設備清潔驗證PPT課件

1、藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考 藥品注冊批準前檢查 解讀成功注冊的法規(guī)文件 剖析注冊批準的成功之道 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念 研發(fā)-注冊-監(jiān)管一體化 以工藝為先導 美國科學監(jiān)管的理念很值得我們借鑒第1頁/共102頁FDA觀察到清潔驗證的缺陷觀察到清潔驗證的缺陷第2頁/共102頁CIP （Clean In Place）在線清潔COP（Clean Out of Place）離線清潔Manual 手工清潔 目前的清潔方法？目前的清潔方法？第3頁/共102頁清潔驗證內(nèi)容清潔驗證內(nèi)容 引言、背景 清潔策略：清潔確認與清潔驗證 詳細的清潔步驟 批準的清潔劑 設備清潔的可接受范圍 目檢 直接

2、表面取樣 設備清潔相關(guān)的分析策略/分析方法學 設備儲存區(qū)域 人員培訓 早期處方研究中的設備清潔策略 臨床試驗后期研究中的設備清潔策略 商業(yè)化生產(chǎn)的設備清潔策略 結(jié)論第4頁/共102頁由由 來來 1988年有一個制劑-消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場召回。 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染 參考材料第5頁/共102頁重重 點點 從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。

3、 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。 青霉素過敏反應的發(fā)生率約在0.7% 至 10%。由IgE（親細胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應發(fā)生率為0.01%。 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其25） 第6頁/共102頁范范 圍圍 Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated.

4、Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined. 歐盟GMP附錄-15 通常只有接觸產(chǎn)品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。不接觸產(chǎn)品部分也應考慮（注）。應驗證 設備使用至清潔的時間， 已清潔設備可保留的時間， 通過驗證，確定清潔的頻率和清潔方法。 注：如多粉塵埃操作

5、第7頁/共102頁清潔驗證目的清潔驗證目的 為什么要進行清潔驗證？ 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。第8頁/共102頁清潔驗證的必要性清潔驗證的必要性 符合GMP要求 降低藥物交叉污染及微生物污染的風險 保證用藥安全 延長系統(tǒng)或設備的使用壽命 提高企業(yè)經(jīng)濟效益第9頁/共102頁清潔的含義清潔的含義 定義 從設備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程： 活性成分及其降解產(chǎn)物 輔料 清潔劑 微生物 潤滑劑 設備運行過程中產(chǎn)生的微粒等第10頁/共102頁目目 檢檢 目檢是設備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。 目檢需要在設備干燥的條件

6、下進行，檢查應有適當?shù)挠涗洝?目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設備清潔確認的可接受標準。企業(yè)的規(guī)程中，應有詳細的目檢要求(如目檢位置，適當?shù)恼彰?和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。 第11頁/共102頁直接表面取樣直接表面取樣 對可拆卸的設備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當取樣方式，。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應是可溶的。 就清潔確認和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可

7、能要多些）；能量消耗點（即滾壓或壓片設備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應當擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。第12頁/共102頁直接表面取樣直接表面取樣-續(xù)續(xù) 擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無反應活性）。 一般情況下，在設備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。 一般的擦拭操作：20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當?shù)娜軇┲斜４?，以便測試。第13頁/共102頁主題內(nèi)容主題內(nèi)容 由來、重點、范圍 清潔驗證的四個階段 開發(fā) 方

8、案準備 方案實施 監(jiān)控及再驗證階段 清潔合格標準 清潔驗證方案應有的內(nèi)容 清潔驗證方案的制訂和實施 監(jiān)控和再驗證第14頁/共102頁清潔驗證的四個階段清潔驗證的四個階段1.選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2.制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標準、取樣方法和檢驗方法）3.實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結(jié)論4.監(jiān)控及再驗證 第15頁/共102頁 開發(fā)階段 方案準備階段 方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段 清潔 SOP 制訂 培訓 設備 取樣點選擇 表面積計算 確定待檢測物與合格標準 選定參照物 清潔劑的殘留 驗證方案 制訂 培訓 化驗方法 方法開發(fā) 驗證 方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗 合格 ？

9、 驗證報告 原因分析 日常監(jiān)控 再驗證 變更管理 否 是 否 是 是 第16頁/共102頁選定清潔方法選定清潔方法 手工清洗 由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗 自動清洗 由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功能 半自動清洗 以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程第17頁/共102頁 制定SOP - 驗證的先決條件 參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，以期每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程-1第18頁/共102頁制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程-2 清潔規(guī)程的要點 1、拆卸方法 2、預洗/檢查要求 3、 清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍

10、） 4 、淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間） 第19頁/共102頁制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程-3 清潔規(guī)程的要點 5、裝配：按說明書、示意圖要求裝配 6、干燥：明確方式和參數(shù) 7、檢查：符合設定標準，包括目檢 8、貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。第20頁/共102頁取樣方法驗證檢驗方法驗證清潔驗證分析方法驗證清潔驗證分析方法驗證 -1 第21頁/共102頁棉簽取樣方法的驗證- 1 取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不

11、低于70，多次取樣回收率的相對標準偏差應不大于20。 棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。 第22頁/共102頁棉簽取樣方法的驗證- 2：驗證方法如下： 準備一塊與設備表面材質(zhì)相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗 的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所 示進行擦拭取樣； 重復以上規(guī)程3次；第23頁/共102頁

12、棉簽取樣方法的驗證：將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預定溶劑5ml，超聲； 用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第二步第24頁/共102頁l通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應不低于95%。l 淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。l 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都

13、應在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。淋洗液取樣方法的驗證：第25頁/共102頁取樣方法和取樣點的確認 通常設備的取樣清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認取樣點，此取樣點應能夠代表設備的“最臟點”。（1） 取樣方法的確認 方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰劑取樣。 擦拭取樣的優(yōu)點是能對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價整套生產(chǎn)設備的清潔狀況。通過選擇適當?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設備

14、表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗的結(jié)果能直接反映出各取樣點的清潔狀況。 第26頁/共102頁取樣方法和取樣點的確認l擦拭取樣的缺點是很多情況下須拆卸設備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復雜。l 淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設備表面平坦、管道多且長的的生產(chǎn)設備。l 淋洗水樣品的缺點是溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設備表面形成湍流進而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設備表面時，淋洗水就難以反映真實的情況。l 必須由經(jīng)過培

15、訓的人員進行取樣，并且必須按照批準的測試方案進行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。第27頁/共102頁取樣方法和取樣點的確認（續(xù)）取樣方法和取樣點的確認（續(xù)）安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。l 設備清潔干燥后，在該設備內(nèi)進行模擬物料處理，然后取一部份進行測試。l法規(guī)部門強力不推薦使用此法，原因如下：l無人能確保殘留均勻地遺留在設備整個表面；l較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中。第28頁/共102頁取樣方法和取樣點的確認取樣方法和取樣點的確認（2） 取樣點的確認 通常不可能擦拭設備的全部表面，因此應該選擇設備的最差區(qū)域作為取樣點。這些區(qū)域應在清

16、潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。 如果進行微生物取樣，取樣計劃應包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學取樣應在不同區(qū)域進行，測試方案中應包括設備及其取樣點的描述或圖表。 第29頁/共102頁分析方法的驗證分析方法的驗證 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數(shù)也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗證已在取樣方法的驗證中詳細描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標準偏差(R

17、SD)來表示。定量檢查的RSD%應不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實驗；第30頁/共102頁分析方法的驗證分析方法的驗證（3） 線性/范圍 線性系指在設計的范圍內(nèi)，測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應至少測試5個濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應不低于0.98 ；濃度范圍應達到殘留物限度的50150。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時不需做線性/范圍驗證。第31頁/共102頁分析方法的驗證分析方法的驗證（4）檢測限和定量限 檢測限系指在確定的試驗條件下

18、，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被準確測定的最小量，其測定結(jié)果應具有一定準確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實驗。 通常檢測限是指信噪比為3:1時被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時被分析物的濃度。第32頁/共102頁分析方法的驗證（5）專屬性 專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準確測出被測物的特性。 評價空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾； 通常采用的驗證方法為：進針空白溶劑評價溶劑干擾、進樣量為0評價系統(tǒng)干擾、進針棉簽浸泡的溶劑評價棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫

19、或5冰箱冷藏放置24-72小時，測定結(jié)果應不低于初始值的90%。第33頁/共102頁分析方法的驗證分析方法的驗證（7）系統(tǒng)適用性 定量檢查測定時， 應制備2份對照品，對照品一致性檢查應為不超過5%；對照品的RSD%不應超過10%。 （8）限度檢查時溶液的進樣順序 限度檢查測定時測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。第34頁/共102頁限度檢查和定量檢查時所需驗證的參數(shù)：限度檢查法限度檢查法定量檢查法定量檢查法專屬性精密度X線性/范圍X回收率檢測限和定量限檢測限驗證*定量限驗證*樣品溶液的穩(wěn)定性系統(tǒng)適應性(一份標準品)(兩份標準品)檢查方法參數(shù)第35頁/共102頁制定驗證方案制定驗證方案-1 驗

20、證方案的關(guān)鍵點 1、選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)） 2、最難清潔部位和最難取樣部位 3、殘留物允許限度和相應的檢測方法 （合格標準和檢測方法）第36頁/共102頁制定驗證方案制定驗證方案-2v 確定最難清潔的物質(zhì)（參照物） 藥品一般由活性成份 + 輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物 多種成份：藥效最強、溶解度最差的成 份可作為清潔參照物 第37頁/共102頁最難清洗物選擇最難清洗物選擇 毒性 在清洗溶劑中的溶解度 已知難于清洗，如對設備表面材質(zhì)有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應的清洗頻率也高） 清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應視為標

21、記物第38頁/共102頁最難清洗物選擇示例產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無無10%B40ug/cm3溶解無無20%C50ug/cm3溶解無無50%D50ug/cm3微溶有有20%第39頁/共102頁最難清洗物選擇示例從活性成分的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D.從溶解性方面來講，D產(chǎn)品屬于微溶。除產(chǎn)品D外其他均沒有已知的清洗問題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題?；谏鲜隼碛僧a(chǎn)品A與D被確定為清洗驗證的標記產(chǎn)品。第40頁/共102頁最難清洗物選擇方法：最難清洗物選擇方法：-最難清洗值（最難清洗值（DTC） 強制項目： API的

22、水溶性 劑型 濃度 清潔經(jīng)驗 生產(chǎn)工藝 可選標準 設備使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時間 連續(xù)生產(chǎn)第41頁/共102頁制定驗證方案制定驗證方案-3v 確定最難清潔部位和取樣點 清洗的方法 手工清洗：機械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。第42頁/共102頁制定驗證方案制定驗證方案-4 最難清潔的部位： 死角 清潔劑不易接觸到的部位 壓力小、流速很低的部位 容易吸附殘留物的部位 注意點：取樣點應包括最難清潔部位第43頁/共102頁制定驗證方案制定驗證方案-5v 確定合格標準（殘留量限度） 根據(jù)生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定 科學合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當?shù)?方法檢

23、驗的限度標準。q 標準通常由企業(yè)自己確定（見參考資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc 第44頁/共102頁清潔合格標準清潔合格標準-1 -1 back FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation

24、 in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firms rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable第45頁/共102頁清潔合格標準清潔合格標準-2-2 “FDA

25、不打算為清潔驗證設定一個通用方法或限度標準。 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。” 第46頁/共102頁清潔合格標準清潔合格標準-3 換言之 企業(yè)應根據(jù)其生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準 第47頁/共102頁清潔合格標準清潔合格標準-4 Some limits that have been mentioned by industry representatives in

26、the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.第48頁/共102頁清潔合格標準清潔合格標準-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準： 1. 分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度-10 ppm (1/1000 000) 2 . 生

27、 物 活 性 的 限 度 ， 治 療 劑 量 的1/1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。第49頁/共102頁清潔合格標準清潔合格標準-6 可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的；v 檢測方法的靈敏度（10 ppm）v 藥品的生物活性（1/1000）v 檢查的方便性及可行性。v 據(jù)報導， 人員對光滑的表面目檢能達到 1 4g/cm2的水平。第50頁/共102頁v以濃度10mg/kg，即10 ppm為限度的合格標準 營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準 采用此標準時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應經(jīng)過

28、適當循環(huán)回流。清潔合格標準清潔合格標準-7第51頁/共102頁v以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標準vMTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準 特殊品種有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。清潔合格標準清潔合格標準-8第52頁/共102頁對千分之一的誤解對千分之一的誤解 有人認為，1/1000標準的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。 制訂標準的出發(fā)點是用藥安全， 1/1000只是計算的基礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個產(chǎn)

29、品生產(chǎn)時共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進行討論。第53頁/共102頁二個品種示例討論二個品種示例討論 Aspirin/Bamyl 巴米爾 阿斯匹林泡騰片 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕、抑制血小斑聚集 包裝：0.5g 10片/盒 成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片 Betaloc 倍他樂克 酒石酸美托洛爾片 降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物 包裝：50mg 10片/盒 成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素第54頁/共102頁清潔驗證合格標準計算清潔驗證合格標準計算大中

30、B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD0.1%殘留控制目標：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計算殘留第55頁/共102頁生物學活性限度生物學活性限度-MTDD的的 0.1%-圖圖解解Betaloc-降壓降壓Aspirin-退熱退熱備注備注有關(guān)參數(shù)有關(guān)參數(shù)每日使用每日使用 2-4片片每片每片50mg最低日治療劑量為最低日治療劑量為2片片每日使用每日使用1-4片片每片每片0.5g日最大使用劑量日最大使用劑量0.5g x 4片片 = 2g最低日治療劑量的最低日治療劑量的1/1000，指，指A產(chǎn)品最產(chǎn)品

31、最大日制劑量時，允大日制劑量時，允許許B的殘存量的殘存量2片片50mg 2片片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg 4片片 0.5g x 4片片 = 2g=2000mg A應控制應控制B的殘留：的殘留：2g中不得超過中不得超過0.1mg 即即5 0.1%50 ppm說明：1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。第56頁/共102頁計算控制指標計算控制指標計算得50 ppmAspirin 批量為100kg時，Betaloc總量：100kg 0.1

32、mg2000mg = 5g條件同上，如設備接觸表面積為5m2,5g 5m2 = 5000mg 50 000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗證的實際控制標準如設備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標準注：一般的表面樣均是25cm2第57頁/共102頁簡便計算方法簡便計算方法 1 ： L1 人體最大可允許的殘留量 方法1：L1=NOEL 活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法2： 日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF 外用產(chǎn)品 ：SF=1/101/100 口服產(chǎn)品：SF=1/1001/1000 新的化學物質(zhì)/無菌產(chǎn)品：SF=1

33、/10001/10000第58頁/共102頁簡便計算方法簡便計算方法2： L2 最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）的最小值 第59頁/共102頁簡便計算方法3： L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES 產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設備鏈的內(nèi)表面積 SR 取樣效率 驗證結(jié)果應60%,在計算時可接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR第60頁/共102頁簡便計算方法簡便計算方法4：棉簽取樣可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR = SES

34、第61頁/共102頁清潔標準中的微生物限度清潔標準中的微生物限度back 實施驗證時，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度 表面樣：50CFU/棉簽 水樣：25CFU/ml （最終淋洗水） 無菌制劑的標準則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂第62頁/共102頁1.概述 闡述待驗證的設備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗證人員3.文件：設備清潔SOP清潔程序（二個可能寫在一起）取樣方法分析方法清潔驗證方案的內(nèi)容清潔驗證方案的內(nèi)容第63頁/共102頁確定殘留參照物確定合格標準（限度） 取樣要求（取樣點位置、編號、數(shù)量等）驗證結(jié)果及綜合評估監(jiān)控及再驗證清潔驗證方案的內(nèi)容清潔

35、驗證方案的內(nèi)容back第64頁/共102頁v 取樣方法應根據(jù)設備的類型、被取樣點 的材料、設備的構(gòu)型等綜合確定v 必要時可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性v 取樣方法應是實用的、易培訓的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗證方案制定驗證方案-取樣方法取樣方法第65頁/共102頁取樣方法v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機）制定驗證方案制定驗證方案-常見取樣法常見取樣法第66頁/共102頁藥簽擦拭取樣示意圖藥簽擦拭取樣示意圖第67頁/共102頁v檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和靈敏度v選擇實驗室最常使用的檢驗方法v檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證 合適

36、的取樣方法 經(jīng)驗證的檢驗方法制定驗證方案制定驗證方案-檢驗檢驗第68頁/共102頁取樣方法驗證 通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。 要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50。制定驗證方案制定驗證方案第69頁/共102頁檢驗方法驗證 專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗 一般要求線性范圍應達到殘留物限度的 50至150；代表精密度的RSD10制定驗證方案制定驗證方案第70頁/共102頁檢驗方法HPLC或類似靈敏方法：計算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對照 標 準：紫外分析0.03 abs 波長范圍：21

37、0360nm.制定驗證方案制定驗證方案第71頁/共102頁v設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)定的 SOP 清洗后，使用該設備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預期標準。v清潔驗證需作3批。驗證的實施驗證的實施-基本要求基本要求第72頁/共102頁驗證的實施驗證的實施-多種產(chǎn)品如何清潔多種產(chǎn)品如何清潔 v前一品種最小日劑量（殘留的影響）v后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）v后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風險）v最大共享面積（殘留風險）有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應考慮因素：back第73頁/共102頁千分之一殘留限度的計算舉例千分之一殘

38、留限度的計算舉例產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg第74頁/共102頁千分之一殘留限度的計算舉例千分之一殘留限度的計算舉例ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品第75頁/共102頁千分之一殘留限度的計算舉例千分之一殘留限度的計算舉例產(chǎn)品之間公用設備表面積產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱公用面積公用面積A+BA+B200,000cm200,000cm2 2B+CB+C100,000cm100,000cm2

39、2C+AC+A80,000cm80,000cm2 2第76頁/共102頁千分之一殘留限度的計算舉例千分之一殘留限度的計算舉例 按擦拭面積為100cm2，計算每個棉簽的殘留限度ABCA目視潔凈150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2目視潔凈667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目視潔凈清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品第77頁/共102頁清洗驗證的維護 變更控制 l引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品(可能影響矩陣)；l設備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；l潔凈/污染設備保留時間的變更；l清洗劑的變更；l產(chǎn)品處方的變更；第78頁/共102頁清洗驗證的維護l在清

40、洗驗證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進行日常的監(jiān)控。l關(guān)于產(chǎn)品、設備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進行評估。l評估清洗驗證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標準（某些更新的要求）l對清洗驗證的回顧進行書面記錄以確認清洗操作仍然處于驗證的狀態(tài)l清洗驗證回顧的頻率由各個企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年)第79頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（1） 實施清潔驗證條件 清潔程序已被批準 清潔驗證草案已完成 執(zhí)行清潔驗證的設備已驗證 清潔驗證所用的化學方法已驗證 清潔驗證所用的微生物方法已驗證或確認第80頁/共102頁清潔驗證驗證檢查要點（清

41、潔驗證驗證檢查要點（2） 分組原則 設備分組 針對某一產(chǎn)品做清潔驗證時，設計及功能相近的設備可以適當分組 需要制定分組原則 產(chǎn)品分組 對于任一設備，列出與其接觸的的藥品清單第81頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（3） 驗證產(chǎn)品的選擇 確定基于相同清潔驗證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗證產(chǎn)品 評價基準： 劑型 產(chǎn)品本身 工藝過程因素 設備因素第82頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（4） 次數(shù) 對于最差情況產(chǎn)品須進行3次成功的驗證 如果出現(xiàn)一個產(chǎn)品組中有二個或多個最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個最差情況產(chǎn)品至少做2次成功的驗證 當引入產(chǎn)品、增加

42、新設備、設備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時，需根據(jù)評估結(jié)果重新進行1-3次驗證。第83頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（5） 取樣 取樣要求的相關(guān)文件復核 取樣人員資質(zhì) 取樣器具 沖洗溶劑、 取樣方法 取樣量 樣品容器 取樣過程防護 樣品標示 取樣日志第84頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（6） 取樣點的選擇 取樣點的代表性 設備結(jié)構(gòu) 經(jīng)驗 擦拭試驗 供應商提供的信息 歷史數(shù)據(jù) 研發(fā)數(shù)據(jù) 取樣點一般多于2點 取樣點的標注 圖示 文字 注明材質(zhì)第85頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（6） 取樣過程 目檢 在TOC檢測前進行

43、目檢 TOC取樣 執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。 同時取空白水樣 微生物取樣 避免可能的風險控制第86頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（7） 化學取樣 直接取樣 棉簽取樣 間接取樣 沖洗溶劑取樣 沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留 沖洗溶劑按1ml/cm2 驗證草案中是否有相關(guān)藥物活性成分檢測SOP編號與驗證報告編號第87頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（8） 取樣順序 取樣在該設備連續(xù)生產(chǎn)192小時并帶料放置72小時后進行，由固體包裝值班長通知驗證協(xié)調(diào)員設備停機時間生產(chǎn)停止 帶料放置72小時清洗（TI

44、G洗滌劑） (TOC沖洗水取樣) 沖洗并烘干 ( 目檢并取微生物棉簽樣) (取化學棉簽樣) 沖洗并烘干設備放置72小時 ( 目檢并取微生物棉簽樣) 沖洗并烘干開始生產(chǎn)使用該模具再次生產(chǎn)的產(chǎn)品將在本次化學和微生物檢驗結(jié)果合格后釋放第88頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（9） 可接受限度 微生物檢測限度 固體制劑，可以評估微生物取樣的必要性 微生物檢測標準可以依據(jù)生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長繁殖的潛在性和對產(chǎn)品的危害程度進行評價 通常的標準（ 棉簽取樣或Rodac） 非無菌固體制劑 100CFU /25 cm2 外用和液體制劑 25 CFU/25cm2 微生物結(jié)果超標，需進

45、行ID鑒別，不得有不可少菌屬第89頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（10） 可接受限度 目檢限度 與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物 設備必須干燥 如設備有冷凝水，需對冷凝水進行微生物檢測 總有機碳限度 10ppm第90頁/共102頁清潔驗證文件檢查要點（清潔驗證文件檢查要點（11） 可接受標準 棉簽取樣可接受限度 有活性成分是，應分別設定限度 限度的設定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進入使用同一設備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量L2: 最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率 生產(chǎn)設備的的清潔過程能力最難清潔區(qū)域設備清潔能力的歷史狀況分析方法的檢查限度（理論上應大于檢測限度的1 log）應低于目檢限度 通常標準為100 ug / 100 cm2,如果L3 100ug / 100 cm2時，采用100 ug/ 100 cm2 作為可接受標準第91頁/共102頁清潔驗證文件檢查要求（清潔驗證文件檢查要求（12） 可接受標準 沖洗水取樣標準 同標簽一樣進行計算 L3= L2*(SS/SES)*SR/V SS