小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

1、中國發(fā)病率略低于北美（中國發(fā)病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%）發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān)發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān)惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速典型全身性疾病典型全身性疾病全身性治療全身性治療Myc基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn)基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn)非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤各國家報(bào)道不一各國家報(bào)道不一l美國癌癥研究院美國癌癥研究院 18% 18%l歐洲歐洲 20-25% 20-25%l我國港臺(tái)地區(qū)我國港臺(tái)地區(qū) 14% 14%l大陸地區(qū)大陸地區(qū) 10-15% 10-15%SCLC：生長迅速，轉(zhuǎn)移快， 惡性度高，易早期

2、轉(zhuǎn)移 平均自然生存期僅3-6月 預(yù)后差60年代前： 手術(shù)60年代： 不可手術(shù)，化療70年代： 化療+輔助放療，手術(shù)仍持否定 手術(shù)+化療（后期） 化療RR：40-50%80年代： 化療+手術(shù)+化療 建立多學(xué)科治療模式 化療RR：60-90%1.惡性度最高，治療需“強(qiáng)”2.發(fā)展最快，倍增時(shí)間（TD）短75.9天 90%SCLC診斷時(shí)已有胸內(nèi)器官、組織侵犯、淋巴道、遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移， 局限期：3040%，廣泛期；60-70% 治療要爭(zhēng)速度，搶跑道，打主動(dòng)仗， 步步緊跟 百分比（%） 骨19-38 肝17-34 骨髓17-25 腦0-14 遠(yuǎn)道淋巴結(jié)7-25 軟組織3-113. 臨床分期重要：臨床分期重要：指

3、導(dǎo)治療，判斷預(yù)后 1973 VASOG（退伍軍人外科管理小組） LD：同側(cè)肺、肺門 、縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)，同 側(cè)胸水、對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié) ED：超出上述范圍，心包積液、雙側(cè)胸腔積液 1989 IASLC（國際肺癌協(xié)會(huì)） LD：同上+對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié) ED：超出上述范圍 I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌細(xì)胞 IIIB 心包積液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一個(gè)轉(zhuǎn)移 M2 腹腔外轉(zhuǎn)移 M3 多臟器轉(zhuǎn)移 1997Mountain TNM 同NSCLC I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0 II期； a T1N1M0 b T2N1M

4、0， T3N0M0III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0IV期； 任何T、任何N、M1 l完整的病史和體格檢查l胸部X-線片和胸部CTl氣管鏡檢查l腹部B超或腹部CTl全身骨同位素掃描l腦CTl單側(cè)或雙側(cè)骨髓穿刺l腫瘤標(biāo)志物：NSE、CEA、LDH、AKP等 4. 化療敏感化療敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化療劑量：足、強(qiáng) 不足量： 耐藥細(xì)胞株形成，復(fù)發(fā)5. 典型的全身性疾病典型的全身性疾病 全身治療為主，化療是SCLC治療的基石， 適用于各期SCLC6. 多學(xué)科治療在多學(xué)科治療在SCLC中的發(fā)展已成為肺癌治療中的

5、發(fā)展已成為肺癌治療的一種模式的一種模式SCLC常見的分子和基因異?；?基因 突變 頻率 Myc DNA擴(kuò)增、過度表達(dá) 10-14% C- myc N- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90% Rb 缺失、磷酸化 90% p53 缺失、點(diǎn)突變、過度表達(dá) 80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因與小細(xì)胞肺癌無關(guān) C-myc：放療抵抗性，復(fù)合型，生長快 myc N-myc: 化療不敏感，浸潤性強(qiáng) L-myc: 有無轉(zhuǎn)移，術(shù)后預(yù)后有關(guān) P53 惡性程度、病期、發(fā)展 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于Kulchitsky細(xì)胞合成、貯存、分泌神經(jīng)胺類、神經(jīng)肽類 5-HT、ACTH、降鈣

6、素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 監(jiān)測(cè)病情發(fā)展Cushings 生存期短化療能改善旁癌綜合征，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征無效9. SCLC的亞型和治療預(yù)后有關(guān)的亞型和治療預(yù)后有關(guān) 純型 化療效果好 復(fù)合型（混有大細(xì)胞、鱗、腺型） 化療療效差10. 異質(zhì)性存在異質(zhì)性存在 復(fù)發(fā)純SCLC 35%轉(zhuǎn)型，成為NSCLC 或混有NSCLC的腫瘤 耐藥性，化療方案也相應(yīng)改變l宿主因素宿主因素 一般狀況 KPS（能自由活動(dòng)預(yù)后好） 性別（女性預(yù)后好）l腫瘤因素腫瘤因素 期別（局限期好于廣泛期） 局限期：無縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無胸水預(yù)后好 廣泛期：轉(zhuǎn)移器官少、無肝或腦轉(zhuǎn)移預(yù)后好l腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物 乳酸脫氫酶

7、和堿性磷酸酶增高預(yù)后差l分子生物學(xué)因素分子生物學(xué)因素 Myc、P53 是各期SCLC必要的治療手段，與NSCLC相比，化療起主導(dǎo)作用（一）（一）SCLC目前化療特點(diǎn)目前化療特點(diǎn)1. 2-3個(gè)藥物聯(lián)合化療已廣泛應(yīng)用2. 化療藥物同時(shí)應(yīng)用優(yōu)于序貫應(yīng)用3. 劑量要足4. 短間歇、序貫性強(qiáng)5. 強(qiáng)化劑量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量6. 周期性交替方案優(yōu)于單一方案7. 綜合其他療法 適用于各期SCLC1. 術(shù)前化療 II期、部分IIIa期 縮小病變范圍、降期提高手術(shù)全部切除率 控制微轉(zhuǎn)移 推遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 癌細(xì)胞活力 減少術(shù)后播散 表1、 IIIa期SCLC化療結(jié)合手術(shù)的5年生存率年份 作者 病例數(shù) 期(%) 期(%)

8、IIIa期(%) 全部(%)1982 Shields 132 23-26 9-31 3.61987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.31991 Shepherd 119 51 20 19 392. 術(shù)后、放療后 + 化療 包括I期，消滅殘存的癌組織， 提高長期生存率3. III期、IV期4. 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移1. SCLC常用化療藥物藥名 緩解率(%) 劑量和用法 主要不良反應(yīng)IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v) tid 5 骨髓抑制Vumon 50 100mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制CBP 40 350-40

9、0mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明顯Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脫發(fā) 100mg qd1421, PO 骨髓抑制VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神經(jīng)毒性，便秘 藥名 緩解率 劑量和用法 主要不良反應(yīng)VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制 d1, d8 神經(jīng)毒性NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明顯 d1, d8, 神經(jīng)毒性MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(m), d8, d11 胃腸道反應(yīng) ADM 30 50mg/M2 (v)gtt,

10、d1 心臟毒性，脫發(fā)DDP 15 90-100 mg/M2 (v)gtt 惡心、嘔吐 d1或分2天, 水化，利尿 聽覺和腎損害 2. SCLC有效的新化療藥物 SCLC新藥的篩選要求：單藥RR30%（1）喜樹堿及其衍生物 拓樸異構(gòu)酶I抑制劑 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹瀉 RR：初治 4757%，復(fù)治 1541% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天 RR：初治 3339%，復(fù)治 1238%（2）紫杉醇類： 抗有絲分裂藥 泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 過敏反應(yīng)（3）健擇，GEM 抗代謝

11、藥物，結(jié)構(gòu)類似Ara-C GEM：1000-1250mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性 藥名 RR 毒副反應(yīng) 劑量及用法 初治 復(fù)治泰素 34-68 - 過敏、心臟、神經(jīng)系 135-250mg/M2,d1泰素帝 28 18-28 過敏、心臟、神經(jīng)系 75-100mg/M2 ,d1健擇 26-30 27 血像毒性反應(yīng)低 1000-1250mg/M2 /周3次CPT-11 47-57 15-41 中性白細(xì)胞降低、后期腹瀉 100-125mg/M2/周3次Topotecan 33-39 12-38 白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞降低 1.5-2mg/ M2/天5天諾維本 27

12、13-27 神經(jīng)炎、中性白細(xì)胞降低、靜脈炎 25-30mg/M2/周2次（四）SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合用藥傾向于和鉑類同用 表3. SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注CAO CTX 1g/M2, d1 ADM 40-50mg /M2, d1 60-70 不良反應(yīng)少 VCR 1mg /M2, d1IAO IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 78 Mesna與IFO合用 VCR 1mg /M2, d1聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注IVP IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1,d8 70-80

13、對(duì)混合型SCLC有益， DDP 80-100 mg/M2 ,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2 ,d1IAC IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 70 CBP 350mg/M2 ,d1Vp16（口服） Vp16 100mg qd21, PO 63.7 適用于復(fù)治、老年， 門診也可應(yīng)用聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注ICE IFO 1.2 g/M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1 60-75 或DDP 80-100 mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 CE CBP 350mg/M2 ,d1 70 Vp16 100

14、mg/M2, d1-5EP Vp16 100mg/M2, d1-5 67 DDP 80-100 mg/M2 ,d1聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注TP Taxol 135-175mg /M2 ,d1 注意預(yù)防Taxol DDP 80-100 mg/M2 ,d1 67-100 過敏反應(yīng) 或CBP 350mg/M2 ,d1 TEP Taxol 135-175mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 93 CBP 350mg/M2 ,d1 NIP NVB 25mg/M2 ,d1,d8 IFO 1.2 g/M2, d1-4 70-80 DDP 80-100 mg/M2 ,d1聯(lián)合方案 緩

15、解率（%） 備注CMC+ Vp16 CCNU 70mg/M2 , d1 MTX 25mg /M2 , d2 70 CTX 1g/M2, d2 Vp16 100mg/M2, d1 化療療效：2倍劑量10倍殺傷力藥物劑量 毒副作用；尤其是嚴(yán)重的骨髓抑制 G-CSF： 提高1.5-2.5倍常規(guī)劑量 PBPCS： 提高 3-6 倍常規(guī)劑量 l對(duì)化療敏感（SCLC）l年齡18-65歲lKPS90分l無重要器官的功能性或器質(zhì)性病變 骨髓功能更為重要l無其他化療反指征，包括急性感染和未控制的慢性化膿性疾病l常規(guī)化療1-2周期達(dá)到RR至少M(fèi)R者l腦、骨髓轉(zhuǎn)移者除外l常規(guī)化療動(dòng)員后，G-CSF 300g /天5

16、-6天 (5g / kg)lPBMNC% 2 108/ kg / mllPBWBC 10109/ LlCD34+ 細(xì)胞2 106/ kg / ml上海市胸科醫(yī)院1997-1999 19例SCLC PBPCS +HDCT 方案： CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2 VP16 750mg/M2 DDP 60mg/M2 CBP 400mg/M2 表4. SCLC的HDCT與CDCT療效比較方案 例數(shù) CR PR RR MST 例 % 例 % 例 % （月）HDCT 19 5 26.3 14 73.3 19 100 22 CDCT 20 2 10.0 15 75.0 17 85 8.5PBP

17、CS+HDCT：RR ，長期生存率？ 1例HCRHDCT手術(shù) 1例T1N0M0，殘留極少量癌細(xì)胞 3例 1例T2N1M0 1例T2N0M0 CDCT手術(shù) 1例T1N1M0 R（+） 3例 1例T3N1M0 R（+） 化療S期作用點(diǎn)不同 放療G2、M、G1期化+放： 互補(bǔ)作用，補(bǔ)充殺滅對(duì)化療抵抗的癌細(xì) 胞，減少耐藥細(xì)胞SCLC放療的新觀念lSCLC對(duì)放療敏感，但放射總劑量等于NSCLCl局限期SCLC應(yīng)及時(shí)放療l放療排在化療之后l一般不用放療增敏劑l局部加用放療，可提高局限期SCLC的緩解率、生存率 文獻(xiàn)報(bào)道；單用化療局控率40-50%，+放療局控率70-80%l期SCLC以化+放+化為目前典型

18、的治療l主要問題；如何綜合放療+化療，以求較佳療效1991年第六屆世界肺癌會(huì)議：綜合13個(gè)隨機(jī)分組（化+放組與單化組）的研究結(jié)果（2000例局限期SCLC）RR，局部復(fù)發(fā)率，生存率 化+放 5年生存率 15% 肯定胸部放療地位 結(jié)果 化療+放療組 單純化療組完全緩解率 6381% 3050%部分緩解率 3035% 1131%MST（月） 1222 10122年生存率 2840% 1424%局部復(fù)發(fā)率 2836% 6482%放化療時(shí)序：序貫、交替、同步Komaki（美國） 生存率（%） 1年 2年 3年 4年交替 79 39 30 27 同步 93 70 51 46P值 0.01Coy：22單位

19、，332例 MST 2年生存率 4年生存率 腦M 早放組 21.2(月) 40% 25% 18% （化療d1） 后放組 16.0 (月) 33% 15% 28%（第3療程d1） P值 0.008 20Gy 放射性肺損傷 腫瘤照射量： 更好殺滅癌細(xì)胞目前 正常組織損傷：保護(hù)腫瘤周圍的正常肺組織 非常規(guī)分割放療： 超分割、加速超分割、 連續(xù)加速超分割、 同步加量加速超分割、 分段加速超分割 三維適形放射治療 使放射體積與腫瘤體積完全相符 目的：進(jìn)一步提高腫瘤放射劑量 超分割放療； 采用每次照射劑量低于常規(guī)分割劑量，但分割次數(shù)增加（Bid或Tid），總治療時(shí)間不變、總劑量增加基礎(chǔ)上的照射方法 目的：

20、減少肺損傷，有增敏作用基本原理；1、每次照射劑量，組織耐受性（肺、腎、 脊髓）2、每次照射劑量，氧增強(qiáng)比值 ，乏氧 細(xì)胞敏感性3、照射次數(shù)，腫瘤細(xì)胞自我增敏超分割放療：1.2 Gy Bid 5天/周 6周=72Gy (1.11.5 Gy) (68周) 常規(guī)： 2 Gy qd 5天/周 6周=60GyM.D.Anderson腫瘤中心：超分割放療+4-6周期化療，2年生存率36% 目前關(guān)于非常規(guī)分割放療的利弊 仍在討論中 療效似有提高 但仍需大規(guī)模、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率：25-37% 80%（存活2年） 腦轉(zhuǎn)移 未PCI：228例 22%Bunn 583例 PCI：355

21、例 8%Arriagada 294例，放化療后達(dá)CR者 腦轉(zhuǎn)移 5年生存率未PCI 67% 22% PCI 40% 29% P值 0.0519801993：國外五組腦PCI研究結(jié)果 腦轉(zhuǎn)移，生存率未提高目前傾向： 原發(fā)灶獲CR，治療結(jié)束無病期， 再行腦PCI 肺部病變未控制無意義（一）一）SCLC手術(shù)治療的歷史手術(shù)治療的歷史 1. 60年代前：手術(shù)治療為主年代前：手術(shù)治療為主 M.D.Anderson：368例例 5年生存率：年生存率：0.2% 2. 60-70年代：否定了手術(shù)年代：否定了手術(shù) MSK 回顧報(bào)道回顧報(bào)道 1931-1971病例病例 僅僅7%可切除腫瘤可切除腫瘤 僅僅2例生存超過

22、例生存超過5年年 146例可手術(shù)切除但未切除者與例可手術(shù)切除但未切除者與41例手例手 術(shù)切除比較，生存期無差異術(shù)切除比較，生存期無差異組別組別例數(shù)例數(shù)中位生存期中位生存期(月月)生存率生存率(%)1年2年5年手術(shù)手術(shù)放療放療71736.510+214122104+生存期有顯著差異(p=0.04)1-210-407-1110-20聯(lián)合化療聯(lián)合化療+放放療療1-35-157-1110-14聯(lián)合化療聯(lián)合化療46單藥化療單藥化療1010放療放療4-55-6手術(shù)手術(shù)1.53支持支持廣泛期廣泛期局限期局限期廣泛期廣泛期局限期局限期2-3ys Suvival %MST(Mo)治治 療療 3. 70-80年代

23、年代 LIAO 回顧報(bào)道回顧報(bào)道 143例（例（1957-1976）治療方法治療方法病例數(shù)病例數(shù) 期別期別4-yrs5-yrs手術(shù)手術(shù)33I12%II3.3%手術(shù)手術(shù)+化療化療110I40.6%38.7%II16%8.7%III4.7%治療方法治療方法例數(shù)例數(shù)MST(Mo)5-yrs手術(shù)手術(shù)+NH22810.017.8手術(shù)手術(shù)275.314.8手術(shù)手術(shù)+CTX267.311.5手術(shù)手術(shù)205.810.0手術(shù)手術(shù)+CTX67.716.7手術(shù)手術(shù)+CTX+MTX917.822手術(shù)手術(shù)38.80手術(shù)手術(shù)+CCNU+HDU1180.8手術(shù)手術(shù) 1838.8P均無意義期別與生存率 5-yrs( %) T

24、1N0M0 59.5 P0.05乙：手術(shù)+化療36958.5丙：單手術(shù)20213.2p14/28（50%）43.3%51.5%VASOG15/1134(4%) 36.4%周圍孤立結(jié)節(jié)手術(shù)效果好于中央型，其中周圍孤立結(jié)節(jié)手術(shù)效果好于中央型，其中I期更好期更好,但但此類型少此類型少TNM I期期 可行根治性切除可行根治性切除 再化療再化療TNM II期期 先化療再手術(shù)先化療再手術(shù) *先手術(shù)再化療先手術(shù)再化療IIIA期期 化療達(dá)化療達(dá)CR、PR，再手術(shù)再手術(shù)l80年代 BCGl80末-90年代 IFNl90年代 IFN IL-II 樹突狀細(xì)胞l21世紀(jì) 生物治療為研究重點(diǎn)主動(dòng)免疫療法 非特異性 BC

25、G IFN IL2 特異性 腫瘤抗原被動(dòng)免疫療法 抗體 單克隆 、多克隆抗體 細(xì)胞 TIL LAK 間接療法 抑制生長因子或血管生長因子l與化放療同時(shí)用l化放療后維持治療 IFN 300-600IU BIW-TIW I.H 4-6月 IL2 50-200IU BIW-TIW I.H RR ST 1979Cohen 隨機(jī)隨機(jī) 胸腺素胸腺素V 60mg/m2 1989Mattson 隨機(jī)隨機(jī) IFN 延長延長CR時(shí)間時(shí)間1993Clamon HD-IL2 21%1995Zaragonlitis 隨機(jī)隨機(jī) a aIFN+ +CT CR 2000 Ruotslainen 隨機(jī)隨機(jī) a aIFN 300-600u p:ns 1980 STOG 隨機(jī)隨機(jī) BCG 化放療化放療 同時(shí)同時(shí) 1988 Scher 隨機(jī)隨機(jī) 胸腺素胸腺素V 化放療化放療 同時(shí)同時(shí) 1999 Halme 隨機(jī)隨機(jī) a aIFN 化放療化放療 同時(shí)同時(shí) 1999 Ruotslainen 隨機(jī)隨機(jī) a aIFN 化放療后維化放療后維 持治療持治療 特點(diǎn)特點(diǎn) l老年占一定比例老年占一定比例l年齡年齡63 危險(xiǎn)性增加危險(xiǎn)性增加3倍倍l器官功能差，耐受力低器官功能差，耐受力低l伴有與吸煙量有關(guān)的疾病伴有與吸煙量有關(guān)的疾病 75-80% COPD：45%l心理、社會(huì)耐受力低心理、社會(huì)耐受力低 對(duì)策：對(duì)