第3章臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、 第第3章章 臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要內(nèi)容l 藥物的體內(nèi)過程l 藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)l 臨床給藥方案的擬定與調(diào)整第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué) 臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（clinical parma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)或臨床藥動(dòng)學(xué)，它是以藥動(dòng)學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption, a）、分布（distri-bution, d）、代謝（metabolism, m）和排泄（excretion，e）的adme體內(nèi)過程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來表達(dá)其規(guī)律。 藥物的體內(nèi)過程藥物

2、的體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過 簡單擴(kuò)散 載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter） 攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：oatp、oat、oct、pept、cnt、mct 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：p-gp、mrp、bcrp、lrp 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用 吸收：例如在胃腸道p-gp介導(dǎo)的外排； 分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體； 代謝：abc轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及oatp在肝膽 外排藥物中的作用； 排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥

3、物重吸收。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例） p-糖蛋白（糖蛋白（p-glycoprotein, p-gp ） 多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, mdr1，現(xiàn)稱abcb1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。 p-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。p-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導(dǎo)了重要的外排作用 。p-糖蛋白在糖蛋白在adme過程介導(dǎo)的外排作用過程介導(dǎo)的外排作用引自：lemahieu w, maes b. current enzyme inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、藥物的吸

4、收二、藥物的吸收 藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動(dòng)脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。 后者涉及吸收。藥物在胃腸道的吸收藥物在胃腸道的吸收胃胃小腸小腸大腸大腸表面積表面積小小大大小小吸收吸收酸性藥液體酸性藥液體藥藥主要部位主要部位緩緩( (控控) )釋釋劑劑、栓劑栓劑方式方式被動(dòng)吸收被動(dòng)吸收被動(dòng)被動(dòng)、主主動(dòng)吸收動(dòng)吸收、其他其他被動(dòng)為主被動(dòng)為主胞飲胞飲、吞吞飲飲影響藥物自胃腸道吸收的因素影響藥物自胃腸道吸收的因素 藥物方面因素 機(jī)體方面因素： 胃排空及腸蠕動(dòng)功能 血流量 首關(guān)消除（first-pas

5、s elimination）其他途徑的吸收其他途徑的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮膚和黏膜吸收三、藥物的分布三、藥物的分布 藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。 影響藥物分布的因素 組織血流量 藥物的組織親和力 血漿蛋白結(jié)合 體液的ph和藥物的理化性質(zhì) 體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤屏障 血眼屏障 四、藥物的代謝四、藥物的代謝 藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。 藥物代謝的方式主要分為兩類： i相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解 ii相代謝反應(yīng)：結(jié)合 藥物代謝酶：cyp450酶 cyp450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。 因該酶含有一

6、種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在= 450 nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素p450（簡稱cyp）。 肝cyp酶比例影響藥物代謝的因素 遺傳因素：多態(tài)性 環(huán)境因素 ：酶抑制與誘導(dǎo) 食物與營養(yǎng)狀態(tài) 年齡與性別 病理因素 藥物代謝酶基因多態(tài)性 異喹胍羥化代謝多態(tài)性 s-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性 n-乙?；D(zhuǎn)移酶（nat）及其多態(tài)性 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（tpmt）及其多態(tài)性 ugt酶系及其多態(tài)性 cyp酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑五、藥物的排泄 藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程 。 腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗

7、腺排出 。腎排泄 腎小球?yàn)V過 腎小管分泌 腎小管重吸收第二節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)速率過程與速率常數(shù)n一級(jí)速率過程：簡單擴(kuò)散過程 k為一級(jí)速率常數(shù)n零級(jí)速率過程：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過程 k0為零級(jí)速率常數(shù)kcdtdc0kdtdc 一級(jí)動(dòng)力學(xué)vs零級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關(guān)與劑量有關(guān)auc與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時(shí)曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)kk0房室模型(compartment model)n概念：按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個(gè)按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個(gè)房室（房室（compartmentcompartment）。）。 接受藥物及消除藥

8、物的速率常數(shù)相似接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個(gè)房室的部位可視一個(gè)房室；與器官、組織的血流量與器官、組織的血流量、膜的通透性膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)藥物與組織的親和力等相關(guān)。n封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室 將整個(gè)機(jī)體劃分為兩個(gè)房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡。 一室模型一室模型二室模型二室模型c，vx0k中央室xc，vcx0k10周邊室xp，vpk12k21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）k代表消除速率常數(shù)一房室模型一房室

9、模型（血管外給藥）（血管外給藥）二房室模型二房室模型（血管外給藥）（血管外給藥）c，vx0k中央室xc，vcx0k10周邊室xp，vpk12k21一室模型與二室模型的比較kakaka代表吸收速率常數(shù)靜注二室一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型c(ng/ml)log ct(h)t(h)相相ttbeaec藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（auc）n表觀分布容積（vd）-分布n半衰期（t1/2）-消除n清除率（cl）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度：f，fr血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（auc） 單次血管外給藥后的藥物濃度-時(shí)間曲線t(h)c(mg/l)cmaxauctmaxauc可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量 auc的計(jì)算

10、梯形法n梯形法kcttccaucniiiiin)(2111auc的計(jì)算積分法靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型kcauc0baauckvfxkkaauca0)11(akgbaauc表觀分布容積（vd）n設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為vd 。n是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。n代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。 ttdcdv vd的計(jì)算靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型00auckxvd00aucxvd00auckfxvd00aucfxvdvd的應(yīng)用n

11、估算血容量及體液量。 n 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度 正常體液值：0.6l/kg； 藥物vd為0.10.3/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織； 藥物vd0.6kg，表明有組織蓄積。n根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。半衰期（t1/2）n生物半衰期（biological half-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間。 n血漿半衰期（plasma half-life time）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間。 n消除半衰期是指消除相時(shí)血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間 。 調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間有重要作用。t1/2的計(jì)算一室模型 二室模型當(dāng)藥物在體內(nèi)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程時(shí)，其消除

12、半衰期與血藥濃度水平無關(guān)。 kt693.02/1693. 02/1t清除率（cl）n指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：l/h，ml/min等 。n總清除率 cl總 = cl腎 +cl腎外cl的計(jì)算n根據(jù)靜注劑量與藥-時(shí)曲線下面積的比值計(jì)算 靜脈給藥： 血管外給藥：aucxcl0總aucfxcl0總cl的計(jì)算n根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算 一室模型： cl=kvd 二室模型： cl=k10v1 cl的計(jì)算n根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算 藥物腎清除率藥物腎清除率（clr）：指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。 當(dāng)藥物部分或全部以原形從腎排泄時(shí)，可以下式計(jì)算 clr：cu

13、vclru為尿內(nèi)藥物濃度，v為每分鐘尿量，c為血漿中藥濃度穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥時(shí)，當(dāng)一個(gè)給藥間隔時(shí)間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）。n一般給藥后45個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。n穩(wěn)態(tài)的藥-時(shí)曲線。0100200300400012345678時(shí)間(半衰期)濃度 d =100, =t1/2 d =100, =2t1/2 d =100, = 0.5t1/2 d =200, =t1/2 多次靜脈注射給藥后的藥-時(shí)曲線穩(wěn)態(tài)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n穩(wěn)態(tài)血藥濃度：cssn最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(css)maxn最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(css)minn平均穩(wěn)態(tài)

14、血藥濃度：cavn積累系數(shù)：rn負(fù)荷劑量：dl積累系數(shù)（r）n用來反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度 。n藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時(shí)間有關(guān)。 01min1minmax1max,11)()()()(aucauceccccrsskssss維持劑量（dm）與負(fù)荷劑量（dl)n藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量。n臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一個(gè)劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，稱為負(fù)荷劑量。dl 的計(jì)算靜脈注射給藥：血管外給藥： 當(dāng)=t1/2時(shí) kmledd1)1)(1 (akkmleedd兩個(gè)公式均可簡化為： dl=2dm 生物利用度（bioavai

15、lability ）n概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。n意義：評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。n分類 絕對(duì)生物利用度（f） 相對(duì)生物利用度（fr)絕對(duì)生物利用度（f）nf指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。 靜脈注射血管外）絕對(duì)生物利用度（aucaucf 相對(duì)生物利用度（fr)n指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比 aucaucfr參比制劑的受試制劑的）相對(duì)生物利用度（血藥峰濃度（cmax）與達(dá)峰時(shí)間（tmax） ncmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度 ntmax指藥物在吸收過

16、程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間 kkkktaaln1maxmax0maxktevfxc 在消除速率常數(shù)一定時(shí)，吸收速率越快，cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快 吸收速率對(duì)血藥濃度的影響02550751000481216時(shí)間濃度 三種制劑的藥-時(shí)曲線比較最小中毒濃度mic最小有效濃度mec123第三節(jié) 臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時(shí)間的確定。 給藥途徑的選擇 不同給藥方案的擬訂 個(gè)體化給藥方案的調(diào)整給藥途徑的選擇 靜脈內(nèi)給藥 血管外給藥 肌內(nèi)給藥及皮下給藥 口服給藥 直腸給藥 靜脈注射 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn): 吸收完全，生物利用度100% 起效

17、快、起始濃度高 血藥濃度落差較大，多次用藥時(shí)血藥濃度波動(dòng)大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。靜脈滴注 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 吸收完全，生物利用度100%； 血藥濃度波動(dòng)小 。 適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。血管外給藥 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)： 血藥濃度比靜脈給藥持久 生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)皮下口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射皮下單次給藥方案的擬訂n靜脈注射 c=c0e-kt=d/vde-kt 劑量的確定 d=cvdekt，則上式可轉(zhuǎn)化為，即由于假設(shè)2ln/2ln， 2/1212/1ktkttnt/2/122 2/1ttdndddcvcvnktecvktecvd單次給藥方案的擬訂n恒速靜脈滴注給

18、藥 0kvkcdssssssdckcvtdk cl0恒速靜脈滴注給藥時(shí)，如果滴注速率k0，整個(gè)滴注時(shí)間為t tkcvdssd單次給藥方案的擬訂n血管外給藥 )-()(tkektekkvfdkcaada)-()( tkektefkkkcvdaaad多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射維持劑量的確定kevdcdss11 )(maxkekevdcdss1 )( min) 1()(= minkevcddss)1 ()( maxkevc=ddssdssssvdccminmax)()(dssssvccd )()( =minmaxkvdcdavkvcddav 多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射維持劑量的確定多次給

19、藥方案的擬訂n多次靜脈注射給藥間隔時(shí)間的確定kcssminmaxss)()(cln= kvcddav多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射負(fù)荷劑量的確定rdkeddl1多次給藥方案的確定n多次血管外給藥kvfdcdav求d,給藥方案的調(diào)整n多次靜脈滴注給藥維持劑量滴注速率)(-)(2)()(minmaxminmaxssssdssssdccvccktvdtdk 0t為滴注持續(xù)時(shí)間給藥方案的調(diào)整n多次靜脈滴注給藥給藥間隔時(shí)間負(fù)荷劑量如果負(fù)荷劑量不是首次給予，給予時(shí)的血藥濃度為cb，那么minmax)()(log 303. 2sssscckt 2/max)(ktssdlecvd )(2/2/maxktbktssdlececvd實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案 給藥間隔宜選取易于控制的時(shí)間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量 當(dāng)t1/2 24 h，一般每日給藥一次，給藥間隔時(shí)間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。 治療窗較寬并且t1/2在6 24 h的藥物，給藥間隔時(shí)間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)