肝豆?fàn)詈俗冃灾v課PPT課件

1、1. 1. 概述概述2. 2. 病因病因& &發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制3. 3. 病理病理4. 4. 臨床表現(xiàn)和疾病分類臨床表現(xiàn)和疾病分類5. 5. 輔助檢查輔助檢查6. 6. 診斷和治療診斷和治療7. 7. 預(yù)后預(yù)后8. 8. 病例討論病例討論第1頁/共42頁肝豆?fàn)詈俗冃?，是由Wilson（1912）首先報(bào)道和描述，故亦稱Wilson病(WD).是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率約為1:50000，其特點(diǎn)是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織，引起一系列臨床癥狀。WD是常染色體隱性遺傳病，也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。概述第2頁/共42頁正常銅代謝：

2、在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅與-2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍(lán)蛋白后再釋入血液中。體內(nèi)銅主要通過膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。遺傳: : 常染色體隱性人群雜合子頻率1/1001/200, 1/1001/200, 家族史達(dá)25%50%25%50%病因& &發(fā)病機(jī)制第3頁/共42頁Cu白蛋白銅藍(lán)蛋白, 結(jié)合緊密氧化酶活性, 呈藍(lán)色Cu-2球蛋白肝細(xì)胞中P型銅, 結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝臟腎臟角膜腦WD基因13q14.3突變臨床癥狀 P 型 銅 轉(zhuǎn) 運(yùn)ATP 酶病因

3、& &發(fā)病機(jī)制第4頁/共42頁 肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)，銅代謝異常主要表現(xiàn)為： （1 1）膽汁排銅明顯減少）膽汁排銅明顯減少 膽汁排銅量僅為常人的20%-40%20%-40% （2 2）銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降）銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降 既往認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是基本生化缺陷，研究證明，HLDHLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體- -脫輔基銅藍(lán)蛋白（未結(jié)合銅）不低，減少的是全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降是本病的基本缺陷之一。病因& &發(fā)病機(jī)制第5頁/共42頁第一階段：無癥狀期第一階段：無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。第二階段：肝損害期第二階段：肝損

4、害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段：肝外癥外期第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平。病因& &發(fā)病機(jī)制第6頁/共42頁神經(jīng)元變性脫失,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生基底神經(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈撕臀矤詈耍瑲ず瞬∽兠黠@, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質(zhì)亦可受侵 脂肪變性線粒體破壞肝細(xì)胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥纖維增生結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積 肝腦角膜腎腎小管上皮細(xì)胞變性，胞漿內(nèi)銅沉積病理第7頁/共42頁緣后彈力層角膜K-F環(huán)小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節(jié)、皮質(zhì)和齒狀核精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失第8頁/共42頁臨床表現(xiàn)

5、 發(fā)病年齡3-60歲，以7-12歲最多見。男女發(fā)病相等。早起的臨床癥狀不一。 首發(fā)癥狀約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經(jīng)系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀、血尿或精神障礙等起病。 起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始，病程發(fā)展可能較緩。第9頁/共42頁臨床表現(xiàn) 1.肝臟癥狀：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。 常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。 體格檢查可見肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。 肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝

6、昏迷等。 第10頁/共42頁臨床表現(xiàn) 2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：n基底神經(jīng)節(jié)（尾狀核殼核）受損征: 常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。第11頁/共42頁臨床表現(xiàn) n大腦皮層受損征: 精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，易沖動(dòng)，注意力不集中和思維緩慢。嚴(yán)重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 。n小腦受損征：共濟(jì)失調(diào)&語言障礙第12頁/

7、共42頁臨床表現(xiàn) 角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜內(nèi)彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約13mm，可達(dá)45mm，為本病特有體征，初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見到。第13頁/共42頁凡以神經(jīng)精神癥狀起病者，幾乎均可見K-F環(huán)；以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見此環(huán)。第14頁/共42頁臨床表現(xiàn) 腎臟損害： 因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當(dāng)腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時(shí)存在時(shí)，即為范可尼綜合征（Fanconi syndrom

8、e）的表現(xiàn)。第15頁/共42頁臨床表現(xiàn) 血液系統(tǒng): 溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時(shí)出現(xiàn)，一般溶血為一過性，但可反復(fù)發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs試驗(yàn)陰性。 導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。第16頁/共42頁臨床表現(xiàn) 骨骼改變: 可有骨骼畸形或關(guān)節(jié)疼痛。最易受累的關(guān)節(jié)是膝、踝關(guān)節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。 肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質(zhì)的生成，使25-羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。 7.其他癥狀： 心律失常，心

9、電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍(lán)色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。第17頁/共42頁疾病分類 1.1.肝型 a.a.持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高；b.b.急性或慢性肝炎；c.c.肝硬化；d.d.暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血） 2.2.腦型 a.a.帕金森綜合征；b.b.運(yùn)動(dòng)障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)；c.c.口- -下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙；d.d.精神癥狀 3.3.其他類型 以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主； 4.4.混合型 以上各型的組合第18頁/共42頁1.血清銅藍(lán)蛋白2.非銅藍(lán)蛋白血清銅3.尿銅4.肝銅5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)輔助檢查第19頁/共42

10、頁輔助檢查血清銅藍(lán)蛋白: : 血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。 正常小兒血清銅藍(lán)蛋白值為200400mg/L200400mg/L。 本病時(shí)血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L200mg/L，甚至在50mg/L50mg/L。 5% 5%的病人銅藍(lán)蛋白不減低或在正常低限。2.2.非銅藍(lán)蛋白血清銅： 正常小兒血銅11.329.2umol/L11.329.2umol/L。 本病非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅相對有所增加，但血銅總量減低，因?yàn)殂~藍(lán)蛋白結(jié)合銅減低。血清銅測定對本病診斷價(jià)值不大。第20頁/共42頁輔助檢查3.3.尿銅: : 正常小兒尿銅低于0.6umol/240.6umol/24小時(shí)。 本病時(shí)尿銅增加

11、，可達(dá)每2424小時(shí)1.5715.7umol1.5715.7umol以上。 4.4.肝銅: : 肝穿刺做肝銅檢測。在尚未出現(xiàn)癥狀前肝銅已有明顯增加，超過100ug/g100ug/g，多數(shù)超過250ug/d250ug/d。5.5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)： 靜脈注射同位素64Cu64Cu后，正常人血中64Cu64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-484-48小時(shí)內(nèi)肝內(nèi)合成的銅藍(lán)蛋白釋放至血中，血64Cu64Cu又上升。 本病時(shí)血64Cu64Cu下降緩慢，無第二次上升。 第21頁/共42頁輔助檢查顱腦顱腦CTCT檢查：檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，見異常低密度影，尾狀核頭部、小尾狀

12、核頭部、小腦齒狀核部位及腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示皮層和小腦可示萎縮性改變。萎縮性改變。頭顱頭顱MRIMRI檢查檢查：異常信號常見于異常信號常見于基底節(jié)基底節(jié)，其次在，其次在丘腦、腦干和齒丘腦、腦干和齒狀核，狀核，T1加權(quán)像加權(quán)像為為低信號和稍低低信號和稍低信號信號，T2加權(quán)像加權(quán)像為為高信號高信號。病灶。病灶雙側(cè)對稱為其特雙側(cè)對稱為其特點(diǎn)。點(diǎn)。第22頁/共42頁輔助檢查 第23頁/共42頁輔助檢查肝腎損害相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查基因檢測 n癥狀前診斷可檢出雜合子第24頁/共42頁診斷 診斷根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn) 肝病史/肝病征錐體外系體征 血清

13、銅藍(lán)蛋白顯著降低和/或肝銅增高 角膜K-F環(huán) 陽性家族史 確診WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的癥狀前WD-符合 可能的WD-符合4條中的2條第25頁/共42頁治療 治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出. 1、低銅高蛋白飲食：應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物，如堅(jiān)果類、巧克力、豆類、菌類、貝殼類、各種動(dòng)物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進(jìn)尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應(yīng)軟化。第26頁/共42頁青霉胺三乙撐四胺雙鹽酸鹽（曲恩?。?鋅劑其它2.藥物治療治療第27頁/共42頁 （1 1）D-D-青霉胺：能結(jié)合血漿及組織中的過量游離銅，并從尿中排出，

14、而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。 劑量為每日0.02g/kg0.02g/kg，分2323次于餐前口服。年長兒0.81.0g/d, 0.81.0g/d, 兒童0.50.75g/d0.50.75g/d。 因?yàn)榍嗝拱酚锌咕S生素B6B6的作用，建議服用青霉胺的同時(shí)應(yīng)用維生素B6B6（25mg/D25mg/D）。 副作用：患者首次使用本藥時(shí)，應(yīng)作青霉素皮試。開始服用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等癥狀，可與激素合用。極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴(yán)重副作用，可停藥更改治療方法。治療第28頁/共42頁治療 （2 2）鋅劑：通過競爭機(jī)制抑制銅在腸道吸收，

15、致使糞銅排泄增多?？诜\劑后，血漿鋅濃度增高，則銅含量可相應(yīng)減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。 劑量為年長兒（體重45kg45kg以上）或成人元素鋅每次50mg50mg，兒童每次25mg25mg，每日3434次餐前口服。 副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。第29頁/共42頁治療（3 3）曲恩汀 療效與青霉胺相似，已廣泛用于歐洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首選的螯合治療。（4 4）其他銅螯合劑: : 四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)(Tetrathiomolybdate) 二巰基丙醇(BAL)(BAL) 二巰基丙磺酸(DMPS)(DMP

16、S) 依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)(EDTA-Na-Ca)第30頁/共42頁治療3.對癥治療肌強(qiáng)直: 可服用抗膽堿能藥物如安坦；震顫或強(qiáng)直明 顯者可用左旋多巴或復(fù)方多巴興奮激動(dòng): 安定類或鎮(zhèn)靜藥物；精神癥狀明顯可用抗精神病藥物白細(xì)胞減少: 可用利血生、鯊肝醇、維生素B4；如有溶血發(fā)作時(shí)，可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療：可服用美能、優(yōu)思弗等，對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長存活期。第31頁/共42頁4.手術(shù)治療n脾切除術(shù)嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)白細(xì)胞&血小板顯著者肝移植治療無效的嚴(yán)重肝衰竭病例治療第32頁/共42頁本病應(yīng)堅(jiān)持本病應(yīng)堅(jiān)持終身治療終身治療，如，如早期確診

17、早期確診，予以驅(qū)銅，予以驅(qū)銅 治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。預(yù)后不良。預(yù)后第33頁/共42頁病歷討論 患兒，男，1111歲； 以“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染1010余天，鞏膜黃染1 1周”入院。 查體：神清，精神反應(yīng)可，全身皮膚粘膜中重度黃染，鞏膜中度黃染，無皮疹、出血點(diǎn)，雙手可見肝掌，無蜘蛛痣。雙眼瞼稍水腫，瞳

18、孔等大等圓，對光反射靈敏，口唇稍蒼白，雙側(cè)扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心音有力，9898次/ /分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹部靜脈無顯露，全腹無壓痛、反跳痛，肝臟肋下2cm2cm，質(zhì)韌，劍突下未及，脾肋下未及，肝區(qū)有叩擊痛，振水音陽性，移動(dòng)性濁音陽性。雙下肢凹陷性水腫，肌力和肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。第34頁/共42頁病歷討論 肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，白蛋白降低10.3111.811.1011.1311.17谷丙（谷丙（U/L）7810202724谷草（谷草（U/L）16764526264直膽（直膽（umol/L） 35.2151

19、.955.026.226.2總膽（總膽（umol/L） 50.7237.189.337.438.6白蛋白（白蛋白（g/L）34.827.927.932.428.7第35頁/共42頁病歷討論 凝血功能：凝血酶原時(shí)間延長，凝血酶原活度降低11.811.1011.1311.17APTT（S）35.140.342.045.1PT（S）18.418.516.317.6TT（S）1818.320.122.2PTA（%）53.053.065.057.0INR1.561.581.341.48第36頁/共42頁病歷討論 血常規(guī)：血紅蛋白下降 11.8 11.8 患兒輸注1 1單位紅細(xì)胞懸液。 11.8 coom

20、bs11.8 coombs試驗(yàn)陰性； 11.10 11.10 血涂片：紅細(xì)胞大小不均，中央淡染區(qū)增大，可見棘形紅細(xì)胞。11.711.811.911.1011.1311.17WBC（*109/L）30.317.122.614.810.54.9HB（g/L）73.261.080.27287114PLT（*109/L）264231303248215135第37頁/共42頁病歷討論10.3111.811.10銅藍(lán)蛋白（銅藍(lán)蛋白（g/L）0.080.0850.092 0.194（母親） 0.148（父親） 血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L200mg/L（0.2g/L0.2g/L）為異常。11.13微量元素：24小時(shí)尿量1.011；尿銅1.592mg；銅2