細(xì)菌耐藥趨勢(shì)及合理使用抗菌藥物的策略

1、倪語(yǔ)星博士、教授、博導(dǎo)倪語(yǔ)星博士、教授、博導(dǎo)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬瑞金醫(yī)院附屬瑞金醫(yī)院 臨床微生物科臨床微生物科 主任主任醫(yī)院感染控制辦公室醫(yī)院感染控制辦公室 主任主任the time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of

2、the drug make them resistant. l耐藥的影響耐藥的影響住院時(shí)間延長(zhǎng)死亡率增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加 經(jīng)驗(yàn)治療的選擇經(jīng)驗(yàn)治療的選擇l1、氟喹諾酮的耐藥l2、產(chǎn)酶：從廣譜到超廣譜，從醫(yī)院到社區(qū)l2000以前：tem/shv，kleb，引起ni；l目前：ctx-m，eco，nici，uti，菌血癥l3、mdr和pdr的非發(fā)酵菌l4、新抗菌藥物的開發(fā)相對(duì)匱乏99.999.889.788.687.783.682.577.656.453.653.248.848.444.733.2020406080100imipenemmeropenemcefoxitinceftazidimepipera

3、cillin/tazamikacincefepimecefoperazone/sulcefotaximecefuroxime cefaclorcefazolincefprozilgentamicinciprofloxacin05 eco 967020406080100imipenemcefoxitinamikacincefoperazone/sulgentamicincefuroxime sodiumcefaclor05 kpn 41410010096.282.779.876.9767467.359.258.350.522.35.81.9020406080100imipenemmeropene

4、mcefepimeamikacincefoperazone/sulgentamicinciprofloxacinpiperacillin/tazceftazidimecefotaximepiperacillincefuroxime cefprozilcefaclorcefoxitin04 ecl 10469.267.96765.464.863.359.759.557.75753.549.346.4020406080piperacillin/tazcefepimeamikacinceftazidimemeropenempiperacillincefoperazone/sulimipenemtic

5、arcillin/claciprofloxacingentamicincefoperazoneaztreonam05 pae 442 percentage susceptibilitygram-negative isolates, 2003 percentage of susceptibilitye.coli, 200350506060707080809090100100199419941995199519961996199819981999199920002000200120012002200220032003年份年份敏感率敏感率亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶頭孢噻肟頭孢噻肟頭孢吡肟頭孢吡

6、肟哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉哌拉/他唑他唑環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 percentage of susceptibilityk.pneumoniae,2003 3030404050506060707080809090100100199419941995199519961996199819981999199920002000200120012002200220032003年份年份敏感率敏感率亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶頭孢噻肟頭孢噻肟頭孢吡肟頭孢吡肟哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉哌拉/他唑他唑環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 percentage of susceptibilitye.cloacae, 20034040

7、50506060707080809090100100199419941995199519961996199819981999199920002000200120012002200220032003年份年份敏感率%敏感率%亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶頭孢吡肟頭孢吡肟哌拉哌拉/他唑他唑哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦阿米卡星阿米卡星慶大霉素慶大霉素環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 percentage susceptibilityp.aeruginosa, 2003l存在耐藥機(jī)制（天然、突變、獲得）l抗菌藥物的選擇作用抗菌藥物的選擇作用l耐藥突變株的播散耐藥突變株的播散美國(guó)，紐約p 0.001 p 0.05rahal

8、jj, et al. jama 1998;280:1233 19951996 多耐藥的肺炎克雷伯菌多耐藥的肺炎克雷伯菌80變化變化%頭孢菌素類（克）頭孢菌素類（克）55581106 - 80亞胺培南（克）亞胺培南（克）197474 + 141耐頭孢他定的肺炎克雷伯菌耐頭孢他定的肺炎克雷伯菌15084 - 44每每1,000 住院日住院日0.750.48 - 36亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌 67113 + 69 lepper pm, et al. antimicrob agents chemother. 2002;46:2920-2925.yearsneuhauser

9、mm et al. jama 2003;289:885-888l“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學(xué)不良反應(yīng):l選擇出耐藥菌株，l出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。paterson dl et al clin infect dis 2004;38(suppl 4):s341s345.l使用頭孢菌素和喹諾酮導(dǎo)致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(vre)產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐-內(nèi)酰胺類的不動(dòng)桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（mrsa）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單胞菌引自 paterson d

10、l clin infect dis 2004;38(suppl 4):s341s345. 敏感菌落中存敏感菌落中存在著自發(fā)的突在著自發(fā)的突變菌株變菌株藥物治療藥物治療sanders cc, sanders we. j infect dis 1986;154:792-800給予抗菌治療后給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯辏驗(yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突的相繼死亡，突變菌株被選擇出變菌株被選擇出來(lái)來(lái)在治療過程中在治療過程中耐藥成為臨床耐藥成為臨床表現(xiàn)表現(xiàn)耐藥的克隆耐藥的克隆在過去曾是在過去曾是敏感的菌落敏感的菌落中生長(zhǎng)中生長(zhǎng)對(duì)對(duì)x敏感敏感 (mic 8 mcg/ml)對(duì)對(duì)x耐藥耐藥(mic 64 mcg/m

11、l)x 20 mcg/ml對(duì)對(duì)y耐藥耐藥 (mic 64 mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時(shí)對(duì)的突變菌株（同時(shí)對(duì)x x和和y y抗生素耐藥）抗生素耐藥）給予給予x x抗菌素后，因?yàn)榭咕睾?，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來(lái)突變菌株被選擇出來(lái)耐藥的克隆繁殖并成為臨耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)床表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)x和和y耐藥耐藥，即使沒有使用，即使沒有使用y抗菌素抗菌素lesbls 大腸桿菌，肺克，其他腸桿菌科lmrsa 甲氧西林耐藥金葡菌lvre 萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌三、合理使用抗菌藥物的策略三、合理使用抗菌藥物的策略規(guī)范使用l指

12、南l咨詢專家l社區(qū)抗生素的廣泛應(yīng)用社區(qū)抗生素的廣泛應(yīng)用65.4% 用于呼吸道感染（用于呼吸道感染（rti）: 1/3 用于急性上呼吸道感染（用于急性上呼吸道感染（urti）l醫(yī)院外科預(yù)防的不合理應(yīng)用醫(yī)院外科預(yù)防的不合理應(yīng)用 (使用時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間使用時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間)licus內(nèi)的廣泛應(yīng)用內(nèi)的廣泛應(yīng)用l農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應(yīng)用農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應(yīng)用 耐萬(wàn)古霉素腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌vre, 環(huán)丙沙星耐藥的沙門菌環(huán)丙沙星耐藥的沙門菌 hsueh pr et al. microbial drug resist 2001;7:373-82. luh kt et al. antimicrob agents

13、chemother 2000;44:3374-80. liu yc. lancet 1999;354:1360. chiu ch et al. n engl j med 2002;346:413-9. mcdonald lc et al. j formos med assoc 2001;100:5-13. mcdonald lc et al. j microbiol immunol infect 2001;34:97-102.l從非處方藥品清單中剔除從非處方藥品清單中剔除antibioticl在上呼吸道感染在上呼吸道感染urti中控制使用中控制使用l外科預(yù)防的合理應(yīng)用外科預(yù)防的合理應(yīng)用lant

14、ibiotic intervention in hospital settingsl減少動(dòng)物應(yīng)用減少動(dòng)物應(yīng)用l非處方處方l醫(yī)保限制l處方限制l抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則l督察l醫(yī)藥分離？l替換抗菌藥物使用低耐藥傾向的藥物l使用順序在個(gè)體中在病房中（多樣化選擇 vs 輪換使用)理想的替換抗菌藥物的條件：l考慮療效問題替換抗菌藥物一定是有效的l考慮耐藥問題不引起自身耐藥不引起其它抗菌藥物的耐藥（附加損害）對(duì)主要耐藥細(xì)菌有效對(duì)主要耐藥細(xì)菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對(duì)目的不同，選用藥物不同。如針對(duì)esblesbls s、ampcampc等等不同目的選擇對(duì)應(yīng)藥物。不同目的選擇對(duì)應(yīng)藥物。不應(yīng)誘導(dǎo)出其他

15、耐藥菌不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性臨床干預(yù)有效的依據(jù)臨床干預(yù)有效的依據(jù)頭孢吡肟亞胺培南抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌較廣，對(duì)厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無(wú)效廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌對(duì)厭氧菌活性+-+對(duì)esbl活性+-+對(duì)綠膿桿菌活性+臨床療效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干預(yù)使用文獻(xiàn)報(bào)道+抗生素干預(yù)使用后結(jié)果降低esbl，vre, mrsa, cd發(fā)生率，同時(shí)恢復(fù)三代頭孢敏感性，藥物本身耐藥率不升高*降低esbl發(fā)生率，恢復(fù)三代頭孢敏感性,但引起vre顯著上升*降低esbl發(fā)生率，但耐亞胺培南綠膿桿菌和耐亞胺培南

16、鮑曼不動(dòng)桿菌爆發(fā)*rahal, et al jama (1998) 280:1233-37*smith, et al. 1999 (chest )*kerry m. empey, et al, pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 change in incidence of resistant organisms05010015019951996number產(chǎn)產(chǎn)esbl肺克肺克耐亞安培南綠膿桿菌耐亞安培南綠膿桿菌rahal, et al jama (1998) 280:1233-37l阿根廷的一家250張病床的教學(xué)醫(yī)院l試驗(yàn)時(shí)間為2002年7月 2003年6月第

17、一階段為“基線期”，2002年7-12月，主要使用廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)作為經(jīng)驗(yàn)用藥第二階段為“干預(yù)期”，由藥房控制，幾乎全部廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代l觀察2階段間的藥物用量差異與耐藥菌發(fā)生率間的差異與相關(guān)性carlos bantar, et al, antimicrobial agents and chemotherapy, 2004 feb. 48(2):392-395試驗(yàn)背景試驗(yàn)背景carlos bantar, et al, antimicrobial agents and chemotherapy, 2004 feb. 48(2):392-395項(xiàng)目項(xiàng)目抗生

18、素干預(yù)前抗生素干預(yù)前( 02年年7-12月月)抗生素干預(yù)后抗生素干預(yù)后( 03年年1-6月月)p值值頭孢他啶用量(ddd/1000住院日)17.731.14p0.0001哌拉西林/他唑巴坦用量(ddd/1000住院日)030.57p0.05萬(wàn)古霉素用量(ddd/1000住院日)8.359.83p0.05產(chǎn)esbl肺克分離率(%)68.437.5p=0.012耐頭孢他啶奇異變形桿菌分離率(%)57.929.4p=0.012pena, et al, antimocrob agents chemother 1998; 42: 53-8icu incidence rates 0123456793年1-

19、4月5-8月9-12月94年1-4月5-8月9-12月95年1-4月5-8月9-12月no. of episodes/1000 pt. days050100150200ddd/1000 pt. days產(chǎn)esbl肺克產(chǎn)esbl肺克非產(chǎn)esbl-肺克非產(chǎn)esbl-肺克三代頭孢用量三代頭孢用量esbls日益嚴(yán)重減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用特治星加入干預(yù)，與亞胺培南同時(shí)使用開始增加特治星用量，同時(shí)減少亞胺培南和三代頭孢使用后，esbls發(fā)生率才開始明顯下降rice l et al. clin infect dis 1996;23:118-24rice l. pharmacotherapy

20、1999;19(8 pt 2):120s-128s051015202530q493q194q2q3q4q195q2q3q4q196q2q3q4q197q2q30100200300400500600700800頭孢他啶耐藥率頭孢他啶耐藥率pip/tazo耐藥率pip/tazo耐藥率頭孢他啶用量(g)頭孢他啶用量(g)pip/tazo用量(g/10)pip/tazo用量(g/10)耐藥率耐藥率(%)抗生素用量抗生素用量(g)l醫(yī)院醫(yī)院a慢性病患者，長(zhǎng)期留置尿管慢性病患者，長(zhǎng)期留置尿管l醫(yī)院醫(yī)院b急性病患者，尤其是實(shí)體器官移植病房急性病患者，尤其是實(shí)體器官移植病房lpfge醫(yī)院醫(yī)院a為單克隆株為單克

21、隆株醫(yī)院醫(yī)院b為多克隆株為多克隆株patterson j et al, infection contr.and hospital epidemiology, 2000; 21:455-458dr. patterson 進(jìn)行的抗生素干預(yù)試驗(yàn)進(jìn)行的抗生素干預(yù)試驗(yàn)l醫(yī)務(wù)人員的宣教上級(jí)醫(yī)生查房?jī)?nèi)科大查房減少頭孢他啶的使用能夠降低多重耐藥肺炎克氏菌的感染l不實(shí)行限制抗生素的政策l強(qiáng)調(diào)感染控制措施接觸隔離對(duì)尿或糞便培養(yǎng)進(jìn)行監(jiān)測(cè) (醫(yī)院a)patterson j et al, infection contr.and hospital epidemiology, 2000; 21:455-458dr. pat

22、terson 進(jìn)行的抗生素干預(yù)試驗(yàn)進(jìn)行的抗生素干預(yù)試驗(yàn)patterson j et al. infect control hosp epidemiol 2000;21:455-4580510152025303540q1q2q3q4q1q2q3q4% resistance0102030405060708090antibiotic days/1000 pt. daysceftazidime respip/tazo resceftazidime usepip/tazo use9798interventionpatterson j et al, infection contr.and hospital

23、 epidemiology, 2000; 21:455-458051015202530jan-junjul-decjan-junjul-decjan-junjul-dec% resistance020406080100120140antibiotic days/1000 pt. daysceftazidime resp/t resceftazidime usep/t use969798patterson j et al, infection contr.and hospital epidemiology, 2000; 21:455-458l減少頭孢他啶用量可以降低頭孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的

24、耐藥率l哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐藥率不增加l由于耐頭孢他啶肺炎克氏菌減少，亞胺培南的用量相應(yīng)減少l抗生素耐藥的銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌減少patterson j et al, infection contr.and hospital epidemiology, 2000; 21:455-458l三代頭孢是三代頭孢是esbls和和ampc酶的誘導(dǎo)劑，哌拉西林酶的誘導(dǎo)劑，哌拉西林/他唑巴坦的誘導(dǎo)性極低他唑巴坦的誘導(dǎo)性極低l目前細(xì)菌對(duì)哌拉西林目前細(xì)菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦耐藥的主要原因他唑巴坦耐藥的主要原因過度使用三代頭孢菌素后誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)過度使用三代頭孢菌素后誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)

25、esbls和和ampc酶造成的酶造成的多重耐藥和交叉耐多重耐藥和交叉耐藥藥，而不是使用哌拉西林而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。他唑巴坦引起。產(chǎn)產(chǎn)esbl和和ampc酶細(xì)菌在不同病人間的交叉感染，造成了耐藥菌分離率高酶細(xì)菌在不同病人間的交叉感染，造成了耐藥菌分離率高l哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦使用他唑巴坦使用 、三代頭孢用量、三代頭孢用量 去除去除esbls和和ampc酶的誘導(dǎo)因素酶的誘導(dǎo)因素 降低產(chǎn)降低產(chǎn)esbls和和ampc細(xì)菌的分離率細(xì)菌的分離率 降低多重耐藥菌分離率和交叉感染機(jī)會(huì)降低多重耐藥菌分離率和交叉感染機(jī)會(huì) 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦耐藥率降低，三代頭孢敏感性恢復(fù)他唑巴坦耐藥率降

26、低，三代頭孢敏感性恢復(fù)jan e. patterson et al, infection control and hospital epidemiology, vol. 21, no. 7, 2000l組成跨學(xué)科工作小組感染科醫(yī)師藥劑師l1994-1997三年的研究期l干預(yù)措施l減少第三代頭孢菌素的使用l減少亞胺培南和萬(wàn)古霉素的使用l增加廣譜青霉素/酶抑制劑和氨基糖苷類藥物的使用l增加感染控制的措施微生物學(xué)專家感染控制人員smith, et al. 1999 (chest )l腫瘤病房的vre寄殖率50%l經(jīng)驗(yàn)性治療所選用抗生素 (每階段4個(gè)月時(shí)間)第1階段 頭孢他啶2a和2b階段 用哌拉西林

27、/他唑巴坦替換頭孢他啶第3階段 重新用頭孢他啶 bradley sj, wilson al, allen mc, et al. j antimicrob chemother 1999 feb;43(2):261-6.vre寄殖率寄殖率 (%)第第1階段階段第第 2階段階段第第 3階段階段1-4個(gè)月個(gè)月5-8個(gè)月個(gè)月13-16個(gè)月個(gè)月停用頭孢他啶停用頭孢他啶開始用哌拉西林開始用哌拉西林/他唑他唑巴坦巴坦停用哌拉西林停用哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦重新用頭孢他啶重新用頭孢他啶9-12個(gè)月個(gè)月010203040506057%29%8%36%18. bradley sj, wilson al, allen mc, et al. j antimicrob chemother 1999 feb;43(2):261-6.哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治療明確的vre感染*細(xì)菌對(duì)哌拉西林/他佐巴坦的耐藥率 耐藥性的比率 (%)病菌19941998陰溝桿菌*6128產(chǎn)氣桿菌*6311不動(dòng)桿菌屬*170粘質(zhì)沙雷菌*200smith, et al. 1999 (chest )年份年份作者作者被替換藥物被替換藥物被替換的頭孢被替換的頭孢菌素的比例菌素的比例替換用的藥物替換用的藥物esbl陽(yáng)性陽(yáng)性率降低幅度率降低幅度1993meyer頭孢他啶73%亞胺培南177%