血友病診治進展

1、2021-11-171 血友病診斷治療進展血友病診斷治療進展22021-11-17血友病（血友?。╤emophilia，HA ） 隱性遺傳，男性隱性遺傳，男性發(fā)病，約發(fā)病，約1/3者為基者為基因突變因突變 全球約全球約40萬血友萬血友病 患 者 ， 我 國 有病 患 者 ， 我 國 有80000120000名血友名血友病病 X染色體連鎖的染色體連鎖的先天性出血性疾病先天性出血性疾病 F/F基因突基因突變導致水平缺乏所變導致水平缺乏所致致 血友病血友病A型型 (F缺乏缺乏)為主，為主，1/100001/5000 血友病血友病B型型 (F缺乏缺乏)1/300001/25000 A型血友病比型血友病

2、比B型更型更常見，約占血友病總數(shù)常見，約占血友病總數(shù)的的80%-85%定義定義特征特征類型類型32021-11-17自發(fā)性出血傾向，伴自發(fā)性出血傾向，伴隨終身，嬰幼兒期容隨終身，嬰幼兒期容易出現(xiàn)瘀傷易出現(xiàn)瘀傷出血程度與凝血出血程度與凝血因子水平相一致因子水平相一致負重關(guān)節(jié)、肌肉負重關(guān)節(jié)、肌肉、口腔、皮膚黏、口腔、皮膚黏膜或內(nèi)臟的自發(fā)膜或內(nèi)臟的自發(fā)性出血性出血外傷或手術(shù)時過量外傷或手術(shù)時過量出血出血臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輕型血友病沒有外傷輕型血友病沒有外傷或手術(shù)時可以不出血或手術(shù)時可以不出血2/32/3患者有家族出患者有家族出血史，檢測到血史，檢測到FF或或FF水平缺乏水平缺乏合理的治療提高了存合理的

3、治療提高了存活到活到6565歲以上的病人歲以上的病人數(shù)（國外）數(shù)（國外）42021-11-17血友病常見出血部位血友病常見出血部位關(guān)節(jié)出血關(guān)節(jié)出血 口腔出血口腔出血 肌肉出血肌肉出血 鼻出血鼻出血52021-11-17關(guān)節(jié)畸形及血腫關(guān)節(jié)畸形及血腫62021-11-17 臨床表現(xiàn)：肌肉萎縮臨床表現(xiàn)：肌肉萎縮 （血友病關(guān)節(jié)）（血友病關(guān)節(jié)）72021-11-17每年幾次關(guān)節(jié)出血腫脹？每年幾次關(guān)節(jié)出血腫脹？ 出血部位？出血部位？ 關(guān)節(jié)功能？關(guān)節(jié)功能？82021-11-17 人口學特征人口學特征 美國的血友病因科學合理治療增加了存活到美國的血友病因科學合理治療增加了存活到65歲以上歲以上 的病人數(shù)的病人

4、數(shù) 治療合并癥治療合并癥 長期關(guān)懷長期關(guān)懷 我國？我國？ 關(guān)懷成本關(guān)懷成本 92021-11-17血友病嚴重程度與出血血友病嚴重程度與出血 重型重型 中間型中間型 輕型輕型 因子水平因子水平 2-5%輕微損傷出血輕微損傷出血因子水平因子水平 1% v有計劃的治療，提高因子水平上升一個等級有計劃的治療，提高因子水平上升一個等級 v顯著改變疾病的自然病程顯著改變疾病的自然病程v降低出血次數(shù)，保護關(guān)節(jié)功能降低出血次數(shù)，保護關(guān)節(jié)功能v發(fā)生極其昂貴的費用：慈善總會已對發(fā)生極其昂貴的費用：慈善總會已對17歲以下患者援贈歲以下患者援贈 醫(yī)保、農(nóng)合已報銷醫(yī)保、農(nóng)合已報銷70%血友病的預(yù)防治療血友病的預(yù)防治療3

5、12021-11-17替代和預(yù)防治療策略替代和預(yù)防治療策略年齡年齡 治療疼痛和治療疼痛和 嚴重出血嚴重出血 改善靶關(guān)節(jié)改善靶關(guān)節(jié) 改善正?；顒痈纳普；顒?和日?；顒雍腿粘；顒?最輕的肌肉最輕的肌肉 骨骼疾病骨骼疾病 接近正常的接近正常的 肌肉骨骼及肌肉骨骼及 心理社會發(fā)展心理社會發(fā)展增加因子替代治療的強度增加因子替代治療的強度05初級預(yù)防（不出血或第二次關(guān)節(jié)出血之初級預(yù)防（不出血或第二次關(guān)節(jié)出血之前）前）二級預(yù)防（第二次關(guān)節(jié)出血之后）二級預(yù)防（第二次關(guān)節(jié)出血之后）三級預(yù)防（關(guān)節(jié)疾病發(fā)作之后）三級預(yù)防（關(guān)節(jié)疾病發(fā)作之后）短期預(yù)防短期預(yù)防間歇治療間歇治療 10 15 20 25 30 35 40

6、對不同年齡患者的凝血因子替代治療策略及其對疾病轉(zhuǎn)歸的影對不同年齡患者的凝血因子替代治療策略及其對疾病轉(zhuǎn)歸的影響響322021-11-17根據(jù)預(yù)防治療開始時間根據(jù)預(yù)防治療開始時間 模式模式 定義定義 初級預(yù)防初級預(yù)防 定期連續(xù)治療定期連續(xù)治療 2歲以前開始或第歲以前開始或第1次關(guān)節(jié)出血前開始次關(guān)節(jié)出血前開始 次級預(yù)防次級預(yù)防 A.定期連續(xù)治療（長期治療）定期連續(xù)治療（長期治療） 2歲以后開始歲以后開始 或第或第2次次或更多次關(guān)節(jié)出血后開始或更多次關(guān)節(jié)出血后開始 B.由于頻繁出血，周期性由于頻繁出血，周期性 (短期短期) 治療治療 血友病的預(yù)防治療血友病的預(yù)防治療332021-11-17 2013

7、中國專家共識中國專家共識血友病的預(yù)防治療劑量血友病的預(yù)防治療劑量 國際上：國際上：Malmo方案：每次方案：每次2540U/kg 血友病血友病A型型 tiw 血友病血友病B型型 biw Utrecht方案：每次方案：每次1530U/kg 血友病血友病A型型 tiw 血友病血友病B型型 biw 血友病診斷與治療中國專家共識（血友病診斷與治療中國專家共識（2013年版）年版） 中國血友病協(xié)作組兒童組中國血友病協(xié)作組兒童組/預(yù)防治療組試行方案：預(yù)防治療組試行方案： 血友病血友病A型：型：F 10U/kg，biw 血友病血友病B型：型：FIX 10U/kg，qw 國內(nèi)目前的預(yù)防治療劑量大部分為國內(nèi)目前

8、的預(yù)防治療劑量大部分為10U/kg，biw 血友病患者大病補償和慈善援助項目對接（兒童）血友病患者大病補償和慈善援助項目對接（兒童）江蘇省新農(nóng)合：江蘇省新農(nóng)合：1. 2-18周歲患者周歲患者2. 每周注射每周注射2支支250IU拜科奇 每季度最多12支 全年最多48支 新農(nóng)合新農(nóng)合按照所有藥品單價按照所有藥品單價支付支付70% 3. 若年度用藥超出超出48支支，新農(nóng)合按照 最多48支的費用結(jié)算，超出部分的超出部分的 部分有患者或援助項目承擔部分有患者或援助項目承擔中華慈善援助項目：中華慈善援助項目：1. 2-18周歲周歲2. 中重度中重度血友病患者3. 已治療6周、每周2次的拜 科奇預(yù)防治療預(yù)

9、防治療的患者4. 符合慈善要求的經(jīng)濟證明/財務(wù)標準5. 每個季度患者購買患者購買12支支 慈善援助慈善援助12支支6. 每年申請每年申請4次次例：兒童兒童一年一年預(yù)防治療需要預(yù)防治療需要96支支，總費用為，總費用為107712元元中華慈善總會援助中華慈善總會援助50%（53856）元）元醫(yī)保報銷醫(yī)保報銷70%，病人全年實際自費，病人全年實際自費16156元元 18歲以上中（重）度患者歲以上中（重）度患者 實行實行年度打包付費年度打包付費，每年總費用為每年總費用為8萬（封頂）萬（封頂） 按照每出血使用按照每出血使用500IU重組人凝血因子重組人凝血因子 3支治療計算支治療計算 所定價格限額結(jié)算標

10、準，按實際發(fā)生費結(jié)算所定價格限額結(jié)算標準，按實際發(fā)生費結(jié)算 新農(nóng)合支付新農(nóng)合支付70%，超出部分由患者承擔，超出部分由患者承擔 血友病患者大病補償政策（成人）血友病患者大病補償政策（成人）362021-11-17 目前治療目前治療HA患者患者出血唯一有效方法出血唯一有效方法 反復(fù)輸注會產(chǎn)生反復(fù)輸注會產(chǎn)生 F/F抑制物抑制物優(yōu)勢優(yōu)勢不足不足 輸注輸注rF/F制劑制劑372021-11-17 何為抑制物和暴露日？何為抑制物和暴露日？ 反復(fù)輸注凝血因子制劑可產(chǎn)生的一種可特異性抑制或反復(fù)輸注凝血因子制劑可產(chǎn)生的一種可特異性抑制或滅活外源性滅活外源性F/F 的同種異體抗體的同種異體抗體 稱為凝血因子抑制

11、物（稱為凝血因子抑制物（ F/F inhibitor） 暴露日（暴露日（ED）指患者實際接受凝血因子替代治療的天）指患者實際接受凝血因子替代治療的天數(shù)之和，不包括其間的間隔天數(shù)數(shù)之和，不包括其間的間隔天數(shù)382021-11-17暴露日與抑制物的關(guān)系暴露日與抑制物的關(guān)系 多在替代治療的最初多在替代治療的最初50ED內(nèi)產(chǎn)生抑制物內(nèi)產(chǎn)生抑制物 前前20ED是抑制物產(chǎn)生的最高危險期是抑制物產(chǎn)生的最高危險期 超過超過100ED再產(chǎn)生的風險明顯減?。庖吣褪埽┰佼a(chǎn)生的風險明顯減小（免疫耐受） *Hay CRPalmer B，Chalmers E，et a1Incidence of factor inhib

12、itors throughout life in sever hemophilia A in the Unite Kingdom Blood2011.1 17：6367-6370.392021-11-17抑制物的發(fā)生率（國外）抑制物的發(fā)生率（國外）輕中型輕中型HA 約約313%HA抑制物發(fā)生率抑制物發(fā)生率約約57% 重型重型HA約約 2530%*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 41835.402021-11

13、-17王鴻利王鴻利王學鋒王學鋒趙永強趙永強 孫競孫競 抑制物的發(fā)生率（國內(nèi)）抑制物的發(fā)生率（國內(nèi)） HA 抑制物抑制物3.9% ( 56 /1435) ，其中重型其中重型4.2% ( 48 /1108 ) ，中型中型4.2%，輕型，輕型2.5%。 HA 抑制物發(fā)生率抑制物發(fā)生率9.3%( 20 /215) ，累計發(fā)生率累計發(fā)生率11.6%( 45 /215) ，重型重型13.83%。 334 例例HA 抑制物發(fā)生率抑制物發(fā)生率6.3%，其中重型其中重型8.4%，19%可為高反應(yīng)型?？蔀楦叻磻?yīng)型。200720092008412021-11-17抑制物的實驗室診斷抑制物的實驗室診斷Bethesda

14、法Nijmegen法有較高的特異有較高的特異性及敏感性性及敏感性簡便、經(jīng)濟，簡便、經(jīng)濟，但敏感性較差但敏感性較差當抑制物滴度當抑制物滴度0.6 BU/ml，認為存在抑制物，認為存在抑制物422021-11-171理論上或既往有理論上或既往有效的凝血因子替效的凝血因子替代治療出現(xiàn)無效代治療出現(xiàn)無效或出血加重或出血加重3輕輕/中型患者，可中型患者，可惡化為重型血友惡化為重型血友病的臨床出血表病的臨床出血表現(xiàn)現(xiàn)2對重型患者的出對重型患者的出血部位、頻率或血部位、頻率或嚴重程度的改變嚴重程度的改變不明顯不明顯 抑制物產(chǎn)生后臨床表現(xiàn)抑制物產(chǎn)生后臨床表現(xiàn)432021-11-17 抑制物的分型抑制物的分型低

15、滴度低滴度高滴度高滴度抑制物滴度抑制物滴度 5%臨床無出血或輕度出血臨床無出血或輕度出血抑制物滴度抑制物滴度5 BU/mLFC 水平水平 5%臨床有出血或嚴重出血臨床有出血或嚴重出血442021-11-17 抑制物的分型抑制物的分型低反應(yīng)型低反應(yīng)型高反應(yīng)型高反應(yīng)型 輸注輸注F后后 抑制物滴度抑制物滴度升高升高5 BU/mL以上以上 輸注輸注F后后抑制物滴度仍抑制物滴度仍小于小于5 BU/mL452021-11-17陽性者發(fā)生抑制物比率陽性者發(fā)生抑制物比率是陰性者的是陰性者的3倍倍抑制物抑制物家族史家族史種族種族F基因基因突變突變免疫系統(tǒng)基免疫系統(tǒng)基因多態(tài)性因多態(tài)性黑人發(fā)生抑制物比黑人發(fā)生抑制物

16、比率是率是白人白人的的2倍倍MHC II類等位基因類等位基因如如IL-10、 TNF-、CTLA-4等等抑制物形成遺傳因素抑制物形成遺傳因素大片段缺失無義突變大片段缺失無義突變 內(nèi)含子內(nèi)含子22倒位倒位462021-11-17高強度高強度暴露暴露預(yù)防治療、按需治療都可出現(xiàn)預(yù)防治療、按需治療都可出現(xiàn)pdFpdF與與rFrF單一種類與混合種類單一種類與混合種類兒童比成人高兒童比成人高Text疾病嚴疾病嚴重程度重程度暴露日暴露日抑制物形成環(huán)境因素抑制物形成環(huán)境因素年齡年齡首次暴首次暴露年齡露年齡治療治療方式方式因子制因子制劑類型劑類型6 6個月個月重型明顯高于輕中型重型明顯高于輕中型472021-1

17、1-17增加出血的增加出血的程度及頻率程度及頻率影響患者的影響患者的生活質(zhì)量生活質(zhì)量 產(chǎn)生治療難度產(chǎn)生治療難度增加治療費用增加治療費用增加致殘率增加致殘率和死亡率和死亡率抑制物產(chǎn)生的危害抑制物產(chǎn)生的危害482021-11-17 抑制物篩查時間？抑制物篩查時間？20ED50ED100ED每每5ED篩查一次？篩查一次？每每10ED篩查一次？篩查一次？至少半年到一至少半年到一年篩查一次？年篩查一次？492021-11-17治療原則治療原則抑制物滴度抑制物滴度出血嚴重程度出血嚴重程度既往治療的免疫反應(yīng)既往治療的免疫反應(yīng)個體化治療方案個體化治療方案迅速控制出血和去除抗體！迅速控制出血和去除抗體！502021-11-17美羅華美羅華強的松強的松CTX6-MPIVIG、血漿置換、血漿置換免疫抑制劑等其他藥物免疫抑制劑等其他藥物512021-11-17血友病的治療進展血友病的治療進展長效因子：使因子的半壽期延長長效因子：使因子的