腎素血管緊張素系統(tǒng)

1、第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素原血管緊張素原angiotensinogen血管緊張素血管緊張素I Iangiotensin IRAS激肽釋放酶激肽釋放酶激肽原激肽原緩激肽失活肽失活肽 腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system RAS）血管緊張素血管緊張素IIAngiotensin II（Ang II）腎素腎素糜蛋白酶糜蛋白酶chymaseACE（激肽酶（激肽酶II）l腎素血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System，RAS）l激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（ Kallikrein-Kinin System，KKS） 在許多

2、組織如在許多組織如心臟、血管、腦、腎等心臟、血管、腦、腎等組織中也發(fā)現(xiàn)有腎素、血管緊張素、血組織中也發(fā)現(xiàn)有腎素、血管緊張素、血管緊張素轉化酶管緊張素轉化酶mRNAmRNA的表達，的表達，提示尚存在提示尚存在局部組織的腎素血管緊張素系統(tǒng)。局部組織的腎素血管緊張素系統(tǒng)。局部組織的腎素局部組織的腎素血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng) 局部組織的局部組織的RASRAS對組織的生理對組織的生理功能及其結構起重要調節(jié)作用。功能及其結構起重要調節(jié)作用。u（一）對血管、血壓的影響（一）對血管、血壓的影響u（二）對心臟的影響（二）對心臟的影響u（三）對腎臟的影響（三）對腎臟的影響u（四）對腎上腺皮質的影響（四）對腎上

3、腺皮質的影響腎素血管緊張素系統(tǒng)的功能腎素血管緊張素系統(tǒng)的功能（一）對血管、血壓的影響一）對血管、血壓的影響AngAng能增加外周血管阻力，升高血壓能增加外周血管阻力，升高血壓: :直接收縮血管平滑肌直接收縮血管平滑肌易化外周交感神經沖動的傳遞易化外周交感神經沖動的傳遞促進腎上腺髓質釋放兒茶酚胺促進腎上腺髓質釋放兒茶酚胺作用于中樞神經系統(tǒng)作用于中樞神經系統(tǒng)AngAng經經AT1AT1受體介導，激活多種信號轉導通受體介導，激活多種信號轉導通路，促進血管平滑肌細胞的肥大與增生。路，促進血管平滑肌細胞的肥大與增生。（二）對心臟的影響（二）對心臟的影響1. 正性肌力和正性頻率作用正性肌力和正性頻率作用

4、心肌細胞產生的心肌細胞產生的AngAng以自分泌方式，以自分泌方式，直接作用于心肌直接作用于心肌AT1AT1受體，產生正性肌力作受體，產生正性肌力作用，或通過旁分泌方式，促進心交感神經末用，或通過旁分泌方式，促進心交感神經末梢釋放兒茶酚胺。梢釋放兒茶酚胺。2.2.致心肌肥厚與重構致心肌肥厚與重構u通過肌醇磷脂信使系統(tǒng)，可促進癌基因通過肌醇磷脂信使系統(tǒng)，可促進癌基因c-Fosc-Fos, , c-mycc-myc的表達，進而促進心肌細的表達，進而促進心肌細胞胞DNADNA和蛋白質合成，促使心肌肥大。和蛋白質合成，促使心肌肥大。 局部產生的局部產生的Ang經經AT1受體介導受體介導:（二）對心臟的

5、影響（二）對心臟的影響2.致心肌肥厚與重構致心肌肥厚與重構u促進心臟成纖維細胞增生，使其促進心臟成纖維細胞增生，使其DNADNA及蛋及蛋白質合成增加，纖維粘連蛋白基因上調。白質合成增加，纖維粘連蛋白基因上調。uAngAng促進基因重組，促進基因重組，使心肌胚胎型基使心肌胚胎型基因因表達增強。表達增強。 局部產生的局部產生的Ang經經AT1受體介導受體介導:（三）（三）對腎臟的作用對腎臟的作用p使腎小球入球、出球小動脈收縮，降低腎使腎小球入球、出球小動脈收縮，降低腎血流量血流量p低濃度時，可增加近曲小管對鈉離子的重低濃度時，可增加近曲小管對鈉離子的重吸收；高濃度則抑制吸收；高濃度則抑制p引起腎小

6、球血管增生重構引起腎小球血管增生重構（四）對腎上腺皮質的影響（四）對腎上腺皮質的影響促進心肌間質纖促進心肌間質纖維化的作用，促維化的作用，促使心肌肥厚重構使心肌肥厚重構醛固酮醛固酮分泌分泌保鈉排鉀，水保鈉排鉀，水鈉潴留，血容鈉潴留，血容量、血壓量、血壓激活激活興興奮奮分分解解激激肽肽B2受受體體激肽酶激肽酶（ACE）激肽釋放酶激肽釋放酶失活肽失活肽緩激肽緩激肽磷脂酶磷脂酶CIP3、Ca2+NO合酶、磷合酶、磷脂酶脂酶A2興奮興奮NO、PGI2舒張血管，降低血壓；抗血小舒張血管，降低血壓；抗血小板聚集；抗心血管增生重構板聚集；抗心血管增生重構激肽原激肽原?血管緊張素血管緊張素原血管緊張素轉換血管

7、緊張素轉換酶（酶（ACEACE）（激肽酶（激肽酶）AT2血管緊張素血管緊張素效應AT1腎素腎素Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEIu明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓u不引起反射性心率加快不引起反射性心率加快u不易產生耐受性不易產生耐受性1.1.降壓作用降壓作用2.對血流動力學的影響v擴張動靜脈，外周阻力擴張動靜脈，外周阻力 v減少醛固酮分泌，血容量減少醛固酮分泌，血容量 ，血壓，血壓v特點：特點：u對正常人，不影響心排出量對正常人，不影響心排出量u對慢性心功能不全者，可降低心前后對慢性心功能不全者，可降低心前后負荷，改善心功

8、能。負荷，改善心功能。u可增加心、腦、腎血流量可增加心、腦、腎血流量 3. 3.保護血管內皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用保護血管內皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用 減少氧自由基產生減少氧自由基產生抑制抑制bradykininbradykinin降解降解促進促進NONO及及PGI2PGI2生成生成促進促進LDLLDL的氧化及巨噬細胞的氧化及巨噬細胞功能，抑制血管平滑肌細胞功能，抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移的增生和遷移 高血壓、心力衰竭、高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內皮細胞功動脈硬化與高血脂引起的內皮細胞功能損傷。延緩其動脈粥樣能損傷。延緩其動脈粥樣 硬硬 化病變的進程?；∽兊倪M程。逆逆轉轉

9、u降低高血壓、慢性心功能不全病人心降低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負荷臟的前、后負荷u減少減少AngAng的生成，抑制的生成，抑制AngAng對心肌對心肌及血管平滑肌細胞的促增生作用及血管平滑肌細胞的促增生作用u減輕減輕aldosteronealdosterone的促進心肌間質纖維的促進心肌間質纖維化作用化作用4. 4.抑制和逆轉心血管病理性重構抑制和逆轉心血管病理性重構4. 4.抑制和逆轉心血管病理性重構抑制和逆轉心血管病理性重構逆轉左室重量指數(shù)達逆轉左室重量指數(shù)達1313改善心臟的收縮和舒張功能改善心臟的收縮和舒張功能增加冠狀動脈血流量增加冠狀動脈血流量降低動脈壁中層的厚度降低動

10、脈壁中層的厚度增加動脈的順應性增加動脈的順應性改善組織的血流動力學改善組織的血流動力學5. 5.對腎臟的保護作用對腎臟的保護作用u擴張腎出球小動脈，使腎小球毛細血管壓力降低。u抑制腎小球間質細胞增生及基質蛋白積聚，防止或減輕腎小球硬化病變。 6 6. . 對胰島素敏感性的影響對胰島素敏感性的影響增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。實驗表明此作用可能和緩激肽感性。實驗表明此作用可能和緩激肽 B2 B2 受體有關。受體有關。 降壓降壓作用作用對血流動力學的影響對血流動力學的影響保護血管內皮細胞與抗動脈粥樣硬化保護血管內皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用作用阻止心血管病

11、理性重構阻止心血管病理性重構對腎臟的保護作用對腎臟的保護作用對胰島素敏感性的影響對胰島素敏感性的影響【藥理作用藥理作用】S-CH2CHCH3CONCH CO-OZn2+H+ACEcaptopril抑制抑制ACE腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system,RAS)ACEI激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（kallikrein-kinin system,KKS)1.抑制循環(huán)及局部組織中的抑制循環(huán)及局部組織中的ACE2.減少緩激肽的降解減少緩激肽的降解3.抑制交感神經遞質的釋放抑制交感神經遞質的釋放4.清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用 抑制循環(huán)中抑制循環(huán)中ACEACEAngA

12、ng和醛固酮濃度降低和醛固酮濃度降低血管擴張和血容量降低血管擴張和血容量降低局部組織中的局部組織中的ACEACE降低血壓心臟負荷減輕1.1.抑制循環(huán)及局部組織中的抑制循環(huán)及局部組織中的ACEACE血管緊張素血管緊張素I Iangiotensin IACE血管緊張素原血管緊張素原angiotensinogen使血管擴張使血管擴張 醛固酮分泌減少醛固酮分泌減少逆轉心血管重構逆轉心血管重構血管緊張素血管緊張素IIIIAngiotensin II（Ang II）AT11.1.抑制循環(huán)及局部組織中的抑制循環(huán)及局部組織中的ACEACE降低血壓心臟負荷減輕激肽原激肽原緩激肽失活肽失活肽ACE（激肽酶激肽酶I

13、I）激肽釋放酶激肽釋放酶PLAPLCNO 擴張血管、抑制血小板聚集擴張血管、抑制血小板聚集前列環(huán)素前列環(huán)素ACEI 2. 減少減少bradykinin的降解的降解降低血壓心臟負荷減輕u通過抑制中樞神通過抑制中樞神經系統(tǒng)的興奮性經系統(tǒng)的興奮性3. 抑制交感神經遞質的釋放抑制交感神經遞質的釋放u減弱減弱Ang對突觸對突觸前膜前膜AT受體的作用受體的作用 減少去甲腎上腺素釋放減少去甲腎上腺素釋放 ACEI ACEI降低血壓心臟負荷減輕 ACEI ACEI清除氧自由基清除氧自由基( (O O2 2- -) )增加增加NO保護心肌缺血再灌注損傷保護心肌缺血再灌注損傷減慢減慢NO降解降解血管擴張血管擴張減

14、少氧自由基減少氧自由基( (O O2 2- -) )產生產生減少減少Anga的生成的生成4. 清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用降低血壓心臟負荷減輕l高血壓高血壓l充血性心力衰竭與心肌梗死充血性心力衰竭與心肌梗死l腎病糖尿病腎病腎病糖尿病腎病適用于各型高血壓適用于各型高血壓 對腎性、原發(fā)性高血壓均有效對腎性、原發(fā)性高血壓均有效 對高血壓合并心力衰竭、左室功能不全、心對高血壓合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、腦血管或外周血管疾病療效好肌梗死后、腦血管或外周血管疾病療效好 對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭療效對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭療效好好 對老年性高血壓療效好對老年性

15、高血壓療效好v不加快心率，不減少心排血量不加快心率，不減少心排血量v不引起電解質紊亂不引起電解質紊亂v不引起糖、脂代謝改變不引起糖、脂代謝改變v無體位性低血壓無體位性低血壓v無鈉水潴留、無耐受性無鈉水潴留、無耐受性v降低腎血管阻力，增加腎血流量降低腎血管阻力，增加腎血流量v逆轉心血管病理性重構逆轉心血管病理性重構v可引起干咳、高血鉀、低血鋅可引起干咳、高血鉀、低血鋅1.干咳干咳2.血管神經性水腫血管神經性水腫3.高鉀血癥高鉀血癥4.皮疹、味、嗅覺缺損、脫發(fā)等皮疹、味、嗅覺缺損、脫發(fā)等n 【禁忌證禁忌證】1. 妊娠妊娠2. 高鉀血癥高鉀血癥3. 雙側腎動脈狹窄雙側腎動脈狹窄結構結構常用藥常用藥是

16、否前體是否前體含巰基含巰基(-SH) (-SH) 卡托普利卡托普利 captopril不是不是阿拉普利阿拉普利 alacepril是是含羧基含羧基(-COOH)(-COOH)依拉普利依拉普利 enalapril是是賴諾普利賴諾普利 lisinopril不是不是培哚普利培哚普利 perindopril是是含磷?；柞；?-POOR)(-POOR)福辛普利福辛普利 fosinopril是是卡托普卡托普利利 Captopril 第一個用于臨床口服有效的含巰基第一個用于臨床口服有效的含巰基 ACE 抑制藥。抑制藥。一、一、藥理作用藥理作用: :1.1.在體內和體外均能抑制在體內和體外均能抑制ACEA

17、CE。除阻礙除阻礙AngIAngI轉化為轉化為AngIIAngII外，也減少外，也減少bradykininbradykinin的降解。使血中的的降解。使血中的bradykininbradykinin濃度增加，從而使血管擴張，血壓下降。濃度增加，從而使血管擴張，血壓下降。2.2.能降低腎血管阻力，增加腎血流量。能降低腎血管阻力，增加腎血流量。3.3.能較好地維持其他一些重要器官的血流量，對脂質能較好地維持其他一些重要器官的血流量，對脂質代謝及血中尿酸均無明顯影響。代謝及血中尿酸均無明顯影響。三、臨床應用三、臨床應用 1.1.高血壓高血壓: :可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓?？蓡斡没蚺c其他

18、抗高血壓藥合用治療高血壓。 2.2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭: :是有效和安全的治療充血性心力衰竭的藥物，是有效和安全的治療充血性心力衰竭的藥物，能降低充血性心力衰竭病人的病死率。能降低充血性心力衰竭病人的病死率?？ㄍ衅湛ㄍ衅绽?Captopril 三、臨床應用三、臨床應用3.3.心肌梗死心肌梗死: :卡托普利對缺血心肌有保護作用，能減輕缺血再灌注卡托普利對缺血心肌有保護作用，能減輕缺血再灌注損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應用卡托普利能改善心功能和降低病死率。死后早期應用卡托普利能改善心功能和降低病死率。 4.4.糖尿

19、病性腎病：糖尿病性腎?。菏鞘?FDA FDA 唯一批準的用于該疾病治療的唯一批準的用于該疾病治療的 ACE ACE 抑制藥。抑制藥。大量臨床報道已肯定此療效。大量臨床報道已肯定此療效。 依那普依那普利利 Enalapril 特點：特點：1. 強效：對強效：對ACE的抑制作用比卡托普利強約的抑制作用比卡托普利強約10倍。倍。2. 長效：作用出現(xiàn)緩慢，但維持長效：作用出現(xiàn)緩慢，但維持24小時以上。小時以上。3.緩效：前藥，在體內水解為二羧酸的形式起效，口緩效：前藥，在體內水解為二羧酸的形式起效，口服后服后46小時作用達高峰。小時作用達高峰。n常用藥常用藥氯沙坦氯沙坦 losartan維沙坦（纈沙坦

20、）維沙坦（纈沙坦）valsartan伊白（厄貝）沙坦伊白（厄貝）沙坦 irbesartan坎地沙坦坎地沙坦 candesartan n藥理作用藥理作用降壓作用緩慢、強大而持久降壓作用緩慢、強大而持久逆轉心血管重構逆轉心血管重構具有腎臟保護作用具有腎臟保護作用既可阻斷由既可阻斷由ACEACE生成的生成的AngAng，也可阻斷由，也可阻斷由糜蛋白酶生成的糜蛋白酶生成的AngAng所產生的作用；對所產生的作用；對AngAng作用拮抗更完全。作用拮抗更完全。選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應少。不良反應少。n 特點：特點：ATAT1 1受體阻斷藥通過特異性與受體阻斷藥通過特異性與ATAT1 1結合而阻結合而阻斷斷AngAng的作用的作用舒張血管，降低外周阻力舒張血管，降低外周阻力逆轉心血管病理性重構逆轉心血管病理性重構增加腎血流量，保護腎功能增加腎血流量，保護腎功能n機制機制n臨床應用臨床應用l適用于適用于ACEIACEI致咳嗽的高血壓患者致