微孔過(guò)濾器在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用(藥廠課0906)

1、微孔過(guò)濾器在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用 張思漢上海一鳴過(guò)濾技術(shù)有限公司主要內(nèi)容主要內(nèi)容1 膜的定義及性能2 微孔過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及選型 3 微孔過(guò)濾芯的使用、評(píng)價(jià)和保養(yǎng) 4 案例1.1 膜的定義及性能國(guó)標(biāo)GB/T20103-2006給出膜的定義膜的定義： 表面有一定物理或化學(xué)特性的薄的屏障物，它使相鄰流體相之間構(gòu)成了不連續(xù)區(qū)間并影響流體中各組分透過(guò)速度。 對(duì)膜的這一定義可以這樣理解： 如果在一個(gè)流體相或兩個(gè)流體相之間，有一具有選擇透過(guò)性、化學(xué)構(gòu)成和相態(tài)穩(wěn)定的連續(xù)相物質(zhì)，那么這一連續(xù)相物質(zhì)就是膜。 1.2 膜應(yīng)具備四個(gè)基本特征 （1）膜應(yīng)該是一個(gè)連續(xù)相物質(zhì)n（2）膜應(yīng)該具有穩(wěn)定的化學(xué)構(gòu)成和相態(tài)n（3）膜應(yīng)具有

2、選擇透過(guò)性n（4）膜應(yīng)該具有兩個(gè)界面 1.3 膜的劃分按孔徑：微孔膜、超濾膜、納濾膜、反滲透膜按過(guò)濾物料：空氣膜、液體膜按孔道形態(tài)：對(duì)稱膜、不對(duì)稱膜按型式：平板膜、折疊膜、中空纖維膜、卷式膜按極性：親水膜、疏水膜1.4 微孔膜及其主要特征 1.4.1 1.4.1 微孔膜微孔膜是按膜的功能劃分的一個(gè)膜品種,一般來(lái)說(shuō)，微孔膜是指孔徑在0.05-10m，高度均勻，具有篩分過(guò)濾特征的多孔固體連續(xù)相。 聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜聚丙烯膜聚丙烯膜尼尼 龍龍 膜膜 聚醚砜膜聚醚砜膜1.4.2 膜具有如下特征1)是一種篩網(wǎng)狀的過(guò)濾介質(zhì)2)孔徑均勻、過(guò)濾精度高3)空隙率高、流速快4)厚度薄、吸附量小5)無(wú)介質(zhì)脫落

3、、不產(chǎn)生二次污染。6)雜質(zhì)顆粒容納量小、易堵塞微孔膜和微孔膜技術(shù) 微孔膜主要用于從氣相或液相物質(zhì)中截流細(xì)菌、微粒、污染物，以達(dá)到凈化和分離的目的。 籍微孔膜發(fā)展起來(lái)的微過(guò)濾技術(shù)是一種精密過(guò)濾技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)在制藥行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。 目前在制藥行業(yè)應(yīng)用微孔膜主要有：1)高分子膜（聚四氟乙烯、尼龍、聚丙烯、聚醚砜、 聚偏氟乙烯等）2)金屬膜（鎳管、鈦棒等）3)陶瓷膜孔徑分布圖1.4.3 膜孔徑分布的三種形態(tài) 1.過(guò)濾精度(1)絕對(duì)精度(2)公稱精度2.過(guò)濾效率1.4.4 膜的主要性能指標(biāo)1.5 微孔過(guò)濾膜的過(guò)濾機(jī)理 主要以篩分機(jī)理為主，此外，吸附和電性能等因素對(duì)截留也有影響。具體可分為以下兩大類

4、：n（1）膜表面層截留：機(jī)械截流作用、吸附截流作用、架橋作用n（2）膜內(nèi)部截留：主要是膜的彎曲孔和毛細(xì)管孔的吸附截留1.6 微孔過(guò)濾器操作模式及分類微孔過(guò)濾器的操作模式：死端過(guò)濾、錯(cuò)流過(guò)濾兩種。1.7 過(guò)濾形式死端過(guò)濾器有兩種基本形式：平板式和筒式。錯(cuò)流過(guò)濾器有：板框式、卷式、管式和中空纖維式等。 一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于固含量小于0.1%的料液采用死端過(guò)濾，固含量0.1%-0.5%的料液須進(jìn)行預(yù)處理再進(jìn)入死端過(guò)濾，固含量高于0.5%的料液通常采用錯(cuò)流。2 微孔過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及選型 在制藥行業(yè)，一個(gè)優(yōu)良的除菌過(guò)濾系統(tǒng)在達(dá)到絕對(duì)除菌要求的同時(shí)，要使系統(tǒng)的操作費(fèi)用降到最低，以實(shí)現(xiàn)可靠性與經(jīng)濟(jì)性的有機(jī)統(tǒng)一。這

5、是系統(tǒng)設(shè)計(jì)的一個(gè)原則系統(tǒng)設(shè)計(jì)的一個(gè)原則。一般來(lái)說(shuō)，微孔過(guò)濾系統(tǒng)由預(yù)過(guò)濾和精過(guò)濾兩部分組成。預(yù)過(guò)濾用來(lái)攔截雜質(zhì)，精過(guò)濾去除細(xì)菌。初過(guò)濾初過(guò)濾預(yù)過(guò)濾預(yù)過(guò)濾終端過(guò)濾終端過(guò)濾過(guò)濾類型過(guò)濾類型深層過(guò)濾為主深層過(guò)濾為主深層過(guò)濾兼有表面過(guò)濾深層過(guò)濾兼有表面過(guò)濾表面過(guò)濾為主表面過(guò)濾為主典型濾材典型濾材濾袋，熔噴濾芯，濾袋，熔噴濾芯，PE管，管，陶瓷，鈦棒陶瓷，鈦棒PP“膜膜”，玻纖，玻纖“膜膜”，聚酯聚酯“膜膜”N6（N66）膜，）膜，PES膜，膜，PVDF膜，膜，PTFE膜膜精度范圍精度范圍1100m0.110m0.051m過(guò)濾效率過(guò)濾效率公稱過(guò)濾公稱過(guò)濾公稱過(guò)濾公稱過(guò)濾絕對(duì)過(guò)濾絕對(duì)過(guò)濾過(guò)濾精度過(guò)濾精度孔型

6、不確定，精度隨意性孔型不確定，精度隨意性孔型不確定，精度隨意性孔型不確定，精度隨意性孔型確定，精度確定孔型確定，精度確定特點(diǎn)特點(diǎn)通量大，納污量大通量大，納污量大通量適中，納污量適中通量適中，納污量適中通量小，納污量小通量小，納污量小制造方法制造方法纖維紡織壓制，燒結(jié)纖維紡織壓制，燒結(jié)纖維紡織壓制纖維紡織壓制相轉(zhuǎn)化法，拉伸法，核徑跡法相轉(zhuǎn)化法，拉伸法，核徑跡法檢測(cè)方法檢測(cè)方法固體雜質(zhì)顆粒模擬，固體雜質(zhì)顆粒模擬，工藝控制工藝控制固體雜質(zhì)顆粒模擬，固體雜質(zhì)顆粒模擬，工藝控制工藝控制泡點(diǎn)法，保壓法，擴(kuò)散流法，泡點(diǎn)法，保壓法，擴(kuò)散流法，水浸入法，油霧法，細(xì)菌挑戰(zhàn)水浸入法，油霧法，細(xì)菌挑戰(zhàn) 2.1 過(guò)濾系

7、統(tǒng)的濾芯配置2.2 系統(tǒng)設(shè)計(jì)的相關(guān)因素1)料液性質(zhì)：組分、黏度、PH值、濁度、雜質(zhì)含量等2)處理量3)操作壓力4)過(guò)濾目標(biāo)5) 工作時(shí)間 根據(jù)上述因素確定系統(tǒng)的處理流程方案，對(duì)過(guò)濾設(shè)備選型 2.3 過(guò)濾器選型及要求2.3.1 過(guò)濾器外殼 2.3.2 過(guò)濾芯2.3.3 濾芯材質(zhì)和精度的選擇2.3.1 過(guò)濾器外殼v 按料液的酸堿度選擇外殼材質(zhì)，由處理量、操作壓力選擇相應(yīng)過(guò)濾能力的過(guò)濾器外殼。 v 外殼的制造必須滿足GMP要求:外表面鏡面拋光，內(nèi)表面粗糙度 Ra0.28,終端過(guò)濾器外殼必須無(wú)死角,易清洗。v 過(guò)濾器外殼與濾芯的接口必須按標(biāo)準(zhǔn)加工，保證有良好的互換性。n按1992版世界衛(wèi)生組織GMP對(duì)

8、濾芯的要求：1）不允許有纖維等雜質(zhì)脫落。n2）不允許濾出藥液的組分，或向藥液釋放物質(zhì)。n3）終端濾芯必須經(jīng)過(guò)完整性試驗(yàn)或者泡點(diǎn)試驗(yàn)的檢查。2.3.2 過(guò)濾芯 按料液和濾芯的化學(xué)相容性、料液的溫度、價(jià)格選擇合適的濾材。以水為溶劑 的藥液除菌過(guò)濾材質(zhì)的選擇: 2.3.3 濾芯材質(zhì)和精度的選擇濾芯材質(zhì)濾芯材質(zhì)濾芯濾芯代號(hào)代號(hào)應(yīng)用工況應(yīng)用工況尼龍JN60以下長(zhǎng)期使用聚醚砜JPS90長(zhǎng)期使用親水聚四氟乙烯JFF90長(zhǎng)期使用親水聚偏氟乙烯JDF90長(zhǎng)期使用由過(guò)濾目標(biāo)選擇相應(yīng)的過(guò)濾精度，選擇依據(jù)見(jiàn)下表。應(yīng)用 性能指標(biāo) 可選精度 澄清和可見(jiàn)粒子去除直觀透明度3-5m大分子有機(jī)物/粒子去除 如酵母和霉菌去除0.

9、6 m細(xì)菌減少 熱源控制0.45 m細(xì)菌截留 細(xì)菌去除0.22 m小分子有機(jī)物去除 菌質(zhì)去除0.1 m為紅霉素?zé)o菌原料藥設(shè)計(jì)一套過(guò)濾系統(tǒng)為紅霉素?zé)o菌原料藥設(shè)計(jì)一套過(guò)濾系統(tǒng)1 1.工況條件：料液的一次處理量為1000L、工作溫度5左右。工作壓力0.4MPa，粘度：2厘泊，料液溶劑為水，內(nèi)加入0.5kg活性炭。工藝要求：三小時(shí)內(nèi)處理完料液，處理后的料液達(dá)到無(wú)菌要求（存放十四天）。2.2.系統(tǒng)的處理流程：儲(chǔ)罐1的鈦棒過(guò)濾器0.45過(guò)濾器0.22過(guò)濾器0.22過(guò)濾器。3.3.根據(jù)化學(xué)相容性和經(jīng)濟(jì)性確定各級(jí)濾芯的材質(zhì)：0.45過(guò)濾器選PP、0.22過(guò)濾器選尼龍。4.4.根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定各級(jí)濾芯的數(shù)量：鈦

10、棒65300 21支、0.45濾芯203支、0.22濾芯201支。例如：0.22濾芯試驗(yàn)得出每10平均處理量為200L/h，若3小時(shí)只想處理料液600L，達(dá)不到要求，因此必須改成20濾芯，每20濾芯可處理料液400L/h。理論上3小時(shí)內(nèi)料液可處理完。5.5.系統(tǒng)實(shí)際運(yùn)行的結(jié)果：料液的處理時(shí)間為2小時(shí)45分鐘，料液達(dá)到無(wú)菌要求。2.3.4 過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)案例3 微孔過(guò)濾芯的使用、評(píng)價(jià)和保養(yǎng) 3.1 微孔過(guò)濾芯使用 3.2 微孔過(guò)濾芯的評(píng)價(jià)3.3 微孔過(guò)濾芯的清洗和保存3.1 微孔過(guò)濾芯的使用微孔過(guò)濾芯在使用前進(jìn)行下列流程操作（1）濾芯型號(hào)、材質(zhì)、精度的確認(rèn)（2）終端濾芯進(jìn)行完整性檢測(cè)使用注意事項(xiàng)（

11、1）濾芯安裝時(shí)，密封圈須用水濕潤(rùn)再進(jìn)行安裝。安裝過(guò)程要注意密封圈的松緊程度。以避免發(fā)生短路情況。（2）濾芯在線消毒應(yīng)嚴(yán)格按供應(yīng)商提供的操作規(guī)程進(jìn)行操作（3）濾芯不能承受任何形式的摔打，尤其是終端濾芯3.2 微孔濾芯的評(píng)價(jià) 微孔濾芯的好壞是通過(guò)精密測(cè)試儀器來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)的，沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格測(cè)試的過(guò)濾器，沒(méi)有合格與不合格之分，一旦選用，后果不堪設(shè)想。目前，終端濾芯主要是通過(guò)完整性實(shí)驗(yàn)對(duì)濾芯進(jìn)行評(píng)價(jià)。 細(xì)菌實(shí)體試驗(yàn)油霧實(shí)體試驗(yàn)壓力保持試驗(yàn)氣泡點(diǎn)試驗(yàn)擴(kuò)散流試驗(yàn)雜質(zhì)實(shí)體試驗(yàn)完整性試驗(yàn)非破壞性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn)3.2.1 泡點(diǎn)檢測(cè)特點(diǎn)：當(dāng)前國(guó)內(nèi)藥廠最常見(jiàn)完整性測(cè)試檢測(cè)迅速簡(jiǎn)單適用于濾芯廠家和藥廠在線和離線檢測(cè)可從宏觀

12、上判斷濾芯焊接的完好性，也可反映濾膜的性能3.2.2 測(cè)試原理物理模型：毛細(xì)管模型數(shù)學(xué)模型： d=4kcos/p當(dāng)濾材被潤(rùn)濕液潤(rùn)濕后，壓力氣體排擠濾材微孔中的液體時(shí)，必須克服液體表面張力。 d-微孔直徑（cm） k-孔型修正系數(shù)-液體表面張力系數(shù)（達(dá)因/cm2）-潤(rùn)濕液和濾膜的接觸角 p-氣體壓力（或壓差）（達(dá)因/cm 2）k-孔型修正系數(shù)(包括孔型因子和曲折因子)。 3.2.3 擴(kuò)散流檢測(cè)原理擴(kuò)散流檢測(cè)（比較先進(jìn)的檢測(cè)方法，可從宏觀上綜合反映孔徑、孔型、孔隙率、膜厚等微觀參數(shù)，但檢測(cè)稍繁瑣，國(guó)內(nèi)尚未大規(guī)模推廣）物理模型：溶解擴(kuò)散模型物理模型：溶解擴(kuò)散模型數(shù)學(xué)模型：費(fèi)克定律：數(shù)學(xué)模型：費(fèi)克定律

13、：DF=K.A.(P1 - P2).HL3.2.4 測(cè)試儀器3.3 微孔過(guò)濾芯的清洗和保存 3.3.1 微孔折疊式濾芯的清洗 該形式濾芯一般不允許反向清洗，推薦正向清洗。 若濾芯被鐵銹等污染，可采用1%的硫酸浸泡清洗，浸泡時(shí)間23小時(shí)，溫度3040度，后用純化水沖洗至中性，備用。 若濾芯被有機(jī)物污染，可采用1%氫氧化鈉浸泡清洗，浸泡時(shí)間23小時(shí)，溫度30-40度，后用純化水沖洗至中性，備用。以上方法可使濾芯部分恢復(fù)通量。 3.3.2 濾芯的保存未使用的濾芯應(yīng)保存在干燥通風(fēng)的環(huán)境中，保存溫度2035 ，應(yīng)防止膜元件受到陽(yáng)光直射及避免接觸氧化劑氣體。使用過(guò)的濾芯建議不要干態(tài)保存，清洗干凈后放到1%

14、的亞硫酸氫鈉保護(hù)液中保存。當(dāng)水溫 27 時(shí)每30天更換一次保護(hù)液。 27 時(shí)每15天更換一次保護(hù)液。使用前用純水沖洗2小時(shí)，將濾芯中的殺菌劑沖洗干凈。4 案例1) 大輸液2) 小針3) 頭孢他啶4) 緩沖液5) 血清一、大輸液（一）流程高位槽微濾器1微濾器0.45微濾器0.22 稀配罐鈦棒過(guò)濾器1泵至稀配濃配罐鈦棒過(guò)濾器3泵循環(huán)（二）過(guò)濾器的作用1、鈦棒過(guò)濾器、1微濾器（濾芯材質(zhì)為聚丙烯）主要是去除活炭顆粒和膠體雜質(zhì)，延長(zhǎng)下級(jí)過(guò)濾器的使用壽命。2、 0.45微濾器（濾芯材質(zhì)為聚醚砜）主要是降低生物負(fù)荷。3、0.22（濾芯材質(zhì)為聚醚砜）在最終滅菌之前除菌。（三）應(yīng)用要求1、大輸液的過(guò)濾器必須提供

15、穩(wěn)定的高流速，保證精確和穩(wěn)定的灌裝。2、大輸液的灌裝過(guò)程通常是在高壓差、高流速下進(jìn)行，所以要求過(guò)濾器必須具有良好的機(jī)械強(qiáng)度，要可靠、堅(jiān)固。3、預(yù)過(guò)濾器和除菌過(guò)濾器必須能承受蒸汽滅菌。 濾芯選型及泡點(diǎn)參數(shù)灌裝線壓縮空氣濾芯建議采用JPW系列產(chǎn)品洗瓶、洗膠塞終端濾芯建議采用JN系列產(chǎn)品呼吸器濾芯建議采用JPC系列產(chǎn)品大輸液生產(chǎn)線常用濾芯的泡點(diǎn)值：0.22um聚醚砜 0.35MPa0.45um聚醚砜 0.24MPa0.22um尼龍 0.30MPa0.45um尼龍 0.18MPa0.01um聚四氟乙烯 0.07MPa 以95%乙醇為測(cè)試液二、小針（一）流程循環(huán)高位槽微濾器1微濾器0.45微濾器0.22

16、 稀配罐鈦棒過(guò)濾器1泵濃配罐鈦棒過(guò)濾器3泵（二）過(guò)濾器的作用1、預(yù)過(guò)濾器主要是去除活性炭顆粒和膠體，延長(zhǎng)下級(jí)過(guò)濾器的使用壽命。2、 0.45微濾器主要是降低生物負(fù)荷。3、 0.22微濾器的作用是去除料液中的細(xì)菌。（三）應(yīng)用要求1、許多小針劑屬熱敏性，基本要求無(wú)菌灌裝。因此對(duì)終端除菌過(guò)濾器的可靠性有更高要求。使用前必須通過(guò)完整性檢測(cè)。2、終端除菌過(guò)濾器對(duì)藥物活性成分（API）要有非常低的吸附量以保證藥品的效力。3、終端除菌要求牢固的結(jié)構(gòu)，能承受灌裝時(shí)速度的脈沖。濾芯的過(guò)濾速度必須滿足生產(chǎn)工藝要求。濾芯能承受蒸汽滅菌。三、頭孢他啶（一）流程濾器5濾器0.45濾器0.22 反應(yīng)罐泵濾器0.22 （二）過(guò)濾器的作用1、預(yù)過(guò)濾器主要是去除顆粒和膠體，延長(zhǎng)后級(jí)過(guò)濾器的使用壽命。2、終端除菌過(guò)濾器主要去除料液中的細(xì)菌。（三）應(yīng)用要求終端除菌過(guò)濾器必須通過(guò)完整性檢測(cè)，能夠蒸汽滅菌。四、緩沖液（一）流程預(yù)過(guò)濾器0.45濾器0.22 配制罐泵存罐（二）過(guò)濾器的作用1、在層析、透析、配液等純化過(guò)程中必須用到緩沖液。2、0.45 預(yù)過(guò)濾器的作用是去除料液的顆粒雜質(zhì)，延長(zhǎng)后級(jí)過(guò)濾器的使用壽命3、 0.22 過(guò)濾器主要去除細(xì)菌內(nèi)毒素。（三）應(yīng)用要求1、緩沖液中主要含有醋酸鈉、磷酸鹽等成分。當(dāng)原料不是試劑級(jí)時(shí)必須設(shè)置預(yù)過(guò)濾器。2、預(yù)過(guò)濾器和除菌過(guò)濾器要合理配置，以