肺癌分子檢測(cè)的指南解讀及臨床應(yīng)用NCCN指南解讀PPT課件

1、3. ESMO臨床實(shí)踐指南：轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的診斷、治療和隨訪 2016年4.中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí) 2016年版5.非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療相關(guān)基因檢測(cè)的規(guī)范建議 2016 年6.液體活檢：規(guī)范與精準(zhǔn)同行 （2016年）7.中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變檢測(cè)專(zhuān)家共識(shí)（2016版）參考的指南與共識(shí)參考的指南與共識(shí)u 以NCCN臨床實(shí)踐指南為主第1頁(yè)/共22頁(yè)1：肺癌中推薦檢測(cè)的基因有哪些，如何應(yīng)用？肺癌中推薦檢測(cè)的基因有哪些，如何應(yīng)用？2：如何選擇合適的分子診斷平臺(tái)？：如何選擇合適的分子診斷平臺(tái)？解決臨床問(wèn)題：解決臨床問(wèn)題：3：樣本要求（血液樣本的可行性）？：樣本要求（

2、血液樣本的可行性）？第2頁(yè)/共22頁(yè)NCCN非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌 基因檢測(cè)項(xiàng)目基因檢測(cè)項(xiàng)目項(xiàng)目項(xiàng)目推薦等級(jí)適用人群適用人群臨床應(yīng)用藥物臨床應(yīng)用藥物意義方法學(xué)EGFR1類(lèi)推薦所有病理診斷所有病理診斷為肺腺癌、含為肺腺癌、含有腺癌成分和有腺癌成分和具有腺癌分化具有腺癌分化的的NSCLC患者；患者；無(wú)嗜煙者、小無(wú)嗜煙者、小活檢標(biāo)本或混活檢標(biāo)本或混合組織學(xué)類(lèi)型合組織學(xué)類(lèi)型的患者的患者.厄洛替尼（1類(lèi)推薦）阿法替尼（1類(lèi)推薦）吉非替尼（1類(lèi)推薦）敏感位點(diǎn)：19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子（L858R,L861）18號(hào)外顯子（G719X，G719)，20號(hào)外顯子（S768I）耐藥位點(diǎn)：20號(hào)外顯子插入突

3、變，KRAS突變ARMSALK1類(lèi)推薦克唑替尼（1類(lèi)推薦）色瑞替尼（1類(lèi)推薦）ALK重排FISH陽(yáng)性FISH金標(biāo)準(zhǔn)；IHC初篩ROS12A推薦克唑替尼（2A推薦）ROS1重排FISH陽(yáng)性FISH金標(biāo)準(zhǔn)PD-L12A推薦pembrolizumab（1類(lèi)推薦）PDL1 IHC50%IHCEGFRT790M2A推薦EGFR-TKI藥物耐藥進(jìn)展后Osimertinib（1類(lèi)推薦）T790M突變陽(yáng)性ARMS腳注：1. NCCN強(qiáng)烈推薦更為廣泛的分子檢測(cè),包括那些已經(jīng)有針對(duì)性藥物的罕見(jiàn)突變,或者有可能進(jìn)行臨床研究。更為廣泛的分子檢測(cè)是改善NSCLC治療的關(guān)鍵因素2.鱗狀細(xì)胞癌EGFR變異率為2.7%， 不

4、支持對(duì)所有腫瘤標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，但對(duì)于無(wú)嗜煙者、小活檢標(biāo)本或混合組織學(xué)類(lèi)型的患者來(lái)說(shuō)，NCCN主張進(jìn)行基因檢測(cè)。3.首先考慮活檢樣本，如果重復(fù)活檢不可行，也可考慮血漿活檢。3. 如果活檢T790M為陰性，考慮血液檢測(cè)，如果血漿T790M突變檢測(cè)陰性，考慮可反過(guò)來(lái)進(jìn)行基于組織的檢測(cè)第3頁(yè)/共22頁(yè)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南臨床表現(xiàn)組織學(xué)分型檢測(cè)檢測(cè)結(jié)果治療轉(zhuǎn)移性肺癌l 用足夠的組織進(jìn)行分子檢測(cè)確定組織學(xué)亞型（如合適可考慮再次活檢）l 戒煙輔導(dǎo)l 綜合姑息治療l 腺癌l 大細(xì)胞癌l 病理分型不明的NSCLCl 鱗狀細(xì)胞肺癌l EGFR突變檢測(cè)（1類(lèi)）l ALK檢測(cè)（1

5、類(lèi)）l ROS1檢測(cè)(2A)l 以上檢測(cè)應(yīng)當(dāng)作為高通量分子檢測(cè)的一部分進(jìn)行l(wèi) PD-L1檢測(cè)l 考慮行EGFR突變和ALK檢測(cè)，尤其針對(duì)不吸煙或活檢標(biāo)本較小或混合組織學(xué)類(lèi)型的患者。l 考慮ROS1檢測(cè)。l 以上檢測(cè)應(yīng)當(dāng)作為高通量分子檢測(cè)的一部分進(jìn)行l(wèi) PD-L1檢測(cè)EGFR敏感突變陽(yáng)性ALK陽(yáng)性ROS1陽(yáng)性PDL1陽(yáng)性及EGFR、ALK、ROS1陰性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1陰性或未知EGFR敏感突變陽(yáng)性ALK陽(yáng)性ROS1陽(yáng)性PDL1陽(yáng)性及EGFR、ALK、ROS1陰性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1陰性或未知治療方案治療方案腳注：1. NCCN強(qiáng)烈推薦更為廣泛的分子

6、檢測(cè),包括那些已經(jīng)有針對(duì)性藥物的罕見(jiàn)突變,或者有可能進(jìn)行臨床研究。更為廣泛的分子檢測(cè)是改善NSCLC治療的關(guān)鍵因素2.首先考慮活檢樣本，如果重復(fù)活檢不可行，也可考慮血漿活檢。第4頁(yè)/共22頁(yè)非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌 其他基因變異其他基因變異基因改變（驅(qū)動(dòng)事件）在肺癌中可用的具有抗驅(qū)動(dòng)事件活性的靶向藥物BRAF V600E突變*非V600E突變的激酶活性以及對(duì)這些藥物的反應(yīng)多變威羅菲尼、 達(dá)拉菲尼 達(dá)拉菲尼+曲美替尼MET 高水平擴(kuò)增或MET 14號(hào)外顯子跳躍突變克唑替尼RET重排卡博替尼凡德他尼HER2突變曲妥珠單抗（2B）阿法替尼（2B）第5頁(yè)/共22頁(yè)EGFR基因突變患者治療策略基因突變患

7、者治療策略EGFR敏感位點(diǎn)突變l 在一線(xiàn)化療前發(fā)現(xiàn)l 在一線(xiàn)化療時(shí)出現(xiàn)l 厄洛替尼（1類(lèi)）*l 或阿法替尼（1類(lèi)）*l 或吉非替尼（1類(lèi)）*l 完成或中斷原計(jì)劃的化療，包括維持治療；l 開(kāi)始厄洛替尼、或阿法替尼、或吉非替尼進(jìn)展治療*體能狀態(tài)0-4分第6頁(yè)/共22頁(yè) EGFR-TKI耐藥后的基因檢測(cè)耐藥后的基因檢測(cè)- EGFR T790M 檢測(cè)檢測(cè)進(jìn)展無(wú)癥狀有癥狀T790M檢測(cè)腦部全身孤立病灶多發(fā)病灶l 考慮局部治療l Osimertinib(T790M+)1類(lèi)推薦l 或繼續(xù)使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼l 考慮局部治l Osimertinib(T790M+)1類(lèi)推薦l 或繼續(xù)使用厄洛替尼或阿

8、法替尼或吉非替尼l 考慮局部治療、或繼續(xù)使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼治療l 或使用多病灶的替代療法T790M+T790M-Osimertinib（奧希替尼）l 見(jiàn)一線(xiàn)治療：非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療、鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療，l 或PD-L1表達(dá)50%參考PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療。進(jìn)展見(jiàn)下方多發(fā)病灶如果活檢T790M為陰性，考慮血液檢測(cè);如果血漿T790M突變檢測(cè)陰性，考慮可反過(guò)來(lái)進(jìn)行基于組織的檢測(cè);第7頁(yè)/共22頁(yè)ALK重排陽(yáng)性l 在一線(xiàn)化療前發(fā)現(xiàn)l 在一線(xiàn)化療期間出現(xiàn)l 克唑替尼（1類(lèi)推薦）*l 色瑞替尼（1類(lèi)推薦）l 完成或中斷原計(jì)劃的化療，包括維持治療；l 開(kāi)始克唑替尼、色瑞替尼

9、進(jìn)展治療*體能狀態(tài)0-4分ALK基因重排陽(yáng)性患者治療策略基因重排陽(yáng)性患者治療策略第8頁(yè)/共22頁(yè)進(jìn)展無(wú)癥狀有癥狀腦部全身孤立病灶多發(fā)病灶l 考慮局部治療l 繼續(xù)克唑替尼或色瑞替尼l 或色瑞替尼* 或艾樂(lè)替尼l 考慮局部治療l 繼續(xù)克唑替尼或色瑞替尼l 或色瑞替尼 或艾樂(lè)替尼l 考慮局部治療l 繼續(xù)克唑替尼或色瑞替尼l 色瑞替尼或艾樂(lè)替尼l 見(jiàn)多病灶的替代療法：一線(xiàn)治療：非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療、鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展ALK-TKI進(jìn)展后的治療策略進(jìn)展后的治療策略l 見(jiàn)一線(xiàn)治療：非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療、鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療，l 或PD-L1表達(dá)50%參考PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療。*如

10、果之前未服用色瑞替尼 第9頁(yè)/共22頁(yè)ROS1重排陽(yáng)性l 克唑替尼進(jìn)展l 見(jiàn)一線(xiàn)治療：非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療、鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療（NSCLC 24 25）l 或PD-L1表達(dá)50%參考PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療。ROS1基因重排陽(yáng)性患者治療策略基因重排陽(yáng)性患者治療策略第10頁(yè)/共22頁(yè)P(yáng)DL1表達(dá)陽(yáng)性的治療策略表達(dá)陽(yáng)性的治療策略PD-L1陽(yáng)性及EGFR、ALK，ROS1陰性或未知l Pembrolizumab（帕母單抗）1類(lèi)推薦進(jìn)展l 見(jiàn)一線(xiàn)治療：非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療、鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療（NSCLC 24 25）l PD-L1表達(dá)50%；一線(xiàn)Pembrolizumab（帕母單抗

11、）治療第11頁(yè)/共22頁(yè)腺癌、大細(xì)胞癌、不明類(lèi)型腺癌、大細(xì)胞癌、不明類(lèi)型NSCLC的治療策略的治療策略PS0-2系統(tǒng)治療腫瘤反應(yīng)評(píng)估PS 0-2PS 3-4系統(tǒng)性免疫抑制劑檢查點(diǎn)（首選）納武單抗或帕母單抗或阿特朱單抗（1類(lèi)）或其他系統(tǒng)性治療多西他賽或培美曲塞或吉西他濱或雷莫盧單抗+多西他賽見(jiàn)NCCN姑息治療PS3-4進(jìn)展緩解或疾病穩(wěn)定見(jiàn)NCCN姑息治療4-6周期（總計(jì)）腫瘤反應(yīng)評(píng)估進(jìn)展緩解或疾病穩(wěn)定見(jiàn)上述后續(xù)治療維持治療（2B）吉西他濱；或間斷維持治療（2B類(lèi)）：培美曲塞或密切觀察第12頁(yè)/共22頁(yè)P(yáng)S0-2系統(tǒng)治療腫瘤反應(yīng)評(píng)估PS 0-2PS 3-4系統(tǒng)性免疫抑制劑檢查點(diǎn)（首選）納武單抗（1

12、類(lèi)）或帕母單抗（1類(lèi)）或阿特朱單抗或其他系統(tǒng)性治療多西他賽或培美曲塞或吉西他濱或雷莫盧單抗+多西他賽見(jiàn)NCCN姑息治療PS3-4進(jìn)展緩解或疾病穩(wěn)定見(jiàn)NCCN姑息治療4-6周期（總計(jì)）腫瘤反應(yīng)評(píng)估進(jìn)展緩解或疾病穩(wěn)定見(jiàn)上述后續(xù)治療維持治療：貝伐單抗（1類(lèi)），培美曲塞（1類(lèi)），貝伐單抗+培美曲塞，吉西他濱（2B類(lèi)）或間斷維持治療（2B類(lèi)）：培美曲塞或密切觀察鱗癌的治療策略鱗癌的治療策略第13頁(yè)/共22頁(yè)NCCN 臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌 2017v5 更新更新u增加靶向藥色瑞替尼1.ALK重排陽(yáng)性（一線(xiàn)化療前發(fā)現(xiàn)）：增加色瑞替尼作為 一類(lèi)治療選擇2.ALK重排陽(yáng)性（一線(xiàn)化

13、療期間發(fā)現(xiàn)）：完成計(jì)劃的化療，包括維持治療；或中斷化療，開(kāi)始使用克唑替尼或色瑞替尼3. ALK-TKI進(jìn)展后：對(duì)無(wú)癥狀、腦部或系統(tǒng)單病灶：如果之前未服用色瑞替尼，可選用色瑞替尼第14頁(yè)/共22頁(yè)如何選擇合適的分子診斷平臺(tái)？如何選擇合適的分子診斷平臺(tái)？液體活檢：規(guī)范與精準(zhǔn)同行u 共識(shí)三：檢測(cè)已知的、單個(gè)臨床可藥物抑制的靶點(diǎn)，液體活檢技術(shù)推薦ARMS 方法；檢測(cè)已知的、多個(gè)平行臨床可藥物抑制的靶點(diǎn)，液體活檢技術(shù)推薦NGS 方法。u 共識(shí)四：用于發(fā)現(xiàn)未知基因，探索療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制等，液體活檢技術(shù)建議使用NGS。u 共識(shí)六：NGS 用于臨床研究，需平衡患者利益、倫理要求和科學(xué)發(fā)現(xiàn)之間的

14、關(guān)系，以患者利益為至上第15頁(yè)/共22頁(yè)如何選擇合適的分子診斷平臺(tái)？如何選擇合適的分子診斷平臺(tái)？第16頁(yè)/共22頁(yè)NCCN非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌 基因檢測(cè)項(xiàng)目基因檢測(cè)項(xiàng)目項(xiàng)目項(xiàng)目推薦等級(jí)適用人群適用人群臨床應(yīng)用藥物臨床應(yīng)用藥物意義方法學(xué)EGFR1類(lèi)推薦所有病理診斷所有病理診斷為肺腺癌、含為肺腺癌、含有腺癌成分和有腺癌成分和具有腺癌分化具有腺癌分化的的NSCLC患者；患者；無(wú)嗜煙者、小無(wú)嗜煙者、小活檢標(biāo)本或混活檢標(biāo)本或混合組織學(xué)類(lèi)型合組織學(xué)類(lèi)型的患者的患者.厄洛替尼（1類(lèi)推薦）阿法替尼（1類(lèi)推薦）吉非替尼（1類(lèi)推薦）敏感位點(diǎn)：19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子（L858R,L861）18號(hào)外顯子（

15、G719X，G719)，20號(hào)外顯子（S768I）耐藥位點(diǎn)：20號(hào)外顯子插入突變，KRAS突變ARMSALK1類(lèi)推薦克唑替尼（1類(lèi)推薦）色瑞替尼（1類(lèi)推薦）ALK重排FISH陽(yáng)性FISH金標(biāo)準(zhǔn)；IHC初篩ROS12A推薦克唑替尼（2A推薦）ROS1重排FISH陽(yáng)性FISH金標(biāo)準(zhǔn)PD-L12A推薦pembrolizumab（1類(lèi)推薦）PDL1 IHC50%IHCEGFRT790M2A推薦EGFR-TKI藥物耐藥進(jìn)展后Osimertinib（1類(lèi)推薦）T790M突變陽(yáng)性ARMS腳注：1. NCCN強(qiáng)烈推薦更為廣泛的分子檢測(cè),包括那些已經(jīng)有針對(duì)性藥物的罕見(jiàn)突變,或者有可能進(jìn)行臨床研究。更為廣泛的分子

16、檢測(cè)是改善NSCLC治療的關(guān)鍵因素2.首先考慮活檢樣本，如果重復(fù)活檢不可行，也可考慮血漿活檢。3. 如果活檢T790M為陰性，考慮血液檢測(cè)，如果血漿T790M突變檢測(cè)陰性，考慮可反過(guò)來(lái)進(jìn)行基于組織的檢測(cè)第17頁(yè)/共22頁(yè)外周血EGFR檢測(cè)18第18頁(yè)/共22頁(yè)血檢的意義之一：一致性高，可作為組織學(xué)的補(bǔ)充血檢的意義之一：一致性高，可作為組織學(xué)的補(bǔ)充Bai, et al. JCO 2009*以組織標(biāo)本檢測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)，血漿檢測(cè)的：以組織標(biāo)本檢測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)，血漿檢測(cè)的： 敏感性敏感性81.881.8% %(63/77)(63/77) 特異性特異性89.589.5% %(137/153)(137/153)

17、一致性一致性87.087.0% %(200/230)(200/230)一致性高預(yù)測(cè)性高動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)*DHPLC (denaturing high-performance liquid chromatography)=*變性高效液相色譜法Bai H, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2653-2659.Mok, et al, CCR,2015EGFR活化突變pEGFR M+ (血漿)pEGFR M- (血漿)總計(jì)tEGFR M+ (腫瘤)692190tEGFR M- (腫瘤)5129134總計(jì)74150224l FAST ACT2FAST ACT2研究：基于腫瘤組織研究：基于腫瘤組織/ /血漿血漿cfDNAcfDNA檢測(cè)的檢測(cè)的一致性評(píng)估一致性評(píng)估 敏感性敏感性77%(69/90)77%(69/90) 特異性特異性96%(129/134)96%(129/134) 一致性一致性88% (198/224)88% (198/224)第19頁(yè)/共22頁(yè)2021-11-1920標(biāo)本規(guī)范要求標(biāo)本規(guī)范要求方案一 ctDNA專(zhuān)用保存管，采集外周血10ml，輕輕顛倒混勻8-10次，恒溫箱48h內(nèi)送達(dá)實(shí)驗(yàn)室。方案二 EDTA抗凝管，采集外周血10ml，輕輕顛倒混勻8-10次，立即兩步離心法分離血漿，低溫運(yùn)輸。樣本類(lèi)型樣本要求胸腹水采集胸腹水留取中段50ml