!3毒物的處置與毒代動力學(xué)

1、第二章毒物的處置與毒代動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) （Pharmcokinetics , PKQ概念：簡稱藥動學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄四個主要環(huán)節(jié)。蠹物代謝動力學(xué)（Toxicokinetics, TK）運(yùn)用藥代動力學(xué)的原理和方法，定量地研究蠹性劑量下藥物在動物體內(nèi)的 吸收、分布、代謝、排泄過程及其特點(diǎn)，進(jìn)而探討藥物蠹性發(fā)生和發(fā)展規(guī)律性的 一門學(xué)科。蠹代動力學(xué)有別于的藥代動力學(xué)和蠹理學(xué)是： 所用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床所用劑量 多為重復(fù)多次給藥 側(cè)重點(diǎn)是闡明藥物蠹性發(fā)生和發(fā)展的動態(tài)變化規(guī)律性。蠹代動力學(xué)研究目的：1、闡述機(jī)體與藥物（在蠹性劑量條件

2、下）接觸的強(qiáng)度和時間與藥物蠹性發(fā) 生發(fā)展的內(nèi)在關(guān)系，明確引起蠹性反應(yīng)的量效關(guān)系和時效關(guān)系。2、預(yù)測藥物蠹性作用的靶器官（組織），并解釋中蠹機(jī)制。3、明確是原形藥物還是某種特定產(chǎn)物引起的蠹性反應(yīng)，以及蠹性反應(yīng)種屆 間的差異的關(guān)系。4、探索蠹性反應(yīng)種屆之間的差異，明確動物蠹性劑量與臨床劑量之間的關(guān) 系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。5、為臨床前蠹性研究的實驗設(shè)計（如動物種屆,試驗劑量和用藥方案的設(shè) 計）提供依據(jù)。第一節(jié)藥物體內(nèi)ADME過程一、吸收（Absorption）1、常用給藥途徑：2、吸收速度順序依次為：吸入 腹腔舌下含服直腸肌注皮下口服皮膚 貼劑。二、分布 （distribution ）概念：藥

3、物由血管到組織器官過程和結(jié)果。對分布的影響因素：1、藥物和蛋白的結(jié)合率2、體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障三、代謝（Metabolism）乂稱代謝生物轉(zhuǎn)化，指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其是肝藥酶）作用下, 其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后的四種結(jié)果：1、由活性藥物轉(zhuǎn)化成無活性的代謝物（滅活）:藥物代謝最普通的方式。2、由無活性藥物轉(zhuǎn)化成活性代謝物（活化）：如環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)化后變成具有抗 癌活性的醛磷酰胺。3、由活性藥物變成仍具活性的代謝物（活化）：如非那西丁 轉(zhuǎn)化后變成撲熱西癰。4、由無蠹或蠹性較小的藥物變成蠹性代謝物（增加蠹性）：如異煙脫轉(zhuǎn)化后 蠹性增強(qiáng)。

4、CCl4在肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的酶作用后才轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)蠹力的自由基 CCl3 及Cl ,破壞細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)。（四）排泄（Excretion）藥物和蠹物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。蠹性劑量下藥物代謝動力學(xué)的某些特點(diǎn)A蠹物在體內(nèi)各部位分布是不均勻的有些蠹物相對集中丁某組織或器官中，例如鉛、氟主要集中在骨質(zhì)，苯則多 分布丁骨髓及類脂質(zhì)。B.藥物發(fā)生蠹性作用的靶組織或靶器官，并非一定是其分布濃度最高的組 織。如鉛,90骨骼，卻對中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)、腎和造血系統(tǒng)有蠹性。C.蠹物在特定組織積蓄貯存積蓄貯存部位：1）血漿蛋白作為貯存庫：血漿蛋白高結(jié)合藥物2）肝和腎作為貯存庫：金屆離子3

5、）脂肪組織作為貯存庫：高脂溶性藥物4）骨骼組織作為貯存庫：氟、鉛、鑰第二節(jié)蠹代動力學(xué)研究中常用的動力學(xué)模型和動力學(xué)參數(shù)一、經(jīng)典蠹代動力學(xué)模型1、“室”和“房室模型”的概念室乂稱房室，并不代表解剖學(xué)的部位或器官或生理學(xué)的功能單位，其含義是假設(shè) 機(jī)體是由一個或多個室組成，外來化合物隨時間變化在其中運(yùn)動。 它的劃分主要 取決丁藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。 一室模型一室模型亦稱單室模型，是將機(jī)體視為單一的室。指當(dāng)蠹物吸收入血液循環(huán) 后，立即均勻地迅U全身體液和各組織器官中。只有少數(shù)藥物（蠹物）符合一 室模型消除特征。二室模型二室模型是從動力學(xué)角度把機(jī)體設(shè)想為兩部分，分別稱為中央室和周邊室。中央室一般包括血液

6、及血流豐富的組織（如心、肝、腎、肺、腦、消化器官等）, 周邊室一般指血流供應(yīng)少，藥物不易進(jìn)入的組織（如肌肉、皮膚、脂肪、毛發(fā)等）2、動力學(xué)特征（1）一級動力學(xué)消除（First-order kinetics, 何比消除）：單位時間血藥濃度按包定比例降低。多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除。主要特點(diǎn)： t1/2包定 AUC與所給予的單一劑量成正比給藥后經(jīng)過5個t1/2后，體內(nèi)藥物基本活除若將C-t數(shù)據(jù)在半對數(shù)紙上（lgC-t）繪圖，可得一直線。所以一級動力學(xué)乂 稱線性動力學(xué)。（2） 零級動力學(xué)（zero-order kinetics，包量消除）單位時間包定量消除。藥量過大，體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機(jī)體消除能力

7、， 機(jī)體以最大能力進(jìn)行包量消除。消除曲線呈直線。灑精，藥物，超劑量， 主要特點(diǎn)： t1/2不包定：劑量越大則t1/2越長；變化。 AUC與所給予的單一劑量不成比例，劑量增加，其面積可超比例的增加。若將C-t數(shù)據(jù)在半對數(shù)紙上繪圖，可得一凸的曲線。所以零級動力學(xué)乂 稱非線性動力學(xué)。經(jīng)典蠹代動力學(xué)模型特點(diǎn)1、非線性動力學(xué)：當(dāng)蠹物濃度很高時，血-藥濃度的變化相當(dāng)丁零級，為非線性動力學(xué)；當(dāng)血- 藥濃度較低時轉(zhuǎn)為線性動力學(xué)特征（一級）。2、半衰期隨劑量增加而增加。3、AUCW給藥劑量不呈比例關(guān)系。二、生理蠹代動力學(xué)模型（Physiological toxicokinetics）該模型以“生理學(xué)室”代替經(jīng)典

8、模型中的隔室，側(cè)重描述藥物（蠹物）進(jìn) 出房室的速率常數(shù)，得出各個組織或器官的蠹物濃度與時間的關(guān)系。優(yōu)點(diǎn)：可預(yù)測原形物或其活性代謝物在靶組織的劑量；可提供藥物分布丁不同組織、器官的時程；可預(yù)測改變生理參數(shù)對藥物組織濃度的影響；相同模型可解決不同種屆問不同動力學(xué)特征的問題，如將從動物得出的某藥物的動力學(xué)特征外推至人；適應(yīng)復(fù)雜的治療方案。缺點(diǎn)：需要較多的信息許多數(shù)學(xué)方程較難掌握許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。三、蠹代動力學(xué)評價常用參數(shù)1、半衰期（T1/2）:通常指血漿消除半衰期，即藥物血漿濃度降低一半所需 的時間。一級動力學(xué)藥物的T1/2計算公式為：t1/2 = 0.693/Ke1）反

9、映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；2) 一次用藥后經(jīng)過5個t 1/2后體內(nèi)藥物基本活除干凈；3) 按11/2的長短常將藥物分為5類：超短效為11/2 < 1h,短效為14h, 中效為48 h ,長效為824 h ,超長效為>24 h ;4) 肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長，此時應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào) 整用藥劑量或給藥間隔。2、峰值濃度(peak concentration, C maX :即最高血藥濃度 3、達(dá)峰時間(peak time, Tpeak ,或tma):指血漿中藥物濃度達(dá)到最高峰的時間(單位min 或h)4、時-量曲線(C-t曲線):以血藥濃度為縱坐標(biāo)、

10、以時間為橫坐標(biāo)作圖，即為時量曲線( C-t曲線)。指血藥濃度(C)隨時間(t)的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。5、曲線下面積(AUC)由時-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(area under thecurve , AUC)它與藥物吸收的總量成正比。6、生物利用度(bioavailability ):是指藥物經(jīng)血管外(extravascular, ev)給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的白分?jǐn)?shù)。反映藥物吸收速度對藥效的影響。包括：a絕對生物利用度b相對生物利用蠹7、血漿活除率(CL)血漿活除率(plasma clearance , CL)是肝、腎和其他器官的藥物活除率的 總和，指單位時間內(nèi)多少容積血

11、漿的藥物被活除干凈。8、消除速率常數(shù)(Ke)單位時間內(nèi)藥物消除的白分速率稱消除速率常數(shù)。9、表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd ):指體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物占據(jù)的體液容積。Vd的大小和藥物分布的廣泛程度旱正比關(guān)系。V d的意義：?反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力;?反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，用丁藥量計算。第三節(jié)蠹代動力學(xué)研究的實施一、蠹代動力學(xué)實驗總體要求 測定方法的建立和確證：要求建立專屆性好、靈敏度高的血藥濃度測定方法。 給藥途徑和藥物劑型臨床前蠹代動力學(xué)研究應(yīng)盡可能采用與臨床研究相同的給藥途徑和藥物劑 型，以便比較

12、不同種屆動物的全身暴露情況。 試驗組設(shè)計：應(yīng)設(shè)高、中、低 3個劑量組。 動物的選擇：盡可能與藥效學(xué)和蠹理學(xué)研究一致。應(yīng)該有適宜的動物數(shù) 量。 取樣點(diǎn)的確定：給藥前采血作為空白樣品；給藥后的一個完整的血藥濃度 -時間曲線，應(yīng)包 括藥物的吸收相、平衡相和消除相，采樣點(diǎn)的設(shè)計應(yīng)兼顧到這三個時相。每個時 問點(diǎn)的數(shù)據(jù)要由3只以上的動物來提供。一般在吸收相至少需要2個采樣點(diǎn)，平衡相至少需要3個采樣點(diǎn)，消除相至 少需要6個點(diǎn)。整個采樣時間至少應(yīng)持續(xù)到3-5個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為 Cmax 的 1/10-1/20。 測定物選擇：測定目標(biāo)物可以是原型藥物也可以是活性代謝物。 影響因素：注意動物性別、年齡、食物、環(huán)境溫度、光照等的影響。二、主要藥代動力學(xué)參數(shù)的估算：將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動力學(xué)參 數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)。要提供的基本數(shù)據(jù)：靜脈注射給藥：t1/2、Vd、AUC、CL血管外給藥：t1/2、Vd、AUC CL Cmax Tmax Ka三、蠹代動力學(xué)研究的內(nèi)容1. 單劑量的蠹