急性胰腺炎發(fā)病機制探究進展

1、急性胰腺炎發(fā)病機制探究進展【摘要】 急性胰腺炎(acute pancreatitis,ap)直 是基礎與臨床研究的熱點與難點，其發(fā)病機制至今尚未完全 闡明。隨著研究的不斷深入，除了傳統(tǒng)的'胰酶自身消化” 學說外，白細胞過度激活一炎性因子級聯(lián)瀑布效應、胰腺微 循環(huán)障礙、細胞凋亡學說、腸道細菌易位學說、胰腺腺泡內 鈣超載學說等多種理論豐富了人們對ap發(fā)病機制的認識。 特就ap發(fā)病機制的研究進展做一綜述。【關鍵詞】急性胰腺炎發(fā)病機制進展急性胰腺炎(acute pancreatitis, ap)是胰酶提前在胰 管或腺泡內被激活后引起胰腺組織自身消化所致的急性化 學性炎癥，這是ap發(fā)病機制研究中

2、占據主導地位的理論，但 近年來的臨床實踐及研究表明，ap的發(fā)病機制是一個復雜 的、綜合的病理生理過程。盡管ap的發(fā)病機制至今尚未完 全闡明，但在國內外專家的共同努力下，近年的研究進展很 快，提出了許多新學說，對認識該疾病的發(fā)展及指導臨床治 療、降低病死率起著重要的作用。1胰腺自身消化學說1. 1胰管梗阻與膽汁反流膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起膽汁反流, 激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷是長年以來傳統(tǒng)的觀點，但 對于一些原因不明的急性胰腺炎和膽管、胰管分別開口于十 二指腸者，還不能圓滿解釋。有報道這類患者中約90 %有一 過性小結石的嵌頓，而動物實驗證實在分別結扎膽管和胰管 后也可引起急性

3、胰腺炎，然而并無膽汁反流，這說明胰管梗 阻同樣是一重要的致病因素1。另外,0ddi括約肌有調節(jié)十 二指腸的膽汁流量，以防止十二指腸內容物反流入膽、胰管 的功能。oddi括約肌功能障礙（sphincter of oddi dysfunction, sod）指oddi括約肌運動異常導致膽汁、胰液 排出受阻，部分ap患者是由sod引起的。1.2酒精酒精對胰腺腺泡和oddi括約肌有如下作用：（1）它刺激 胃泌素泌酸，又通過膽堿途徑刺激胰液分泌，同時又可引起 oddi括約肌痙攣、十二指腸乳頭水腫，二者聯(lián)合可引起胰腺 炎；（2）長期酒癖者常有胰液內蛋白質含量增高，易沉淀形 成蛋白栓子阻塞胰小管，使胰液排除

4、受阻；（3）酒精還增加 腺泡細胞對縮膽囊素刺激的細胞內酶原顆粒對蛋白質的分 解3,在縮膽囊素和酒精的聯(lián)合刺激下更易引起急性胰腺 炎。2白細胞過度激活一炎性因子級聯(lián)瀑布效應胰管梗阻、膽汁逆流、酒精或sod等病因引起的胰腺炎, 其發(fā)病過程中都有中性粒細胞的過度激活，使中性粒細胞產 生大量炎癥介質，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, tnf)、白細胞介素(interleukin, il)、氧自由基、 活化核因子-kappa b(nf| k b)、血小板活化因子、前列腺素、 白細胞三烯、一氧化氮、血栓素等。這些炎癥介質可以使胰 腺血管通透性增高和微循環(huán)障礙，導致胰腺炎癥、壞

5、死，產生 大量內毒素。內毒素再次激活巨噬細胞、中性粒細胞釋放大 量炎癥介質，并隨之產生大量促炎細胞因子如tnf| a、il h il| 6及il| 8等，引起細胞黏附分子上調和白細胞活化以及許 多其他遞質爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應，這種不可逆的促 炎癥遞質刺激物大量釋放以及效應細胞的活化即為白細胞 過度激活一炎性因子級聯(lián)瀑布效應，此過程最終導致重癥患 者發(fā)生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,sirs)和多器官功能障礙綜合征 (multiple organ dysfunction syndrome, mods) 4-8。有研究發(fā)現(xiàn)

6、，與ap關系較密切的tnf| a、il|1、il|6及il|8 等細胞因子的基因啟動子上都有nf| kb的結合位點，所以其 表達在基因水平上受到nf| kb的調控。nf| kb能與多種細 胞因子、黏附分子基因啟動子部位的位點發(fā)生結合，增強這 些基因的轉錄和表達9,導致tnf、il|1、il|6、il 8、i cam 11 (細胞間黏附分子t)和pi selectin(p-選擇素)等過 度表達。因此nf| kb在ap發(fā)病中的作用日益引起人們的關 注。國外研究發(fā)現(xiàn)nf| kb的早期激活可能通過“扳機樣作 用”觸發(fā)炎癥遞質的“瀑布樣級聯(lián)反應”，使得ap炎癥不 斷擴散、惡化10-12 o3胰腺微循環(huán)障

7、礙作為ap的啟動、持續(xù)損害的因素，胰腺微循環(huán)障礙的作 用近年來已越來越受到重視。胰腺的解剖學特點決定了胰腺 易發(fā)生缺血和壞死：胰腺小葉多由獨支小葉內動脈供給血液, 其管徑為3050 yin,管壁有完整的平滑肌，小葉內動脈進入 胰腺小葉后呈樹枝樣分支，相鄰小葉內動脈之間及其分支之 間無吻合存在，屬終末動脈，所以胰腺小葉易因小葉內動脈 的痙攣、栓塞或壓迫而造成所支配區(qū)域的缺血、壞死，這可 能是ap發(fā)病的始動因子。另一方面，有報道認為胰腺血流量 的變化僅是ap的一種后繼表現(xiàn),胰酶釋放和活化可能伴隨著 某些激肽和其他毒性物質的釋放，它們破壞了微血管功能和 凝血機制，減少胰腺血供，導致胰腺組織出血和其他

8、組織器 官出血及血栓形成13。尚有資料報道，胰腺血流量變化及 全身血流動力學改變是ap時心輸出量變化和低血容量所致。 因此胰腺微循環(huán)因素在ap發(fā)生和發(fā)展中所起的作用及其確 切機制仍需進一步深入研究。4腸道細菌易位學說近年來研究表明腸道細菌易位是ap感染的主要原因，而 腸道屏障的破壞是細菌易位的前提。正常情況下腸道含500 余種常駐細菌，由于受到腸道屏障的阻隔，它們難以突破黏 膜移位到腸外組織。腸黏膜缺血、缺氧或缺血一再灌注損傷 是介導腸黏膜屏障損傷的重要機制。小腸絨毛的營養(yǎng)血管呈 發(fā)卡狀，頂部營養(yǎng)較差，小血管從母支呈直角分出而血流呈 “跳躍現(xiàn)象”，使氧容量下降。一旦微循環(huán)得到改善，導致腸 黏膜

9、的缺血一再灌注，氧自由基和蛋白酶類的釋放增加血管 的通透性，造成組織水腫，腸黏膜通透性增高，屏障功能減 弱。目前腸道細菌易位的發(fā)生途徑尚未完全清楚，現(xiàn)認為有 以下幾種途徑：(1)通過血液循環(huán)至其他組織；(2)通過淋 巴系統(tǒng)到淋巴結，再到其他組織；(3)細菌通過受損的腸黏 膜直接進入腹腔；(4)腸道細菌通過膽道、胰膽管逆行感染 14。runkel等15還認為細菌首先易位至腸系膜淋巴結再 發(fā)生血行播散。如果發(fā)生細菌易位、感染等并發(fā)癥，則可刺 激巨噬細胞產生致炎癥細胞因子，引起循環(huán)中細胞因子高峰, 從而過度激活中性粒細胞，引發(fā)多臟器損傷，最終導致mods。5細胞凋亡學說細胞凋亡(apoptosis)

10、或稱細胞程序性死亡，其機制未 完全闡明，仍是當今醫(yī)學領域研究的熱點之一。胰腺炎的發(fā) 展過程中，如胰腺腺泡細胞以壞死方式死亡，則會伴隨劇烈 的炎癥反應，諸如“瀑布樣”級聯(lián)反應，病程嚴重，并向重癥 胰腺炎發(fā)展；如果胰腺腺泡細胞以凋亡方式死亡，伴隨的炎 癥反應輕微，病情向輕癥胰腺炎發(fā)展。吳彪等16建立的大 鼠ap模型也證實了胰腺組織壞死程度與胰腺腺泡細胞凋亡 之間在一定時間內兩者呈負相關。姚瑋艷等17研究證實:(1) ap的嚴重程度與胰腺腺泡細胞凋亡成反比關系；(2) 調控胰腺細胞凋亡密切相關信號分子bcl22的表達下降, bcl22/bax 比值下降以及 bax、p53、caspase8、casp

11、ase3 的 表達與活化增高在胰腺腺泡細胞凋亡的發(fā)生中起一定作用。6胰腺腺泡內鈣超載學說細胞內鈣具有調控胰酶活性和介導細胞活動的作用，是 細胞內信號轉導物質。磷脂、蛋白和dna等會被胞質內磷脂 酶、蛋白酶和核酸酶等降解，此過程需要游離鈣的活化。 rattner等通過動態(tài)觀察胰組織中ca2+含量的變化，發(fā)現(xiàn)ap 早期的胰腺組織中就有ca2+的異常積聚，并隨ap的發(fā)展而加 重18 o他認為這是由于在各種致病因子的作用下，細胞膜 的完整性遭到損害，細胞外ca2+可在電化學梯度趨勢下，經 異常開放的ca2+通道大量流入細胞，造成細胞內ca2+超負 荷。國內報道測定ap早期胰腺腺泡細胞內游離ca2+i，

12、發(fā) 現(xiàn)較正常對照組明顯增高，且ca2+i的增高值與胰腺病理 變化呈正相關關系。而使用鈣離子拮抗劑后，在降低胰腺腺 泡細胞內ca2+i的同時，還可明顯改善胰腺的出血、壞死程 度和胰腺腺泡細胞超微結構的損害19 o因此認為ca2+超負 荷參與了 ap的發(fā)病。綜上所述，ap是綜合各種因素參與的復雜的病理生理過程，各因素之間既相互獨立又相互滲透，共同促進疾病的發(fā) 生與發(fā)展。以上僅涉及ap發(fā)病機制研究中的幾個主要方面,ap的發(fā)病機制目前還未能完全闡明，闡明ap的發(fā)病機制任重 而道遠，我們堅信，隨著科學技術的不斷發(fā)展與深入研究，一 定能夠早日揭示ap發(fā)病機制的本質?！緟⒖嘉墨I】llerch m m,sal

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