腫瘤患者靜脈血栓栓塞的抗凝治療與管理

1、 腫瘤相關VTE治療研究進展前 言 目前已經(jīng)證實惡性腫瘤與VTE之間關系密切，惡性腫瘤 患者通常處于高凝狀態(tài)，與非惡性腫瘤患者相比，其發(fā)生VTE的風險更高。血栓栓塞事件已經(jīng)成為腫瘤患者的第二大死因。 腫瘤患者發(fā)生VTE通常初始使用低分子肝素（LMWH）進行抗凝治療，長期抗凝是否可轉換為華法林？亦或更換為新型抗凝藥？04020103主要內容腫瘤患者VTE初始治療方案腫瘤患者VTE長期治療肝素VS華法林腫瘤患者VTE長期治療DOACs VS華法林總結參 考文 獻 1.High Incidence of Thromboembolic Events in Patients Treated With C

2、isplatin-Based Chemotherapy: A Large Retrospective Analysis J.J Clin Oncol.2011,29(25):3466-73. 2.Venous thromboembolism in the cancer outpatient setting: contemporary rates and predictors in the United StatesJ. Cancer. 2013 ,119(3):648-55.3. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thr

3、omboembolism in patients with cancerJ. Cochrane Database Syst Rev ,2014,8(7).4. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studiesJ. Thromb J 2013; 11:21.5. Direct oral anticoagulants in pa

4、tients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysisJ. Chest. 2015;147(2):475-484. 6. Pros and cons of new oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism in patients with cancerJ.Inter Emerg Med.2015,10(6):651-656.流 行 病 學1.High Incidence of Thromboembolic Events in Patie

5、nts Treated With Cisplatin-Based Chemotherapy: A Large Retrospective Analysis J.J Clin Oncol.2011,29(25):3466-3473.流 行 病 學 2.Venous thromboembolism in the cancer outpatient setting: contemporary rates and predictors in the United StatesJ. Cancer. 2013 ,119(3):648-55.腫瘤患者VTE治療方案選擇2014ASCO211ESMO2016A

6、CCP2016NCCN腫瘤患者VTE治療方案選擇2011EMSO2014ASCO2016CNNC2016ACCPInitial treatmentLMWH，UFH.Crcl 2530 ml, UFH or LMWH with anti-Xa activity monitoring is recommended I, A LMWH is recommended for the initial 5 to 10 days of treatment of VTE as well as for long-term secondary prophylaxis for at least 6 months.

7、LMWH,UFH or FXa antagonists according to patients characteristics and clinical situation.LMWH over VKA therapydabigatran,rivar-oxaban,apixaban or edoxaban(2C) at first 3 months.Long term treatment75%-80% of the initial dose for 6 months of LMWH is safe and more effective than VKA.(I,A)Use of novel o

8、ral anticoagulants is not currently recommended for patients with malignancy and VTE. LMWH is preferred.Indefinite anticoagulation in patients with active cancer or persistent risk factors.extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (1B), or have a high bleeding

9、risk, we suggest extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (2B) 腫瘤患者發(fā)生腫瘤患者發(fā)生VTE時起始治療各指南均推薦時起始治療各指南均推薦LMWH。 長期長期治療藥物選擇方面除治療藥物選擇方面除ASCO指南說明無法使用指南說明無法使用LMWH時可選擇時可選擇VKA，其余均說明，其余均說明LMWH優(yōu)于優(yōu)于VKA。 活動性活動性腫瘤或血栓誘因持續(xù)存在時，療程不確定，腫瘤或血栓誘因持續(xù)存在時，療程不確定，長長期抗凝期抗凝優(yōu)于短期抗凝（優(yōu)于短期抗凝（3個月）。個

10、月）。腫瘤患者VTE指南推薦治療方案總結腫瘤患者VTE長期治療LMWH VS華法林3. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev ,2014,8(7).10,033 records identified through database searching55 additional record identified through other sources9559 records after

11、 duplicates removed9559 records screened65 full-text articles assessed for eligibility10 studies included in qualitative synthesis(11 reports)10 studies included in qualitative synthesis(meta-analysis)54 full-text articles excluded,with reasons;14=unavailable data for cancer subgroup;1=case series;1

12、5=review;4=retrospective study;2=protocol;6=observational study;4=nonrandomizedtrial;4=no cancer patients included;1=only one cancer patient included;2=no relevant outcome;1=different durations of intervention生存率：使用時間-事件資料，采用pooled analysis方法，對兩篇已發(fā)表，一篇從作者處獲得的原始資料進行分析。結 果：LMWH與VKA間無統(tǒng)計學差異 HR0.96；95% C

13、I 0.81-1.14；I2=0%全因死亡率：采用pooled analysis方法，分析6個月時的全因死亡率。結 果：LMWH與VKA間無統(tǒng)計學差異 RR0.97；95% CI 0.88-1.10；I2=0%LMWH VS華法林生存率及全因死亡率LMWH VS華法林生VTE復發(fā)VTE復發(fā)：使用時間-事件資料，采用pooled analysis方法，對兩篇已發(fā)表，一篇從作者處獲得的原始資料進行分析。結 果：LMWH與VKA間有統(tǒng)計學差異 HR0.47；95% CI 0.32-0.71；I2=0%LMWH VS華法出血事件間無統(tǒng)計學差異文獻小結 雖然雖然LMWH能夠降低能夠降低VTE的復發(fā)風險，

14、但因其花費較的復發(fā)風險，但因其花費較高且需要皮下注射，因此腫瘤患者合并高且需要皮下注射，因此腫瘤患者合并VTE時長期治療選擇時長期治療選擇LMWH還是華法林應綜合評估患者的風險和獲益，以及患還是華法林應綜合評估患者的風險和獲益，以及患者的選擇傾向。者的選擇傾向。新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝治療的比較4.Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomi

15、zed studies. Thromb J 2013; 11:21.背景：背景：肝素聯(lián)合VKA是治療VTE的標準方法。直接口服抗凝藥已經(jīng)被研究用于VTE的急性和長期治療，其能夠避免胃腸外給藥且不需要實驗室監(jiān)測抗凝療效。方法：方法：通過pooled analysis比較EINSTEIN-DVT 和EINSTEIN-PE研究中利伐沙班（15mg bid 21d,隨后20mg qd）和標準療法 （依諾肝素1.0mg/kg bid序貫華法林或香豆素類抗凝藥）。統(tǒng)計患者3、6、12個月VTE復發(fā)及出血情況。預設的非劣效性邊緣值為1.75。Table 2 Efficacy and safety outco

16、mes and net clinical benefit in all patients and selected patient subgroupsTable 2 Efficacy and safety outcomes and net clinical benefit in all patients and selected patient subgroups結果：結果：共有8282名患者納入該研究，其中一些關鍵的亞組，如骨折、腫瘤(利伐沙班組232人，5.6%，標準治療組198人，4.8%)、具有大的血栓和既往有VTE復發(fā)使的患者，利伐沙班與標準治療組間安全性和有效性相似。結論：結論：單

17、藥利伐沙班與標準治療方法相比療效相似，主要出血事件顯著低于標準治療組。療效和安全性在主要亞組間具有一致性。研究背景：研究背景：直接口服抗凝藥（DOAs）在預防VTE復發(fā)方面與傳統(tǒng)抗凝藥物相比表現(xiàn)出同樣的有效性和至少相同的安全性。但是否能同樣應用于腫瘤相關VTE 還未可知。方法方法：通過隨機對照研究的meta 分析，評估DOAs在腫瘤相關VTE治療中的安全性和有效性。檢索2013.12.17的數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE, EMBASE, CENTRAL。主要終點事件為VTE復發(fā)，同時分析了主要出血（MB）和臨床相關非主要出血。數(shù)據(jù)通過Ors 和95% CI 。5.Direct oral an

18、ticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2015;147(2): 475-484. 結果：結果：共有共有10篇回顧性研究對比了篇回顧性研究對比了DOAs與傳統(tǒng)抗凝藥物治療腫瘤相關與傳統(tǒng)抗凝藥物治療腫瘤相關VTE。meta分析共納入分析共納入6個研究（個研究（2個達比加群、個達比加群、2個利伐沙班、個利伐沙班、1個依度沙班和個依度沙班和1個阿哌個阿哌沙班），沙班），1132名患者。腫瘤患者使用名患者。腫瘤患者使用DOAs和傳統(tǒng)抗凝治療和傳統(tǒng)抗凝治療VTE

19、復發(fā)率分別是復發(fā)率分別是23/595（3.9%）和）和32/537（6.0%）（）（OR，0.63;95% CI,0.37-1.10;I2,0%），），MB發(fā)生率分別為發(fā)生率分別為3.2%和和4.2 （OR，0.77;95% CI,0.41-1.44;I2,0%）。結論：通過分析發(fā)現(xiàn)結論：通過分析發(fā)現(xiàn)DOAs與傳統(tǒng)抗凝藥治療腫瘤相關與傳統(tǒng)抗凝藥治療腫瘤相關VTE具有相同的安全性和具有相同的安全性和有效性。仍需進一步的臨床試驗去驗證這一結果。有效性。仍需進一步的臨床試驗去驗證這一結果。6.Pros and cons of new oral anticoagulants in the treatm

20、ent of venous thromboembolism in patients with cancerJ.Inter Emerg Med.2015,10(6):651-656.新型口服抗凝藥在治療腫瘤相關靜脈血栓栓塞的優(yōu)劣新型口服抗凝藥在治療腫瘤相關靜脈血栓栓塞的優(yōu)劣p EINSTEIN: 利伐沙班組與標準標準治療組復發(fā)率分別為利伐沙班組與標準標準治療組復發(fā)率分別為5%和和7%，（，（HR 0.67；95%CI 0.35-1.30），主要出血發(fā)生率為），主要出血發(fā)生率為2%和和5%（ HR 0.98；95%CI 0.28-3.43 ）。）。p RECOVERI-II: 活動性腫瘤顯著增加活動性腫瘤顯著增加VTE的發(fā)生率和的發(fā)生率和VTE相關死亡率相關死亡率（ HR 3.08；95%CI 1.95-4.87 ），且顯著增加出血和臨床相關非主要出血發(fā)生率，但），且顯著增加出血和臨床相關