二取代環(huán)氧化物選擇性異構化為酮

1、翻譯文獻：Regioselective Isomerization of 2,3-Disubstituted Epoxides to Ketones: An Alternative to the Wacker Oxidation of Internal AlkenesJessica R. Lamb, Michael Mulzer, Anne M. LaPointe, and Geoffrey W. Coates*2,3-二取代環(huán)氧化物選擇性異構化為酮：一種代替非端烯Wacker氧化的途徑摘要：我們研究發(fā)現(xiàn)一種有可替代非端烯Wacker氧化的途徑。對反式烯烴環(huán)氧化后，再在溫和的條件下高選擇性地異

2、構化得到6698%的給定的主產(chǎn)物酮。通過初步的動力學和同位素標記法的研究，表明環(huán)氧鍵開環(huán)翻轉為我們所提機制的控速步驟。采用類似的催化體系對反式環(huán)氧化物進行動力學拆分，給出一些對合成有用的Krel=1723的芐基取代基的選擇性因素。引言：Wacker氧化是一種在Pd催化下將末端烯烴經(jīng)兩步氧化成甲基酮的重要的、行之有效的方法(如圖1a所示)。實驗證明在這種轉化中，官能團能對各種氧化劑保持穩(wěn)定性和有效性，這對合成化學家來說是一個非常有用的手段。而且甲基酮是主要的產(chǎn)物，大量的記錄表明，連在烯丙基上的雜原子或吸電子基團是改變區(qū)域選擇性的關鍵，像乙醛是主要的產(chǎn)物。2,3-二取代烯烴的Wacker氧化一直發(fā)

3、展緩慢，主要是因為其活性低和選擇性差。在上世紀80年代，Tsuji等人系統(tǒng)地研究了鏈內的Wacker氧化，并用羰基、醚和酯作為導向基團來實現(xiàn)選擇性，但收率有限。緊接著，有些研究者發(fā)現(xiàn)乙醛作為末端烯烴的選擇性產(chǎn)物的情況能夠適用于含有類似的定位基鏈內烯烴實現(xiàn)選擇性氧化。最近，通過開發(fā)可靠地氧化高活性的內烯烴的體統(tǒng)，Grubbs, Sigman，Kaneda再度研究內烯烴的Wacker氧化(如圖1a所示)。發(fā)現(xiàn)的所有強的定位作用，都是氧化發(fā)在遠端的碳得到的。如果導向基團移到更遠離烯丙基的位置時，選擇性就會急劇下降。當沒有電子的偏向，空間差異不足以實現(xiàn)高水平的選擇性，如反-2-辛烯就表明了導致3-辛酮

4、（2a）和2-辛酮（3a）從1:1的比例到1:2.5的比例原因(如圖1b所示)。這并不理想，不僅因為適度的選擇性降低了所需的區(qū)域異構體的最大產(chǎn)量，還因為在這些反應中主要產(chǎn)物是甲基酮，而甲基酮能更有效地從終端烯烴獲得。凈烯烴先硼氫化再氧化是另一種氧化的途徑。硼氫化反應進行是通過可協(xié)調的順式加氫和硼在烯烴的對面反馬氏加成。然后有機硼烷被氧化成醇或直接到相應的羰基化合物。只有少數(shù)對2-3二取代烯烴不對稱選擇性硼氫化氧化的方法得到了發(fā)展，其中大部分方法是采取底物控制。最常見的是，使用胺或酰胺作導向基團，但是這限制了該方法的適用性和底物范圍。大體積硼試劑已表現(xiàn)出可以改善對特定的底物的選擇性，但沒有得到廣

5、泛的研究和應用。與此相反，一般的烯烴的硼氫化/氧化通常沒有區(qū)域選擇性或幾乎沒有通過烯烴異構化的有機硼烷末端官能化的產(chǎn)量。vedejs和 Curran已經(jīng)提高了非極性底物選擇性，但硼烷遷移導致副產(chǎn)物的產(chǎn)量隨時間變化。圖 1另一個兩步替代Wacker氧化是一個環(huán)氧化/異構化途徑。原子經(jīng)濟的環(huán)氧化物重排為羰基化合物是符合原子經(jīng)濟的，已研究對底物使用各種催化劑，如加入路易斯酸或親核試劑輔助選擇性開環(huán).kulawiec和Che在芳基取代的內烯烴和共軛的末端烯烴的選擇性氧化提出了環(huán)氧化/異構化替代的Wacker氧化的方法。這種方法并不適用于極性較小的內烯烴。而烯烴環(huán)氧化是一種行之有效的反應，這個過程只需要

6、極性環(huán)氧化物的選擇性異構化的發(fā)展。在觀察的基礎上，酮是環(huán)氧化物在低的一氧化碳氣氛下羰基化后的副產(chǎn)物。我們最近報道了一個以前開發(fā)的使用羰基化催化劑對末端環(huán)氧化合物經(jīng)異構化為甲基酮的方法。使用這種方法，我們推測催化劑4（催化反式環(huán)氧化物選擇性羰基化為-內酯）同樣會選擇性異構化為酮。我們在此報告一個在溫和的條件下極性較小的反式環(huán)氧化物選擇性重排為酮。結果與討論：表 1優(yōu)化和底物范圍用反-2-環(huán)氧辛烯（1a）和4（表1）來進行反應條件的優(yōu)化。該化合物試著作為該反應的催化劑，但發(fā)現(xiàn)它對酮2a和酮3a沒有選擇性。通過對溶劑的篩選溶劑，乙醚表現(xiàn)出對乙基酮（2a）較好的活性和選擇性，并且由環(huán)氧化物的轉化率及產(chǎn)

7、物的收率可以表明用乙醚作溶劑具有更少的副反應（序號15）。極性較強的使得轉化率和產(chǎn)率較低，這大概是由于極性溶劑與和環(huán)氧化物競爭金屬活性中心的緣故。目前尚不清楚乙醚與非極性更強的溶劑之間選擇性的高低。環(huán)氧化物濃度從0.5到1.5 mol，選擇性沒有什么變化，濃度越稀反應進行更完全（序號57）。令人驚訝的是，在濃度進一步下降，同時催化劑裝填2 mol%將進一步減少不需要的副反應（序號810）。任何試圖進一步降低催化劑的負載都會導致更低的轉化率（序號11和12）。我們猜測催化劑催化斷鏈是雙分子反應途徑，因為低濃度的反應物會有高的轉化率。雖然由于較低的催化劑濃度，反應在稀的條件下應該是更慢的，在這種影

8、響下4會有更長的壽命。肉眼觀察到反應催化分解，因為溶液從橙色到深棕色，并隨著時間變得渾濁。確定了最佳的反應條件，我們研究了反應的一些范圍。首先，對稱反式環(huán)氧化物進行異構化表現(xiàn)出高效率和高活性，而且產(chǎn)物的收率非常高（表2）。由于由于產(chǎn)物的揮發(fā)，氣相色譜以十二烷為內標進行定量小于8個碳原子的產(chǎn)率。表 2其次，研究不對稱、非極性連有一個甲基和一個直鏈烷基的環(huán)氧化物，發(fā)現(xiàn)它對乙基酮（2）和甲基酮（3）有很好的選擇性（表3，序號15）。這些區(qū)域選擇性與那些使用催化劑4的羰基化密切對應。不僅在Wacker氧化上與Grubbs和Kaneda發(fā)現(xiàn)的選擇性相反，而且與端烯相比能獲得不同的主要產(chǎn)物。在優(yōu)化條件下，

9、底物（1a）取得2a和3a的混合物的收率為99%（表1，序號10），產(chǎn)物是通過柱層析法分離的，主要的異構化產(chǎn)物2a的分離收率為78% （表3，序號4）。當兩個烷基取代基都不是是甲基（R=Et,R=nBu, 1i,序號 6）時，選擇性大幅下降至3.1:1偏向于生成丙基酮（2i21）。雖然不理想，這選擇性仍高于非極性物質的Wacker氧化的選擇性。我們期待R取代基的體積增大依然會有較高的選擇性，但奇怪的是，1J（R1 = iPr, 序號 7）的選擇性與芐基（1f, 序號2）的的選擇性相比是比較低的。此外，該底物需要3mol% 的4才能實現(xiàn)全轉化。表 3擴大研究一些極性物質的反應范圍。受TBS（叔丁

10、基二甲基甲硅烷基）保護的醇能得到較高乙基酮（2k）和乙基酮（2l）的產(chǎn)率（序號8和9），雖然要求較高的催化劑負載量。如果相似的烯烴采用選擇性Wacker氧化，由硅醚基引起的電子偏移將主要異構化生成產(chǎn)物3（氧化遠端碳），再次顯示環(huán)氧化/異構化方法的互補性。而且，不像Kaneda發(fā)現(xiàn)的選擇性會隨給電子基團遠離雙鍵而急劇下降，底物1L任然有較高的選擇性，其中三丁基硅氧基環(huán)氧鍵有三個碳的距離。芐基取代的環(huán)氧化物（1m和1n）具有非常高的選擇性，核磁共振氫譜只檢測到產(chǎn)物2的生成（序號10和11）。芳基取代基（如跨苯基-甲基苯乙烯氧化物）促使以SN2的方式進攻芐基所在的位置，并且使得選擇性完成逆轉。主要產(chǎn)

11、物3o分離收率較高、沒有發(fā)現(xiàn)次要產(chǎn)物2o。在標準反應條件，順式環(huán)氧化合物如順-2 -己烯的氧化存在較低的轉化率（40%）和相對較低的選擇性（2.4:1）。反應機理研究圖 2在Eisenmann 和Kagan關于Co(MeOH)6Co(CO)42研究的基礎上，再根據(jù)我們先前對末端環(huán)氧化物異構化機制的觀察，我們提出了親核的機制，圖2所示。在環(huán)氧化物上的氧原子與Lewis酸配位后，Co(CO)4以SN2機制選擇性使環(huán)氧化物開環(huán)并形成相應的醇鹽配合物。氫消去形成烯醇，質子化作用使得催化劑的活性再生，并對產(chǎn)生的烯醇經(jīng)異構化的主要生成酮。由于以前觀察到的，我們證實這種轉化是Lewis酸、親核陰離子的再所必

12、要的，排除Meinwald提出的以碳正離子介導的僅以Lewis酸活化的機制。圖 3初步對反-2-環(huán)氧辛烯的動力學研究表明，反應在催化過程是一級反應和在底物里是零級反應。這就排除了陽離子與環(huán)氧結合是控速步驟，剩下其他三種可能：（1）環(huán)氧鍵開環(huán)，（2）-H消除，（3）烯醇的質子化。因為無論是-H消除還是質子化步驟都有質子的轉移，如果這兩者之一是控速步驟，就會有一級動力學氘同位素效應。經(jīng)氘化反-2-環(huán)氧辛烯在氧化合成上與原來具有相同的化學性質。我們沒有觀察到一級動力學氘同位素效應（圖3），因此，這兩步驟不可能是控速步驟。此外，氘化產(chǎn)物進行分離，顯示兩個氘位。這間接說明利用這個反應作為一種選擇性氘化的

13、方法，這些產(chǎn)物將很難利用電流氘化的辦法。這些數(shù)據(jù)最能符合的環(huán)氧化物以SN2開環(huán)為控速步驟的機制。這將要求催化劑在于環(huán)氧結合后再保持靜態(tài)，可以用乙醚較差的結合能力來推動。這些結果也與使用相同的催化劑相似的環(huán)氧化物異構化并轉化成相應的羰基的過程相一致。2,3-二取代環(huán)氧化物與末端環(huán)氧化物相比，羰基化需要更長的反應時間，可以合理的解析為在亞甲基位置進行雙分子取代要比在甲基的位置進行雙分子取代慢，并且相似的區(qū)域選擇性產(chǎn)生選擇性的控速步驟也速率也更慢。 最后，在反應開始時加入與環(huán)氧化物相對應的產(chǎn)物2-丁酮對反應的速率并沒有明顯的影響，這就表明產(chǎn)物的濃度不會抑制反應速率。反式環(huán)氧化合物動力學拆分：這種方法

14、適用于反式環(huán)氧化物的動力學拆分。而Jacobsen 和其他一些人已經(jīng)對末端環(huán)氧化合物的動力學拆分進行了廣泛的研究以及應用，鏈內環(huán)氧化合物的動力學拆分仍處于起步階段。鉻的Salen配合物出現(xiàn)在鏈內反式環(huán)氧化物動力學拆分催化開環(huán)的過程中，但底物濃度仍然會對限于反式丁烯和芳基環(huán)氧化合物的反應速率有影響。只有很少的文獻中提到了非芳基2-3二取代環(huán)氧化合物拆分的例子，可見對2-3二取代環(huán)氧化合物拆分的研究還是很有挑戰(zhàn)的。我們以前曾嘗試用鋁Salen鈷催化動力學拆分環(huán)氧化物，結果只有較低的選擇性。圖 4我們推測高選擇性是需要一些高選擇性的因素的，因此，我們一開始選擇集中研究環(huán)氧化物（1m）。進一步優(yōu)化反應

15、條件顯示，一種催化劑4的變體在四氫呋喃中顯示出了較高的選擇性。反應在四氫呋喃中要慢得多，這有助于反應在所需的水平停止轉換，并有希望提高反應的選擇性。整個反應過程中環(huán)氧化物（1m）的濃度手性色譜分析監(jiān)測并以十二烷作為內標。用設備1對所有的選擇性因素進行了計算，至少取四個點。環(huán)氧化物（1m）的實驗數(shù)據(jù)符合一級krel 反應動力學方程（圖4）。在這個結果的鼓舞下，我們研究了芐基芳環(huán)上的不同取代基的對反應的選擇性有怎樣的影響，但發(fā)現(xiàn)它幾乎沒有影響（表4）。通過在苯環(huán)上接入甲基或甲氧基取代基對引入的取代基的空間位置及其電子效應對反應的影響進行了研究，但在每一種情況下的選擇性系數(shù)約為20（2序號5）。異構化動力學拆分的一個特點決定轉化的因素是時間，而不是化學計量。我們的研究表明，類似鋁配合物的Lewis酸可用于環(huán)氧化合物開環(huán)的親核試劑，進而區(qū)域選擇性進行羰基化?？梢詮谋?的結果中看到高選擇性，在未來提供一個親核開環(huán)動力學拆分鏈內環(huán)氧化物的發(fā)展機會。結論我們開發(fā)出一種溫和、高選擇性地將反式環(huán)氧化物異構化為酮的方法，并使用路易斯酸 + Co(CO)4為催化劑，使得人們對選擇性羰基化的研究得到了發(fā)展。在有機合成中，目前Wacker氧化面臨著親電定位基選擇性低的困難，而反式烯烴的環(huán)氧化/異構化這種轉化可以作為替代的Wacker氧化的一種很有用的途徑。此外，它可以用選擇性氘化