妊娠與抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與管理

1、妊娠與抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與管理有關(guān)妊娠與慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療的問題是個(gè)十分棘手的問題，也是我們臨床醫(yī)生必須每天面對的實(shí)際問題，是一個(gè)不可回避而且極具挑戰(zhàn)性的問題。目前，國內(nèi)外諸多CHB防治指南尚未深入、詳細(xì)的涉及這方面的問題，這是當(dāng)前醫(yī)學(xué)上的一個(gè)盲點(diǎn)和禁區(qū)。本文擬將有關(guān)這些問題現(xiàn)有的臨床研究進(jìn)行簡要綜述，從如下幾個(gè)方面闡述妊娠與抗乙肝病毒（HBV）治療的現(xiàn)狀與管理。母嬰傳播的流行病學(xué)疫苗的預(yù)防接種，在我國作為計(jì)劃免疫工程，對所有新生兒實(shí)行乙肝疫苗主動(dòng)免疫。從人群感染率分布看，15歲以下少年兒童HBV感染率明顯下降。然而，我國現(xiàn)階段育齡期人群HBV感染率仍處于高水平狀態(tài)，感染率仍高

2、達(dá)8.16。育齡期人群如此高的HBV感染率帶來的嚴(yán)峻問題之一是增加了母嬰垂直傳播的機(jī)會(huì)。我們知道，乙型肝炎的傳播途徑包括垂直傳播和水平傳播，而母嬰垂直傳播是我國目前慢性HBV感染的主要傳播途徑。母嬰垂直傳播包括3個(gè)層面的感染：圍產(chǎn)期感染、子宮內(nèi)感染、哺乳期感染。圍產(chǎn)期感染指胎兒接觸母體陰道分泌物和母血而感染，是重要的傳播途徑。目前采取的新生兒主動(dòng)免疫及被動(dòng)免疫主要是盡可能減少圍產(chǎn)期感染及哺乳期感染，可使感染率降低8095，但難以阻斷子宮內(nèi)的感染。子宮內(nèi)感染是指HBV經(jīng)胎盤傳播而引起的胎兒宮腔內(nèi)的感染。研究表明，子宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素包括母親血清HBeAg陽性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水

3、平（如HBV DNA108copies/ml）和母親在妊娠期間的先兆早產(chǎn)等。若母親血清HBV DNA108copies/ml，新生兒出生后即使采用標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)及被動(dòng)免疫預(yù)防，母嬰垂直傳播率仍高達(dá)8.5。因此，新生兒免疫預(yù)防無法完全阻斷母嬰垂直傳播。因此，對于高病毒載量的孕婦存在抗病毒治療以進(jìn)一步降低母嬰垂直傳播的必要性。妊娠與慢性乙型肝炎間的相互影響一方面是妊娠可能加重CHB。妊娠期間母體發(fā)生一系列生理變化，可加重原有肝病的負(fù)擔(dān)，使肝損害加重。如：妊娠期母體出現(xiàn)免疫耐受，可能導(dǎo)致肝炎病毒載量升高；母體新陳代謝旺盛，營養(yǎng)物質(zhì)消耗多；孕期母體產(chǎn)生大量的性激素需要在肝內(nèi)代謝和滅活，胎兒的代謝和解毒作用也

4、要依靠母體肝臟來完成。這些均加重肝臟負(fù)擔(dān)，可能導(dǎo)致肝臟疾病的加重。另一方面是CHB寸妊娠可能產(chǎn)生不利的影響?，F(xiàn)有研究報(bào)道顯示，慢性HBV感染與妊娠糖尿病、產(chǎn)前出血、先兆早產(chǎn)、胎兒Apgar評(píng)分降低相關(guān)。如母親存在嚴(yán)重肝功能異常，容易發(fā)生產(chǎn)后出血，增加產(chǎn)褥感染機(jī)會(huì)，容易發(fā)生胎兒低體重、胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎、新生兒窒息等。妊娠合并慢性乙型肝炎的預(yù)防/治療策略妊娠合并CHB的預(yù)防/治療目標(biāo)是：母體妊娠期間無肝炎活動(dòng)、肝病穩(wěn)定，新生兒不感染HBV。其預(yù)防/治療策略是：母體妊娠期間全程定期監(jiān)測肝功能、HBVDNA水平，評(píng)估母體是否有肝病進(jìn)展，是否需要抗病毒治療等；按標(biāo)準(zhǔn)給新生兒主動(dòng)與被動(dòng)免疫，以減少圍產(chǎn)

5、期HBV感染。迄今為止，尚沒有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠證實(shí)妊娠后期給母體注射乙肝高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）、剖宮產(chǎn)等策略可以減少HBV母嬰傳播。目前大家最為關(guān)心的是妊娠期間給予抗HBV治療的有效性與安全性的問題。迄今為止，已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了妊娠期間給予某些口服抗HBV藥物的有效性與安全性。Jiang回顧了19962009年間的相關(guān)文獻(xiàn)，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，結(jié)果顯示妊娠期間不同時(shí)期使用拉米夫定（LAM）治療，新生兒的HBsAg陽性率顯著低于非LAM組（9.7vs29.8），提示LAM減少HBV的母嬰傳播是有效和安全的。Van Zonneveld等報(bào)告，在妊娠第34周后給

6、予LAM治療，同時(shí)新生兒出生后給予標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)、被動(dòng)免疫預(yù)防，與歷史對照（僅是新生兒出生后給予標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)、被動(dòng)免疫預(yù)防）相比，結(jié)果顯示妊娠期間使用LAM治療可以顯著降低圍產(chǎn)期HBV感染。Xu等報(bào)道，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究顯示，妊娠第32周給予母體LAM治療可以明顯降低新生兒HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性與安全性的報(bào)道。Su報(bào)道，38例女性患者在服用LAM治療CHB時(shí)期間意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己堅(jiān)持繼續(xù)妊娠，同時(shí)繼續(xù)全程使用LAM。結(jié)果顯示，所有孕婦在妊娠期間沒有肝炎活動(dòng)；產(chǎn)后1年，新生兒的HBsAg陽性率為0；沒有出現(xiàn)產(chǎn)婦的產(chǎn)科并發(fā)癥及新

7、生兒缺陷。Fontana BR認(rèn)為LAM、替諾福韋（TDF）用于妊娠早期，與一般正常普通人群相比，其新生兒出生缺陷率沒有差異。Tran TT認(rèn)為，人類在妊娠期間使用抗HBV治療的藥物經(jīng)驗(yàn)主要來自LAM，超過4600名婦女在妊娠第二或第三階段使用LAM；盡管美國FDA把LAM的妊娠分級(jí)定為C類，但是該藥所相關(guān)的新生兒缺陷率很低（2.22.4），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA認(rèn)定為妊娠B級(jí)的兩個(gè)藥物即TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根據(jù)人類暴露的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)定的。鑒于LAM在臨床應(yīng)用中的安全性數(shù)據(jù)不斷增加，當(dāng)前，針對CHB抗病毒治療，美國NIH將LAM升為妊娠B級(jí)的藥物，即妊娠B級(jí)

8、藥物有LAM、TDF、LDT。有關(guān)LDT人類妊娠暴露的數(shù)據(jù)較少。國內(nèi)學(xué)者張麗菊報(bào)告，高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，亦能有效降低新生兒HBV感染發(fā)生率。參照HIV抗病毒治療的數(shù)據(jù)，1700名HIV-1感染的婦女隨機(jī)分組，在妊娠第36周開始齊多夫定聯(lián)合LAM治療或給予安慰劑治療，結(jié)果顯示齊多夫定聯(lián)合LAM治療有效減少圍產(chǎn)期HIV-1垂直傳播，安全性良好。Hoofnagle JH認(rèn)為，當(dāng)前LAM是HIV-1感染婦女在妊娠期間的推薦用藥，因此，CHB婦女在妊娠期間使用拉米夫定治療也是合理的推薦。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷類藥物在妊娠期應(yīng)用

9、的安全性。2008年亞太肝病學(xué)會(huì) （APASL）指南對育齡期女性患者建議，如婦女在口服抗HBV藥物治療過程中懷孕，可繼續(xù)用妊娠藥物分級(jí)B級(jí)的藥物治療。妊娠期抗乙肝病毒治療的有關(guān)問題1、抗病毒治療適應(yīng)征所有肝硬化者、妊娠第三階段HBV DNA>107者、既往有HBV（+）嬰兒生產(chǎn)史且HBV DNA>106copies/ml者均需要抗病毒治療。2、抗病毒治療開始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間對于肝硬化患者，懷孕前即開始抗病毒治療，妊娠全程及產(chǎn)后較長時(shí)間均需持續(xù)治療。而對于非肝硬化者，妊娠32周或34周開始抗病毒治療，持續(xù)至分娩，或者至產(chǎn)后4周再根據(jù)病情決定是否繼續(xù)。3、藥物選擇由于普通干擾素和PEG-

10、干擾素有增殖抑制作用，因此，此類藥物禁止使用于妊娠期。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)安全性證據(jù)，推薦選擇LAM、TDF、LDT這三種核苷類藥物之一。慢乙肝患者妊娠前后的管理1、計(jì)劃妊娠今年印度學(xué)者Sinha S等針對CHB女性計(jì)劃妊娠做了一個(gè)詳細(xì)的建議案。建議在基線評(píng)估： HBsAg，HBeAg，anti-HBe，HBV DNA，肝病嚴(yán)重程度，是否有合并其它病毒感染等情況。 （1）如果基線HBVDNA水平較低（對于HBeAg陽性者HBV DNA<105copies/ml；對于HBeAg陰性者HBV DNA<104copies/ml)，且沒有明顯纖維化者，暫不進(jìn)行抗病毒治療，妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測。如

11、妊娠第三階段重復(fù)HBV DNA>107 copies/ml，或既往有HBV（+）嬰兒生產(chǎn)史且HBV DNA>106copies/ml者，則應(yīng)給予LAM或TDF或LDT抗病毒治療；否則可不予抗病毒治療。（2）如果基線HBVDNA水平較高，且有明顯肝纖維化但沒有肝硬化，建議先進(jìn)行抗病毒治療。如果停藥后能持續(xù)應(yīng)答，則可妊娠，妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測，同上（1）處理；如果停藥后不能維持應(yīng)答，則同下（3）處理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，則建議妊娠前先進(jìn)行抗病毒治療，并選用LMV或TDF或LDT，在妊娠期間繼續(xù)給予上述藥物之一抗病毒治療，且妊娠期間全程進(jìn)行監(jiān)測。2、意外妊娠對于抗乙肝病毒治療過程中意

12、外懷孕的婦女，目前暫沒有標(biāo)準(zhǔn)的處理方案，針對具體情況個(gè)體化處理。有兩種選擇：一種是暫時(shí)停藥，全程監(jiān)測HBV DNA和ALT水平，妊娠第三階段再根據(jù)具體情況決定是否抗病毒治療，但只適用于肝炎程度輕，出現(xiàn)嚴(yán)重反彈或疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性較小的患者；另一種是全程持續(xù)抗病毒治療，但應(yīng)改為LMV或TDF或LDT。3、產(chǎn)后管理產(chǎn)后將會(huì)面臨的兩大問題。問題之一是，產(chǎn)后母體是否繼續(xù)抗病毒治療？產(chǎn)后停用核苷類藥物治療可能會(huì)導(dǎo)致肝炎反彈，因此應(yīng)該在產(chǎn)后繼續(xù)密切監(jiān)測HBV DNA水平，根據(jù)具體情況決定口服抗病毒治療是否繼續(xù)。問題之二是，產(chǎn)后可否給新生兒哺乳？一般來說，如果產(chǎn)婦沒有抗病毒治療，新生兒已經(jīng)及時(shí)接受主動(dòng)和被動(dòng)免

13、疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加新生兒感染HBV的危險(xiǎn)；如果產(chǎn)婦已接受了抗病毒治療，則需謹(jǐn)慎決定是否哺乳，因?yàn)檫@些藥物在哺乳期暴露對新生兒的安全性尚未得到證實(shí)。男性抗病毒治療的生育問題雖無太多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但參比女性，情況簡單得多。1、對于計(jì)劃授孕的處理，可以先予抗病毒治療，等待獲得持續(xù)治療應(yīng)答，停藥一段時(shí)間后授孕；或抗病毒治療前先授孕，后進(jìn)行抗病毒治療。2、對于正在接受抗病毒治療者的計(jì)劃授孕，干擾素類藥物必須在停藥3個(gè)月以上才能授孕；而核苷類藥物治療后，對于病情較輕者可停藥2周以上，后授孕，而對于病情較重者不能停藥者可換成LMV或TDF或LDT一段時(shí)間后，后授孕。3、對于口服核苷類藥物期間男性意外授孕者，在充分知情溝通后，女方可繼續(xù)妊娠，并密切觀察；但對于干擾素治療期間男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情溝通后，建議女方終止妊娠。結(jié)束語關(guān)于妊娠與抗HBV治療，尤其是抗HBV對妊娠安全性的問題，在我國傳統(tǒng)的家庭價(jià)值觀的背景下，臨床醫(yī)生面臨的不僅是一