al. clin cancer res 1999;5:294853希羅達希羅達 在放化療中的優(yōu)勢在放化療中的優(yōu)勢標(biāo)準標(biāo)準5-fu 持續(xù)輸注很不方便持續(xù)輸注很

26、不方便單用放療需要病人每天到醫(yī)院治療，因此應(yīng)盡可單用放療需要病人每天到醫(yī)院治療，因此應(yīng)盡可能避免更多的不便能避免更多的不便聯(lián)合放化療對病人和醫(yī)療資源都有很高的要求聯(lián)合放化療對病人和醫(yī)療資源都有很高的要求口服希羅達可在家中服用，因此避免了上述問題口服希羅達可在家中服用，因此避免了上述問題希羅達希羅達 + 放療放療:治療直腸癌的原理治療直腸癌的原理作為放療的聯(lián)合治療手段，與間斷給藥相比，作為放療的聯(lián)合治療手段，與間斷給藥相比，5-fu 持續(xù)持續(xù)輸注可延長生存期，而希羅達的作用類似于輸注可延長生存期，而希羅達的作用類似于5-fu持續(xù)輸持續(xù)輸注注1 放療提高腫瘤細胞內(nèi)胸苷磷酸化酶的活性，但對正常組放療

27、提高腫瘤細胞內(nèi)胸苷磷酸化酶的活性，但對正常組織無明顯作用織無明顯作用2希羅達希羅達/放療聯(lián)合后療效明顯優(yōu)于兩者單用，而放療和放療聯(lián)合后療效明顯優(yōu)于兩者單用，而放療和5-fu合用合用 則無明確的累加效應(yīng)則無明確的累加效應(yīng)21oconnell mj et al. n engl j med 1994;331:50272sawada n et al. clin cancer res 1999;5:294853希羅達希羅達 + 放療放療 i 期研究期研究: 劑劑 量量 方方 案案 放療放療 1.8 gray/天天 5 天天/周，周，5周周+增強治療骶增強治療骶2骶骶5 5.4 gray，總劑量達總劑量達

28、50.4 gray 口服希羅達口服希羅達 放療期間每天使用放療期間每天使用 劑量水平劑量水平: 250，375，500，650，825以及以及 1,000 mg/m2 一天兩次一天兩次reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希羅達希羅達 + 放療放療 i 期研究期研究: dlts 和劑量的關(guān)系和劑量的關(guān)系劑量劑量(mg/m2 一天兩次一天兩次)病例病例 數(shù)量數(shù)量dlts (病例數(shù)病例數(shù))250337535006650682581,0006iii度手足綜合征度手足綜合征 (2) *分別在

29、治療開始第分別在治療開始第22天和第天和第30天發(fā)生天發(fā)生reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希羅達希羅達 + 放療放療 i 期研究：不良反應(yīng)期研究：不良反應(yīng) (iiv度度)發(fā)生率發(fā)生率與劑量的關(guān)系與劑量的關(guān)系這些不良反應(yīng)大多為這些不良反應(yīng)大多為i.ii度度， 除外除外1例例iiii度局部皮膚反應(yīng)度局部皮膚反應(yīng) (650mg/m2 劑量組劑量組) 和和1例例iii度腹瀉度腹瀉 (1,000mg/m2 劑量組劑量組) 白細胞減少白細胞減少局部皮膚毒性局部皮膚毒性腹瀉腹瀉1008060

30、40200250mg/m2375mg/m2 500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2發(fā)生率發(fā)生率 (% 病例數(shù)病例數(shù))reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希羅達希羅達 + 放療放療 i 期研究期研究:不良反應(yīng)不良反應(yīng)(iiv度度)發(fā)生率和劑量的關(guān)系（續(xù)）發(fā)生率和劑量的關(guān)系（續(xù)）不良反應(yīng)均為不良反應(yīng)均為i.ii度度惡心惡心便秘便秘腹痛腹痛100806040200發(fā)生率發(fā)生率 (% 病例數(shù)病例數(shù))250mg/m2375mg/m2 500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希羅達希羅達 + 放療放療 i 期研究期研究: 安全性總結(jié)安全性總結(jié)大部分不良反應(yīng)為輕到中度大部分不良反應(yīng)為輕到中度i.ii度度白細胞減少是最常見的毒副反應(yīng)白細胞減少是最常見的毒副反應(yīng)血紅蛋白無明顯下降血紅蛋白無明顯下降手足綜合征僅在希羅達劑量為手足綜合征僅在希羅達劑量為1,