胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)綜合治療經(jīng)驗(yàn)分享

1、胃腸道間質(zhì)瘤的綜合治療胃腸道間質(zhì)瘤的綜合治療 （gastrointestinal stromal tumors,GIST） 胃腸道間質(zhì)瘤（胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）概述）概述 GIST治療經(jīng)驗(yàn)分享治療經(jīng)驗(yàn)分享 間葉性（結(jié)締組織）瘤間葉性（結(jié)締組織）瘤 原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜系膜 占所有占所有GI*腫瘤的腫瘤的0.2% 占占GI*肉瘤的肉瘤的80%1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. *Images ada

2、pted with permission from Choi H et al. Am J Roentgenol. 2004;183:1619-1628.*GI：胃腸道；HU：Hounsfield 單位GIST:定義定義1 在美國(guó)，估計(jì)每年有在美國(guó)，估計(jì)每年有10-20人人/百萬(wàn)人百萬(wàn)人診斷為診斷為GIST2 約有5000-6000病例/年診斷為GIST 3 在歐洲的發(fā)生率估計(jì)在在歐洲的發(fā)生率估計(jì)在6.6-14.5例例/百萬(wàn)人百萬(wàn)人48 在瑞典的流行病學(xué)：在瑞典的流行病學(xué)：129例例/百萬(wàn)人百萬(wàn)人5 在在50-65歲人群中發(fā)生率最高歲人群中發(fā)生率最高2 男性/女性發(fā)生率相似，但一些報(bào)告顯示男性發(fā)

3、生率更高2. Miettinen M ，et al. Virchows Arch. 2001;438:1-12. 3. Fletcher CD ，et al. Hum Pathol. 2002;33:459-465. 4. Goettsch WG，et al. Eur J Cancer. 2005;41:2868-2872. 5. Nilsson B，et al. Cancer. 2005;103:821-829. 6. Tryggvason G，et al. Int J Cancer. 2005;117:289-293. 7. Rubio J，et al. Eur J Cancer. 200

4、7;43:144-148. 8. Mucciarini C，et al. BMC Cancer. 2007;7:230.GIST：發(fā)生率：發(fā)生率GIST：發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制 ICC是消化道的起搏細(xì)胞是消化道的起搏細(xì)胞9 GIST 存在存在ICC的一些特征的一些特征10,11 電子顯微鏡檢查顯示神經(jīng)和間質(zhì)的混合特征 95%病例中表達(dá)KIT（CD117） 在家族性在家族性GIST患者中證實(shí)胃腸道患者中證實(shí)胃腸道ICC增殖增殖10,119.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377-389.10.Wang L，et al. Arch Pathol La

5、b Med. 2000;124:1471-1475. 11.TakayamaI，et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1-26.*ICC：Cajal間質(zhì)細(xì)胞GIST：發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制 基因突變?cè)诖蠖鄶?shù)病例的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要基因突變?cè)诖蠖鄶?shù)病例的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要 作用作用9,10 KIT：6080%9 PDGFRA：58%9 約約8-15%的病例未檢測(cè)到的病例未檢測(cè)到KIT/PDGFRA突變突變 （“野生型野生型GIST”）9,109.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377-389.10.Wang L，e

6、t al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471-1475. 基因型基因型相對(duì)頻率相對(duì)頻率解剖學(xué)分布解剖學(xué)分布KIT 突變突變外顯子外顯子 8外顯子外顯子 9外顯子外顯子 11外顯子外顯子13外顯子外顯子 1780%罕見(jiàn)罕見(jiàn)10%67%1%1%小腸小腸小腸、結(jié)腸小腸、結(jié)腸所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位PDGFRA突變突變外顯子外顯子12外顯子外顯子14外顯子外顯子18 D842V其他外顯子其他外顯子58%1%95%的的KIT陽(yáng)性陽(yáng)性GIST與與35%的的KIT陰性陰性GIST中表達(dá)）中表達(dá)）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表達(dá)一些肌瘤和滑膜肉瘤也表達(dá)DOG

7、1 PKC ： 80%陽(yáng)性（可能有助于識(shí)別陽(yáng)性（可能有助于識(shí)別KIT陰性陰性GIST） CD34：60-70%的患者為陽(yáng)性的患者為陽(yáng)性 平滑肌肌動(dòng)蛋白（平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）：）：30-40%的患者為陽(yáng)性的患者為陽(yáng)性 S-100（5%），），Desmin結(jié)蛋白結(jié)蛋白（1-2%），），Keratin角蛋白角蛋白（1-2%）等）等GIST：免疫組織化學(xué)：免疫組織化學(xué)1919.Blay JY,et al.Cancer.2010;116:5126-5137.GIST：診斷：診斷GIST病理診斷思路病理診斷思路風(fēng)險(xiǎn)類別風(fēng)險(xiǎn)類別腫瘤大小腫瘤大小(cm)核分裂數(shù)核分裂數(shù)(每每50 HPF)原發(fā)腫瘤部位原發(fā)

8、腫瘤部位極低危2.05任意部位低危2.15.05任意部位中危2.15.05610 10.0任意 5.02.15.05.110.0任意任意10555腫瘤破裂任意部位任意部位任意部位非胃非胃GIST：風(fēng)險(xiǎn)分層：風(fēng)險(xiǎn)分層2020.Joensuu H. Hum Path. 2008;39:1411-1419.腫瘤參數(shù)腫瘤參數(shù)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者百分比疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者百分比% %大小大小核分裂數(shù)核分裂數(shù)胃胃十二指腸十二指腸空腸空腸/回腸回腸直腸直腸 2 cm 5/50 HPFs0000 2, 5 cm1.98.34.38.5 5, 10 cm3.6 3424 57 10 cm1252 2 cm 5/

9、50 HPF*54 2, 5 cm16507352 5, 10 cm55 8685 71 10 cm8690GIST：風(fēng)險(xiǎn)分層：風(fēng)險(xiǎn)分層2121.Miettinen & Lasota. Semin Diagn Pathol. 2006;23:70-83.*病例太少GIST：手術(shù)適應(yīng)證：手術(shù)適應(yīng)證中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）年版）待出版待出版* EUS不良因素：邊界不規(guī)整，潰瘍，強(qiáng)回聲，異質(zhì)性。不良因素：邊界不規(guī)整，潰瘍，強(qiáng)回聲，異質(zhì)性。ESMO、NCCN等等1,16：高危高危GIST術(shù)后應(yīng)用格列衛(wèi)輔助治療。術(shù)后應(yīng)用格列衛(wèi)輔助治療。GIS

10、T:靶向治療靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療大約大約85%的原發(fā)的原發(fā)GIST可切除。可切除。約約50%會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。5年生存率約年生存率約50%。高危高危GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為術(shù)后復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為2年。年。治療時(shí)間？治療時(shí)間？1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.一線治療一線治療n建議初始劑量為建議初始劑量為400 mg/d；如果；如果 K

11、IT 外顯子外顯子9陽(yáng)性，則初陽(yáng)性，則初始劑量為始劑量為800 mg/d劑量增加劑量增加n在疾病進(jìn)展的情況下，如臨床可耐受的話，可考慮將伊馬替尼在疾病進(jìn)展的情況下，如臨床可耐受的話，可考慮將伊馬替尼劑量增加至劑量增加至800 mg/d一線治療一線治療n伊馬替尼伊馬替尼 400 mg/d是標(biāo)準(zhǔn)治療是標(biāo)準(zhǔn)治療n伊馬替尼伊馬替尼 800 mg/d是是KIT外顯子外顯子9突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療n治療持續(xù)時(shí)間尚未明確治療持續(xù)時(shí)間尚未明確劑量增加劑量增加n在伊馬替尼在伊馬替尼400 mg/d治療出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況下，將劑量治療出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況下，將劑量增加至增加至800 mg/d是標(biāo)準(zhǔn)方法

12、是標(biāo)準(zhǔn)方法NCCN1ESMO16GIST:靶向治療靶向治療-復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的格列衛(wèi)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的格列衛(wèi)治療1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展n如臨床可耐受的話，伊馬替尼劑量增加至如臨床可耐受的話，伊馬替尼劑量增加至800 mg/dn如果最佳支持治療仍無(wú)法處理伊馬替尼治療出現(xiàn)的威脅如果最佳支持治療仍無(wú)法處理伊馬替尼治療出現(xiàn)的威脅生命的不良反應(yīng)的話，考慮使用舒尼替尼生命

13、的不良反應(yīng)的話，考慮使用舒尼替尼疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展n在伊馬替尼在伊馬替尼400 mg/d治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，將劑量增治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，將劑量增加至加至 800 mg/d是標(biāo)準(zhǔn)治療方法是標(biāo)準(zhǔn)治療方法 n在伊馬替尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受時(shí)，二線標(biāo)準(zhǔn)治在伊馬替尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受時(shí)，二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是舒尼替尼治療療方案是舒尼替尼治療4周，隨后停止治療周，隨后停止治療2周周GIST：耐藥或疾病進(jìn)展：耐藥或疾病進(jìn)展NCCN1ESMO16* 耐藥或疾病進(jìn)展可能需要重新評(píng)估治療，而不應(yīng)立即換用另外一種藥物耐藥或疾病進(jìn)展可能需要重新評(píng)估治療，而不應(yīng)立即換用另外一種藥物1.NCCN. Clinical

14、Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.二線二線n如果最佳支持治療仍無(wú)法處理伊馬替尼治療時(shí)出現(xiàn)的威脅生命的不良如果最佳支持治療仍無(wú)法處理伊馬替尼治療時(shí)出現(xiàn)的威脅生命的不良反應(yīng)，則考慮使用舒尼替尼反應(yīng)，則考慮使用舒尼替尼三線三線n如果患者接受伊馬替尼或舒尼替尼治療不再臨床獲益的話，強(qiáng)烈考慮如果患者接受伊馬替尼或舒尼替尼治療不再臨床獲益的話，強(qiáng)烈考慮參加臨床試驗(yàn)，或其他方法，或中斷抗腫瘤治療參加臨床試驗(yàn)，或其他方法，或中斷

15、抗腫瘤治療二線二線n在疾病進(jìn)展或伊馬替尼不耐受的情況下，二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是舒尼替在疾病進(jìn)展或伊馬替尼不耐受的情況下，二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是舒尼替尼治療尼治療4周，停藥周，停藥2周周n在個(gè)別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效在個(gè)別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效三線三線n舒尼替尼治療失敗后，轉(zhuǎn)移性舒尼替尼治療失敗后，轉(zhuǎn)移性GIST患者應(yīng)該考慮參加新藥物的臨床患者應(yīng)該考慮參加新藥物的臨床試驗(yàn)或新的聯(lián)合治療方案試驗(yàn)或新的聯(lián)合治療方案n手術(shù)切除可能是局部進(jìn)展的個(gè)別患者的姑息性選擇方法手術(shù)切除可能是局部進(jìn)展的個(gè)別患者的姑息性選擇方法n在個(gè)別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸

16、激酶抑制劑的療效在個(gè)別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效n不鼓勵(lì)使用臨床研究以外的抗酪氨酸激酶的聯(lián)合治療不鼓勵(lì)使用臨床研究以外的抗酪氨酸激酶的聯(lián)合治療GIST:二線或三線治療選擇二線或三線治療選擇NCCN1ESMO161.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.GIST:藥物療效的判斷藥物療效的判斷GIST靶向治療靶向治療Choi療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3232.Choi

17、H. Oneologist.2008;13(Suppl 12):4-7.GIST：治療流程：治療流程GIST治療經(jīng)驗(yàn)分享治療經(jīng)驗(yàn)分享胃胃腸道間質(zhì)瘤胃胃腸道間質(zhì)瘤小腸胃腸道間質(zhì)瘤小腸胃腸道間質(zhì)瘤胃胃GIST：手術(shù)原則：手術(shù)原則*手術(shù)方式：手術(shù)方式：切緣：切緣：1-2cm，R0切除切除淋巴結(jié)：不常規(guī)清掃淋巴結(jié)：不常規(guī)清掃局部切除局部切除楔形切除楔形切除次全切除次全切除全胃切除全胃切除單灶性病變單灶性病變多灶性病變，同時(shí)伴發(fā)胃癌多灶性病變，同時(shí)伴發(fā)胃癌遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端近端近端？*中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）.待出版 患者女性，患者女性， 63歲。因歲。因“排柏油樣大便排柏油樣大便5天天”于

18、于 既往：無(wú)特殊病史。既往：無(wú)特殊病史。50年前曾因胃穿孔行年前曾因胃穿孔行“胃穿胃穿孔修補(bǔ)術(shù)孔修補(bǔ)術(shù)”。 查體：左上腹可觸及直徑約查體：左上腹可觸及直徑約15cm的包塊，邊界的包塊，邊界不清、質(zhì)地韌、表面尚光滑、固定、有輕壓痛。不清、質(zhì)地韌、表面尚光滑、固定、有輕壓痛。胃胃GIST：病歷資料：病歷資料胃胃GIST：病歷資料：病歷資料 輔助檢查：胃鏡：胃底可見(jiàn)菜花樣隆起，表面欠輔助檢查：胃鏡：胃底可見(jiàn)菜花樣隆起，表面欠光滑，可見(jiàn)潰瘍及糜爛，質(zhì)脆。光滑，可見(jiàn)潰瘍及糜爛，質(zhì)脆。 活檢病理：鏡活檢病理：鏡下為梭形細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞排列密集為梭形細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞排列密集，核分裂象多見(jiàn)（，核分裂象多見(jiàn)（5/5

19、0HPF）。免疫組化）。免疫組化 CD117（+），），CD34（+）。）。 診斷：胃胃腸道間質(zhì)瘤診斷：胃胃腸道間質(zhì)瘤胃胃GIST：病歷資料：病歷資料n 輔助檢查：輔助檢查：CT胃胃GIST：病歷資料：病歷資料診斷診斷 胃胃腸道間質(zhì)瘤，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移胃胃腸道間質(zhì)瘤，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移治療？治療？術(shù)前藥物治療：術(shù)前藥物治療：格列衛(wèi)格列衛(wèi) 400mg Qd3個(gè)月個(gè)月 300mg Qd3個(gè)月個(gè)月胃胃GIST：病歷資料：病歷資料n 效果：治療后效果：治療后1 1個(gè)月個(gè)月3個(gè)月個(gè)月6個(gè)月個(gè)月胃胃GIST：病歷資料：病歷資料GIST：病歷資料：病歷資料手術(shù)：格列衛(wèi)術(shù)前治療手術(shù)：格列衛(wèi)術(shù)前治療6 6個(gè)月后個(gè)月后腹腔鏡胃部分切除術(shù)，肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)腹腔鏡胃部分切除術(shù)，肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)術(shù)中所見(jiàn)：腫瘤位于胃底大彎側(cè)，約術(shù)中所見(jiàn)：腫瘤位于胃底大彎側(cè)，約108cm，未侵及周，未侵及周圍組織器官。肝臟轉(zhuǎn)移灶質(zhì)軟，大小在圍組織器官。肝臟轉(zhuǎn)移灶質(zhì)軟，大小在2-3cm之間。之間。胃胃GIST：病歷資料：病歷資料術(shù)后病理：胃壁黏膜下腫瘤，腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)大片透明變性，術(shù)后病理：胃壁黏膜下腫瘤，腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)大片透明變性，腫瘤細(xì)胞呈梭形，核分裂相腫瘤細(xì)胞呈梭形，核分裂相5/50HPF。免疫組化染色：。免疫組化染色：CD117（+）,CD34（+）。肝臟轉(zhuǎn)移瘤：灰白透明結(jié)節(jié)，散）。肝