肝衰竭的靶向性支持治療

1、南 京 市 第 二 醫(yī) 院東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝衰竭的靶向性綜合支持治療肝衰竭的靶向性綜合支持治療 南南 京京 市市 第第 二二 醫(yī)醫(yī) 院院江蘇省傳染病醫(yī)院江蘇省傳染病醫(yī)院肝衰竭發(fā)生機(jī)制的肝衰竭發(fā)生機(jī)制的“三重打擊三重打擊”假學(xué)假學(xué)對(duì)肝臟衰竭時(shí)相與機(jī)制的認(rèn)識(shí)對(duì)肝臟衰竭時(shí)相與機(jī)制的認(rèn)識(shí)免疫損傷免疫損傷缺血缺氧缺血缺氧內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素血癥上升前期上升前期上升期上升期終末期（肝移植終末期（肝移植/ /死亡）死亡）平臺(tái)期平臺(tái)期缺血缺氧、內(nèi)毒缺血缺氧、內(nèi)毒素素?fù)p傷機(jī)制為主損傷機(jī)制為主免疫損傷為主免疫損傷為主免疫損傷加缺血缺氧免疫損傷加缺血缺氧內(nèi)毒素?fù)p傷機(jī)制參與內(nèi)毒素?fù)p傷機(jī)制參與恢復(fù)期恢復(fù)期“三重打擊三重

2、打擊”學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)合理的營(yíng)養(yǎng)支持不可缺少合理的營(yíng)養(yǎng)支持不可缺少肝臟衰竭時(shí)相與治療策略關(guān)系肝臟衰竭時(shí)相與治療策略關(guān)系肝臟功能衰竭分層治療策略肝臟功能衰竭分層治療策略上升前期上升前期 上升期上升期 平臺(tái)期平臺(tái)期 恢恢復(fù)期復(fù)期肝衰竭時(shí)相肝衰竭時(shí)相抗病毒治療消除病因消除病因/抗病毒治療抗病毒治療抗感染抗感染(內(nèi)毒素血癥）內(nèi)毒素血癥）/營(yíng)養(yǎng)支持治療營(yíng)養(yǎng)支持治療血液凈化血液凈化/ /人工肝人工肝干細(xì)胞移植干細(xì)胞移植肝移植肝移植轉(zhuǎn)折點(diǎn)轉(zhuǎn)折點(diǎn)急性反應(yīng)期感染期3-24w1-2wtimeseverity肝衰竭靶向性綜合支持治療策略肝衰竭靶向性綜合支持治療策略促進(jìn)細(xì)胞增殖綜合支持持續(xù)大流量血液濾過(guò)控制炎癥反應(yīng)早期腸內(nèi)營(yíng)

3、養(yǎng)預(yù)防感染肝衰竭集束化治療策略肝衰竭集束化治療策略血液凈化血液凈化/人工肝人工肝改善內(nèi)環(huán)境改善內(nèi)環(huán)境營(yíng)養(yǎng)支持治療營(yíng)養(yǎng)支持治療促進(jìn)肝臟修復(fù)促進(jìn)肝臟修復(fù)2 組合式血液凈化技術(shù)治療重型肝炎與重癥傳染病組合式血液凈化技術(shù)治療重型肝炎與重癥傳染病肝衰竭患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療肝衰竭患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療gal-3對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控作用對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控作用危重癥支持技術(shù)與重型傳染病的跨學(xué)科整合危重癥支持技術(shù)與重型傳染病的跨學(xué)科整合1234集束化治療的模式初探集束化治療的模式初探8血液凈化血液凈化 肝衰竭治療經(jīng)久不衰的話(huà)題肝衰竭治療經(jīng)久不衰的話(huà)題補(bǔ)其不足，去其有余n補(bǔ)充血液中缺乏物質(zhì)n清除血液中有害物質(zhì)人工

4、肝治療手段的變革人工肝治療手段的變革 肝臟支持肝臟支持對(duì)蛋白結(jié)合對(duì)蛋白結(jié)合/水溶性毒素進(jìn)行全面凈化水溶性毒素進(jìn)行全面凈化器官支持器官支持非選擇性清除細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)非選擇性清除細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)阻斷或減輕肝臟繼發(fā)性損傷阻斷或減輕肝臟繼發(fā)性損傷, 進(jìn)行進(jìn)行 most治療模式治療模式間歇性間歇性 - 延長(zhǎng)性延長(zhǎng)性, 連續(xù)性連續(xù)性單一方法單一方法 - 組合式治療組合式治療 為終末期肝病爭(zhēng)取肝移植等待時(shí)間為終末期肝病爭(zhēng)取肝移植等待時(shí)間清楚中分子物質(zhì)、蛋白結(jié)合毒素，清楚中分子物質(zhì)、蛋白結(jié)合毒素，為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境改善肝衰竭患者內(nèi)環(huán)境改善肝衰竭患者內(nèi)環(huán)境清除小分子物

5、質(zhì)，預(yù)防與清除小分子物質(zhì)，預(yù)防與治療感性腦病治療感性腦病為肝細(xì)胞為肝細(xì)胞修復(fù)爭(zhēng)取修復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間創(chuàng)造時(shí)間創(chuàng)造條件條件臨床價(jià)值臨床價(jià)值血液凈化血液凈化肝衰竭各類(lèi)細(xì)胞因子的分子量大小肝衰竭各類(lèi)細(xì)胞因子的分子量大小大大 血脂（血脂（ldlldl、hdlhdl）分分 蛋白蛋白 免疫球蛋白（免疫球蛋白（igg.m.aigg.m.a）子子 免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物 白蛋白白蛋白 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)中中 化學(xué)中毒化學(xué)中毒分分 膽紅素膽紅素子子 維生素維生素 尿素氮尿素氮 肌肌 酐酐小小 糖糖 水水分分 電解質(zhì)電解質(zhì)(na(na、k k、caca、clcl) )子子 水份（水份（h h2

6、 2o o）血血透透灌灌流流血血漿漿置置換換雙雙重重過(guò)過(guò)濾濾吸吸附附療療法法各種血液凈化技術(shù)清除的物質(zhì)范圍各種血液凈化技術(shù)清除的物質(zhì)范圍血漿分離濾過(guò)透析血漿分離濾過(guò)透析血液濾過(guò)透析血液濾過(guò)透析選擇性血漿置換選擇性血漿置換白蛋白透析白蛋白透析臨床技術(shù)特色臨床技術(shù)特色血液凈化血液凈化n動(dòng)脈血路動(dòng)脈血路n靜脈血路靜脈血路廢血漿廢血漿新鮮血漿新鮮血漿根據(jù)血漿分離器種類(lèi)：全血漿置換、選擇性血漿置換根據(jù)血漿分離器種類(lèi)：全血漿置換、選擇性血漿置換血漿置換血漿置換歐美歐美 pe 報(bào)道薈萃報(bào)道薈萃年代年代國(guó)家國(guó)家作者作者診斷診斷例數(shù)例數(shù)pe次次存活率存活率1983德國(guó)德國(guó)krummenealf 并并iii/iv

7、he74例例(57.1%)1985德國(guó)德國(guó)markusfhf74例例(57.1%)1986英國(guó)英國(guó)freemanalf 并并 ivhe95例例(55%)1982-99意大利意大利de silvestrofhf7038441%1990美國(guó)美國(guó)rivielloalf 并并 he601995-01美國(guó)美國(guó)akdoganfhf3921例例(54%)1995-01美國(guó)美國(guó)singeralf492433例例(7.7%)*2001-05土耳其土耳其bektasalf/clf3111318例例(58.1%)*32例 lt 存活我國(guó)重型肝炎我國(guó)重型肝炎 pe 的治愈好轉(zhuǎn)率的治愈好轉(zhuǎn)率早期早期early phas

8、e中期中期middle phase晚期晚期late phase平均平均average199890.9%71.0%20.5%51.55%199984.6%58.7%19.0%42.2%200083.3%50.0%14.0%48.4%200187.5%61.8%17.0%45.6%早早, 中中, 晚分期實(shí)際反映病情輕晚分期實(shí)際反映病情輕, 中中, 重程度重程度我國(guó)我國(guó) pe 狀況狀況我國(guó)浙醫(yī)大一院李蘭娟教授率先開(kāi)展我國(guó)浙醫(yī)大一院李蘭娟教授率先開(kāi)展97 年報(bào)告年報(bào)告 45 例例; 99 年年 88 例例2001 年年 pe 治療分層研究治療分層研究15 例急重或亞重肝半年存活率為例急重或亞重肝半年存

9、活率為 86.7%220 例慢重肝例慢重肝, 出院存活率為出院存活率為 43.2%江蘇省江蘇省 pe 治療對(duì)照資料治療對(duì)照資料重肝晚期患者存活率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異重肝晚期患者存活率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異中期患者存活率隨并發(fā)癥增多呈急劇下降趨勢(shì)中期患者存活率隨并發(fā)癥增多呈急劇下降趨勢(shì)hrs 對(duì)病死率的影響較大對(duì)病死率的影響較大 血漿置換治療的擴(kuò)展血漿置換治療的擴(kuò)展n女性 22歲n甲狀腺功能亢進(jìn)合并戊肝感染n肝功能衰竭n甲亢危象昏迷n治療措施：原發(fā)病治療n血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)n集束化治療n恢復(fù)正常出院血漿置換血漿置換的缺陷的缺陷清除的局限性清除的局限性分布容積廣分布容積廣, 生成速率快生成速率快,

10、 彌散性強(qiáng)彌散性強(qiáng) nh4, cr 的清除的清除; 水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)枸櫞酸血癥枸櫞酸血癥高鈉血癥高鈉血癥, 低鈣血癥及代謝性堿中毒低鈣血癥及代謝性堿中毒嚴(yán)重抑制嚴(yán)重抑制 akbr, 影響肝細(xì)胞再生影響肝細(xì)胞再生透析失衡綜合征透析失衡綜合征誘發(fā)誘發(fā)/加劇間質(zhì)水腫加劇間質(zhì)水腫, 腦水腫腦水腫, 肺水腫肺水腫血漿置換血漿置換+ +血液濾過(guò)透析血液濾過(guò)透析并列治療并列治療parallel connection串接治療串接治療series connection序貫治療序貫治療sequential treatmentn動(dòng)脈血路動(dòng)脈血路n靜脈血路靜脈血路超濾廢液超濾廢液濾過(guò)液濾過(guò)液透析液透析

11、液血液濾過(guò)透析血液濾過(guò)透析 (chdf)血液濾過(guò)/血液透析濾過(guò)n女性 27歲n妊娠26周合并肝衰竭（病毒性）n感性腦病（ii）nchdf持續(xù)治療72清醒n集束化綜合治療n目前康復(fù)待出院血漿濾過(guò)透析血漿濾過(guò)透析 (pdf)n動(dòng)脈血路動(dòng)脈血路n靜脈血路靜脈血路超濾廢液超濾廢液新鮮血漿新鮮血漿透析液透析液一個(gè)蛋白分離器一個(gè)蛋白分離器,同時(shí)進(jìn)行同時(shí)進(jìn)行 spe+chdf臨床技術(shù)特色臨床技術(shù)特色血液凈化血液凈化eguchieguchi yutaka pdf yutaka pdf 的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià) eguchi - 40w 膜膜 ffp 20 單位單位 (2500 ml), 治療治療 時(shí)間時(shí)間 6小時(shí)小時(shí) t

12、bil 降低降低 47%; tp, alb 增高增高 減少減少 ffp 的用量的用量 高流量透析高流量透析 (3000 ml/h) 節(jié)約節(jié)約 ffp 用量用量, 避免避免 pe 的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) 低血鈣低血鈣, 高血鈉高血鈉, 代謝性堿中毒代謝性堿中毒, 失衡綜合征失衡綜合征 tbil 降低基本等同于降低基本等同于pe 基本清除水溶性毒素基本清除水溶性毒素蛋白結(jié)合毒素變化蛋白結(jié)合毒素變化水溶性毒素變化水溶性毒素變化病例病例n 男性 45歲n 藥物性肝衰竭n 肝性腦病（ii）nchdf持續(xù)治療n間斷pdf治療n腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持blood circuitalbumin circuitdialysa

13、te circuitmarsmars 治療流程圖治療流程圖血液血液肝細(xì)胞肝細(xì)胞正常肝細(xì)胞的生理解毒示意血漿白蛋白血漿白蛋白結(jié)合毒素結(jié)合毒素膽酸膽酸生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病例n累計(jì)病例143例n總有效率78%n主要針對(duì)肝衰竭合并 感染及感染性休克患者45歲男性，肝衰竭合并感染性休克 hr121次/分，bp95/55mmhg（去甲腎0.1ug/kg.min）抗感染基礎(chǔ)上持續(xù)治療48h后，循環(huán)穩(wěn)定重復(fù)通過(guò)白蛋白透析重復(fù)通過(guò)白蛋白透析 (rpad)(rpad)4.5%白蛋白透析液3000 ml治療6-8 h重復(fù)通過(guò)白蛋白透析重復(fù)通過(guò)白蛋白透析 (rpad)治療前治療前治療后治療后降低

14、降低 (%)tbil ( mol/l)46122728817637.622.5tba ( mol/l)195711215038.030.6nh3 ( mol/l325.8lps (eu./ml)1.40.50.20.285.860.0no ( mol/l)12551834033.621.6tnf (pg/ml)36715821411541.627.3il-6 (pg/ml)8.91.64.61.048.437.5劉強(qiáng)等, 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院血液凈化中心空腸造口空腸造口胃造胃造口口鼻腸管鼻腸管肝衰竭營(yíng)養(yǎng)支持治療肝衰竭營(yíng)養(yǎng)支持治療肝衰竭時(shí)能量代謝特點(diǎn)肝衰竭時(shí)能量代謝特點(diǎn)

15、123肝衰竭營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂臨床表現(xiàn)肝衰竭營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂臨床表現(xiàn)結(jié)果結(jié)果 低血糖、高血糖低血糖、高血糖肝性腦病肝性腦病低鉀、低鈉血癥低鉀、低鈉血癥代謝性酸中毒代謝性酸中毒腸道屏障失衡腸道屏障失衡 血糖波動(dòng)血糖波動(dòng) 氨基酸代謝異常氨基酸代謝異常 低脂血癥低脂血癥 電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂酸堿平衡紊亂酸堿平衡紊亂營(yíng)養(yǎng)代謝營(yíng)養(yǎng)代謝營(yíng)養(yǎng)支持的目的營(yíng)養(yǎng)支持的目的能量供應(yīng)能量供應(yīng)促進(jìn)組織修復(fù)促進(jìn)組織修復(fù)免疫調(diào)理免疫調(diào)理魚(yú)油脂肪酸、結(jié)構(gòu)脂肪魚(yú)油脂肪酸、結(jié)構(gòu)脂肪乳、精氨酸等免疫營(yíng)養(yǎng)乳、精氨酸等免疫營(yíng)養(yǎng)基本支持基本支持高級(jí)支持高級(jí)支持滿(mǎn)足正常生命活動(dòng)需求滿(mǎn)足正常生命活動(dòng)需求免疫調(diào)理，減少炎癥反應(yīng)，為肝臟免疫調(diào)理，減少炎癥

16、反應(yīng)，為肝臟再生創(chuàng)造機(jī)會(huì)和條件再生創(chuàng)造機(jī)會(huì)和條件.營(yíng)養(yǎng)照顧流程營(yíng)養(yǎng)照顧流程營(yíng)養(yǎng)照顧流程營(yíng)養(yǎng)照顧流程三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)用情況脂肪脂肪碳水化合物碳水化合物微量元素微量元素氨基酸氨基酸胰島素胰島素怎么給最合適？怎么給最合適？肝衰竭營(yíng)養(yǎng)肝衰竭營(yíng)養(yǎng) 研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀肝衰竭營(yíng)養(yǎng)支持病例肝衰竭營(yíng)養(yǎng)支持病例n男性男性 22歲歲n肝衰竭合并腹腔感染肝衰竭合并腹腔感染n腹腔脹氣明顯納差基腹腔脹氣明顯納差基本無(wú)法進(jìn)食本無(wú)法進(jìn)食n早起置鼻胃管，生理早起置鼻胃管，生理鹽水腸道刺激鹽水腸道刺激n靜脈脂肪乳、氨基酸、靜脈脂肪乳、氨基酸、10%糖水三合一支持糖水三合一支持n腸鳴音恢復(fù)后予以康腸鳴音恢復(fù)后予以康全甘腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持全甘

17、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持n一周后腹腔感染控制，一周后腹腔感染控制，全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持n兩周出兩周出icu ，現(xiàn)肝功，現(xiàn)肝功能基本正常出院能基本正常出院臨床技術(shù)特色臨床技術(shù)特色腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持提供免疫提供免疫營(yíng)養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)底物，底物，調(diào)調(diào)控紊控紊亂亂的免疫反的免疫反應(yīng)應(yīng)為肝臟修復(fù)提供外源性支持，提高生存率為肝臟修復(fù)提供外源性支持，提高生存率臨床技術(shù)特色臨床技術(shù)特色腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持重型肝炎重型肝炎腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方的配方的選擇選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)口服營(yíng)養(yǎng)口服營(yíng)養(yǎng)（ diet ）管道營(yíng)養(yǎng)管道營(yíng)養(yǎng)（ en ）安全安全性?xún)r(jià)比好性?xún)r(jià)比好符合生理符合生理en的特殊性與重要性n腸道沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)素直接供給

18、，本身就會(huì)發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良n腸道粘膜有多種屏障功能(機(jī)械、生物、免疫、化學(xué))n人體最大的免疫器官和最大的細(xì)菌庫(kù)n與延遲營(yíng)養(yǎng)支持比較，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能明顯改善臨床結(jié)局n“粘膜營(yíng)養(yǎng)”概念：30%來(lái)自動(dòng)脈血，70%來(lái)自腸腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)肝源性腸功能不全肝源性腸功能不全n中毒性鼓腸概念的延伸中毒性鼓腸概念的延伸n一個(gè)新的理念一個(gè)新的理念n一個(gè)治療的新策略一個(gè)治療的新策略n減少腹腔感染等并發(fā)癥減少腹腔感染等并發(fā)癥經(jīng)典wnt 信號(hào)通路與肝細(xì)胞再生依托課題依托課題n 肝細(xì)胞再生不良是重型肝炎死亡的主要原因n從分子生物學(xué)層面調(diào)控肝細(xì)胞再生是重型肝炎治療的根本措施ngal-3-調(diào)控肝細(xì)胞再生的新靶點(diǎn)，是重型肝炎治療的新方

19、向galectin-3在急性肝衰竭中的作用及其調(diào)控肝細(xì)胞生長(zhǎng)的分子機(jī)制研究在急性肝衰竭中的作用及其調(diào)控肝細(xì)胞生長(zhǎng)的分子機(jī)制研究 galectin-3半乳糖結(jié)合凝集素家族中的一員功能復(fù)雜：1. 促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞增殖 2. 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附細(xì)胞粘附 3. 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 4. 參與參與免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 依托課題依托課題肝細(xì)胞再生調(diào)控肝細(xì)胞再生調(diào)控 galectin-3可能參與wnt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)依托課題依托課題肝細(xì)胞再生調(diào)控肝細(xì)胞再生調(diào)控tatsuo s, yukinori t,1,3 tomoharu f，et al. implication of galectin-3 in wn

20、t signaling.cancer res 2005; 65(9): 3535-7 gal-3-調(diào)控肝細(xì)胞再生的新靶點(diǎn)galectin-3在肝衰竭病人血漿中表達(dá)顯著變化研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)galectin-3可能通過(guò)調(diào)控肝細(xì)胞再生影響肝衰竭病人預(yù)后研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)galectin-3可作為肝衰竭預(yù)后診斷標(biāo)志物nxxxxxxxnxxxxxxn圖片研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)gal-3對(duì)肝衰竭預(yù)后的預(yù)測(cè)作用小鼠源galectin-3逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)載體構(gòu)建n將小鼠galectin-3克隆至逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)載體pmxs-puron逆轉(zhuǎn)錄病毒載體可將該基因整合進(jìn)細(xì)胞和組織基因組實(shí)現(xiàn)體內(nèi)外的galectin-3的過(guò)表達(dá)小

21、鼠總rnart-pcr小鼠gal-3 cdna克隆進(jìn)載體組裝病毒研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)空白肝細(xì)胞空白肝細(xì)胞空載病毒轉(zhuǎn) 染肝細(xì)胞空載病毒轉(zhuǎn) 染肝細(xì)胞過(guò)表 達(dá)gal-3過(guò)表 達(dá)gal-30246810121416182022relative expression010203040506070800.81.21.62.02.42.8relative proliferation ratetime (hour) control hepatocytes hepatocytes transfected with blank vector hepatocytes over-expressing gal-3 研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)圖 1過(guò)表達(dá)gal-3促進(jìn)原代肝細(xì)胞的增殖 圖 2 定量pcr驗(yàn)證慢病毒可成功過(guò)表達(dá)gal-3早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療為重型早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療為重型肝炎提供肝細(xì)胞再生底物，調(diào)肝炎提供肝細(xì)胞再生底物，調(diào)控腸道功能，預(yù)防內(nèi)源性感染控腸道功能，預(yù)防內(nèi)源性感染組合式血