藥物毒理學(xué)：第六章-藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用

1、心血管系統(tǒng)的組成心血管系統(tǒng)的組成一、概述一、概述新藥臨床前一般藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容的要求，新藥臨床前一般藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng) 心率、心電、血壓。心率、心電、血壓。 綜合評(píng)價(jià)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。綜合評(píng)價(jià)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：特點(diǎn)：與骨骼肌相比，有與骨骼肌相比，有更多的線粒體。更多的線粒體。心肌易受影響的兩個(gè)機(jī)制：心肌易受影響的兩個(gè)機(jī)制：1 1、能量的利用：、能量的利用： 2 2、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)：、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)： 二、毒性作用二、毒性作用（一）、動(dòng)脈粥

2、樣硬化（一）、動(dòng)脈粥樣硬化（二）、心肌炎（二）、心肌炎（三）、心包炎（三）、心包炎（四）、心肌?。ㄋ模⑿募〔。ㄎ澹?duì)核酸合成的影響（五）、對(duì)核酸合成的影響（六）、心跳驟停（六）、心跳驟停（七）、心律失常（七）、心律失常（八八）、心肌缺血與心肌梗死）、心肌缺血與心肌梗死（九）、心瓣膜損害（九）、心瓣膜損害（十）、心絞痛（十）、心絞痛（十一）、血管病變（十一）、血管病變（十二）、高血壓癥（十二）、高血壓癥（十三）、低血壓癥（十三）、低血壓癥（十四）、（十四）、尖端尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速心肌毒性作用心肌毒性作用心肌炎心肌炎心包炎心包炎心肌病心肌病對(duì)核酸合成的影響對(duì)核酸合成的影響

3、心跳驟停心跳驟停心瓣膜損害心瓣膜損害心肌缺血與心肌梗死心肌缺血與心肌梗死心絞痛心絞痛血管毒性作用血管毒性作用動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化血管病變血管病變高血壓癥高血壓癥低血壓癥低血壓癥心律失常心律失常心律失常心律失常尖端扭轉(zhuǎn)性室尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速性心動(dòng)過(guò)速二、毒性作用二、毒性作用 心肌炎（心肌炎（myocarditismyocarditis）：）：是由各是由各種原引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。種原引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、免疫主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、免疫反應(yīng)性心肌炎。反應(yīng)性心肌炎。鈷為人體必需的微量元素之一鈷為人體必需的微量元素之一。構(gòu)成維生素構(gòu)成維生素B1

4、2B12的成分之一的成分之一。肺靜脈肺靜脈主動(dòng)脈主動(dòng)脈左心房左心房左心室左心室蒲肯野氏蒲肯野氏房室結(jié)房室結(jié)竇房結(jié)竇房結(jié)右心房右心房右心室右心室關(guān)于藥物致心律失常關(guān)于藥物致心律失常凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常。可致心律失常。藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速（心動(dòng)過(guò)速（TdP）及阿斯）及阿斯綜合征（綜合征（ASSASS）而猝）而猝死。死。藥物

5、致心律失常是許多藥源性猝死事故的藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。重要原因。CAST研究研究抑制心律失常研究抑制心律失常研究CardiacArrhythmiaSuppressionTrial 是一個(gè)隨機(jī)、設(shè)安慰劑對(duì)照組，有美國(guó)、加拿是一個(gè)隨機(jī)、設(shè)安慰劑對(duì)照組，有美國(guó)、加拿大和瑞典三個(gè)國(guó)家大和瑞典三個(gè)國(guó)家2727個(gè)中心上百家醫(yī)院參加的臨床個(gè)中心上百家醫(yī)院參加的臨床試驗(yàn)。其目的是試驗(yàn)。其目的是研究是否抑制心梗后無(wú)癥狀性或輕研究是否抑制心梗后無(wú)癥狀性或輕度癥狀的室性心律失常可以降低心律失常引起的死度癥狀的室性心律失?？梢越档托穆墒СＲ鸬乃劳雎释雎省ｋS訪期從隨訪期從19871987年年6

6、 6月開(kāi)始，計(jì)劃月開(kāi)始，計(jì)劃到到19921992或或19931993年結(jié)束。由于該試驗(yàn)過(guò)程中，藥物治療組心律年結(jié)束。由于該試驗(yàn)過(guò)程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高于安慰組。不得不提前中止試驗(yàn)。于安慰組。不得不提前中止試驗(yàn)。CAST-ICAST-I： 對(duì)對(duì)氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺的研究；胺的研究；CAST-IICAST-II：試驗(yàn)是在終止對(duì)氟卡試驗(yàn)是在終止對(duì)氟卡尼尼或或恩恩卡卡尼尼的研究，的研究，繼續(xù)對(duì)莫雷西嗪的研究。結(jié)果繼續(xù)對(duì)莫雷西嗪的研究。結(jié)果2 2周小劑量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫周小劑量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫協(xié)西嗪治療組也增加死亡率；且長(zhǎng)期

7、治療也難有改協(xié)西嗪治療組也增加死亡率；且長(zhǎng)期治療也難有改善存活率的可能性。善存活率的可能性?；颊呋颊? : 1727 1727名患者（名患者（730730人服用氟卡人服用氟卡胺胺flecainideflecainide或或 恩恩卡卡胺胺encainideencainide，272272人服用莫雷西嗪，人服用莫雷西嗪，725725人服用安慰劑）人服用安慰劑）實(shí)施期間實(shí)施期間:1987:1987年年6 6月月-1989-1989年年4 4月（月（CAST1CAST1） -1991 -1991年年8 8月（月（CAST2CAST2） 隨機(jī)接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的隨機(jī)接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑

8、治療的 1455 1455例病人試驗(yàn)期發(fā)生的重要事件例病人試驗(yàn)期發(fā)生的重要事件 變變 量量 氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺胺（n=730n=730） 安慰劑安慰劑 (n=725)(n=725) 平均治療時(shí)間（天）平均治療時(shí)間（天） 293293 300 300 心律失?；蛐呐K驟停心律失常或心臟驟停 性死亡性死亡 3333 (4.5%)(4.5%) 9(1.2%)9(1.2%) 其它心臟性死亡其它心臟性死亡 1414 6 6 非心臟性或未分類(lèi)非心臟性或未分類(lèi) 死亡或心臟停搏死亡或心臟停搏 9 9 7 7 總死亡或心臟停搏總死亡或心臟停搏 5656（7.7%7.7%） 2222 (3.0%(3.0%)

9、 All-cause mortalityDays after randomization050100 150 200 250 300 350 400 450 500859095100Survival(%)Placebo (n=725)Encainide or flecainide (n=730)CAST Investigators. N Engl J Med 1989;321:40612.P=0.000380ECG 治療心血管疾病的藥物是臨床最常見(jiàn)治療心血管疾病的藥物是臨床最常見(jiàn)的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)抑制藥。急劇降低血容量和周?chē)窠?jīng)抑制藥。急劇降低血容量和引起過(guò)敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血和引起過(guò)敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血壓。壓。1、血管擴(kuò)張藥、血管擴(kuò)張藥 硝酸甘油：劑量過(guò)大或?qū)υ撍幟舾邢跛岣视停簞┝窟^(guò)大或?qū)υ撍幟舾行愿哒撸?/p>