胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響PPT課件

1、背景：背景： 華法林是目前最常用的抗凝血藥，用于血栓栓塞性疾病的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和植入心臟瓣膜、房顫的全身栓塞預(yù)防。其最大的問題是用藥劑量個(gè)體差異大，易受飲食、臨床和人口因素、藥物和病理生理因素的影響。 胺碘酮是最有效的抗心律失常藥之一，用于預(yù)防和治療室性和室上性心律失常。胺碘酮房顫華法林第1頁/共17頁凝血因子活化的凝血因子還原型VK氧化型VKVK環(huán)氧化物還原酶CYP2C9VKORC1靶點(diǎn)代謝華法林基因多態(tài)性第2頁/共17頁文獻(xiàn)一文獻(xiàn)一 回顧性隊(duì)列研究（1994-2009） 配對(duì)對(duì)照，總共7124對(duì)。觀察組和對(duì)照組在年齡，性別，入組時(shí)間上互相匹配。 年齡66歲，合用前至少6個(gè)月的華法林治療

2、，有穩(wěn)定劑量。觀察組有胺碘酮治療，對(duì)照組沒有胺碘酮的治療。 觀察時(shí)間：給予胺碘酮后30天內(nèi)。1Lam, J., et al., Hospitalization for Hemorrhage Among Warfarin Recipients Prescribed Amiodarone. Am J Cardiol, 2013.第3頁/共17頁文獻(xiàn)一文獻(xiàn)一 觀察組56（0.8%）和對(duì)照組23（0.3%）個(gè)患者在給予胺碘酮后（觀察組為入組時(shí)間）30天內(nèi)因出血而住院，校正風(fēng)險(xiǎn)比2.45（95%CI1.49-4.02）。其中觀察組因出血住院的56個(gè)患者中有7個(gè)在住院過程中死亡。 結(jié)論：老年人在服用華法林

3、后開始使用胺碘酮，因出血而住院的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍，且死亡率高，對(duì)這部分病人更密要切監(jiān)測。1Lam, J., et al., Hospitalization for Hemorrhage Among Warfarin Recipients Prescribed Amiodarone. Am J Cardiol, 2013.第4頁/共17頁文獻(xiàn)二文獻(xiàn)二 特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時(shí)使用，而不是在華法林劑量穩(wěn)定后加用胺碘酮。 配對(duì)試驗(yàn)，18對(duì)?；颊咴谀挲g、性別和射血分?jǐn)?shù)上互相匹配。 觀察組同時(shí)使用胺碘酮（600mg）和華法林（5mg），對(duì)照組單獨(dú)使用華法林（5mg）。華法林根據(jù)INR調(diào)整。 觀察時(shí)間：同時(shí)使

4、用5天內(nèi)。2Edwin, S.B., D.L. Jennings and J.S. Kalus, An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol, 2010. 50(6): p. 693-8.第5頁/共17頁文獻(xiàn)二文獻(xiàn)二 結(jié)果：1、5天觀察期限內(nèi)觀察組的華法林總劑量和平均劑量均低于對(duì)照組。2、5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者INR2。3、5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者偏離INR的預(yù)期值。（

5、第2、3、4和5天INR預(yù)期值分別為1.5、1.9和3） 結(jié)論：同時(shí)使用華法林和胺碘酮會(huì)導(dǎo)致早期華法林藥效的提升，須在早期同時(shí)使用華法林和胺碘酮時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測。2Edwin, S.B., D.L. Jennings and J.S. Kalus, An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol, 2010. 50(6): p. 693-8.第6頁/共17頁2Edwin, S.B., D.L. J

6、ennings and J.S. Kalus, An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol, 2010. 50(6): p. 693-8.第7頁/共17頁文獻(xiàn)三文獻(xiàn)三 研究胺碘酮與華法林在一個(gè)較長的時(shí)間內(nèi)的相互作用的特征，胺碘酮的維持劑量和調(diào)整華法林劑量之間的關(guān)系。 病例數(shù)：43名。規(guī)律服用華法林的基礎(chǔ)上加用口服胺碘酮，華法林的劑量根據(jù)INR值（2.03.0）調(diào)整。 開始使用胺碘酮之前的

7、華法林基線劑量是 5.22.6 mg/d。 觀察時(shí)間：兩藥至少同服1年。3Sanoski, C.A. and J.L. Bauman, Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest, 2002. 121(1): p. 19-23.第8頁/共17頁文獻(xiàn)三文獻(xiàn)三 結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需7 周時(shí)間，此時(shí)，華法林劑量的平均最大減少 44%。華法林劑量與胺碘酮維持劑量成反比 。5 名患者 （12%）

8、發(fā)生輕微出血 。對(duì)于接受胺碘酮維持劑量的 400、 300、 200或 100 mg/d 的患者，則建議每日的華法林劑量分別減少了約 40%、 35%、 30%或 25%。 結(jié)論：胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘酮?jiǎng)┝縼碚{(diào)整華法林的劑量。3Sanoski, C.A. and J.L. Bauman, Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest, 2002. 121(1): p.

9、 19-23.第9頁/共17頁其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整 在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮，華法林需減量6-65%。4 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，穩(wěn)定抗凝治療的患者加用胺碘酮，推薦華法林減量30%。55Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, et al. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid glandJ. Medicine, 2004, 83(2): 107-113.4McDonald M G, Au N T, Witt

10、kowsky A K, et al. WarfarinAmiodarone DrugDrug Interactions: Determination of (u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolitesJ. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2012, 91(4): 709-717.第10頁/共17頁文獻(xiàn)四文獻(xiàn)四 病例數(shù)：82（合用卡馬西平組5，合用胺碘酮組6，合用他汀組17，單獨(dú)華法林組54） 入選標(biāo)準(zhǔn)：CYP2C9*1/*1 服用華法林6個(gè)月，維持穩(wěn)定劑量兩個(gè)月。 年齡：73.14

11、(7.28） 觀察指標(biāo)：華法林劑量，體內(nèi)華法林對(duì)映體血藥濃度（S/R），華法林代謝物7-和10-羥基華法林。6Herman, D., et al., The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol, 2006. 62(4): p. 291-6.第11頁/共17頁文獻(xiàn)四文獻(xiàn)四 胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個(gè)參數(shù)都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 可能原因：病例數(shù)少，胺碘酮?jiǎng)┝康停?00m

12、g/d）6Herman, D., et al., The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol, 2006. 62(4): p. 291-6.第12頁/共17頁文獻(xiàn)五文獻(xiàn)五 華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功能增強(qiáng)和出血風(fēng)險(xiǎn)增高的可能機(jī)制： 胺碘酮通過抑制CYP2C9而抑制S-華法林代謝為S-7-羥基華法林。 通過抑制CYP1A2而抑制R-華法林代謝為R-6-羥基

13、華法林，然而該做用對(duì)抗凝血功能影響小。7 另有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，胺碘酮轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮競爭性地抑制CYP2C9。87Heimark L D, Wienkers L, Kunze K, et al. The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humansJ. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1992, 51(4): 398-407.8Naganuma M, Shiga T, Nishikata K, et al. Role of desethyl

14、amiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amiodarone and warfarin therapyJ. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics, 2001, 6(4): 363-367.第13頁/共17頁小結(jié) 在穩(wěn)定服用華法林的基礎(chǔ)上加用胺碘酮會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)加倍，且導(dǎo)致的死亡率較高。同時(shí)使用華法林和胺碘酮時(shí)，胺碘酮在早期就可以使華法林療效提升，因此早期就需加強(qiáng)監(jiān)測。胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整華法林劑量，根據(jù)

15、文獻(xiàn)報(bào)道加用胺碘酮可使華法林劑量減少6-65%，臨床經(jīng)驗(yàn)是減少1/3-1/2，密切監(jiān)測INR。 胺碘酮通過抑制CYP2C9而抑制華法林代謝為無活性產(chǎn)物，其是否與CYP2C9的基因多態(tài)性有關(guān)可為將來的研究提供方向。第14頁/共17頁參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1 Lam J, Gomes T, Juurlink D N, et al. Hospitalization for Hemorrhage Among Warfarin Recipients Prescribed AmiodaroneJ. The American journal of cardiology, 2013.2 Edwin S B, Jen

16、nings D L, Kalus J S. An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodaroneJ. The Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 50(6): 693-698.3 Sanoski C A, Bauman J L. Clinical Observations With the Amiodarone/Warfarin InteractionDosing Relationship

17、s With Long-term TherapyJ. CHEST Journal, 2002, 121(1): 19-23.4 McDonald M G, Au N T, Wittkowsky A K, et al. WarfarinAmiodarone DrugDrug Interactions: Determination of (u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolitesJ. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2012, 91(4): 709-717.5 Kurnik D, Lo

18、ebstein R, Farfel Z, et al. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid glandJ. Medicine, 2004, 83(2): 107-113.6 Herman D, Locatelli I, Grabnar I, et al. The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance doseJ. European journal of clinical pharmacology, 2006, 62(4): 291-296.7 Heimark L D, Wienkers L, Kunze K, et al. The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humansJ. Clinical Pharmacology &am