惡性淋巴瘤的化療

1、 主講人： 陳駿l惡性淋巴瘤(Malignant lymphoma , ML)是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外組織或器官的一種惡性腫瘤，來(lái)源于淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞的惡變。 根據(jù)臨床和病理特點(diǎn)不同分為兩大類(lèi)：霍奇金病(Hodgkins disease , HD) 非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkins lymphoma , NHL）lHD的惡性細(xì)胞為Reed-Sternberg（R-S）細(xì)胞極其變異細(xì)胞。l NHL的惡性細(xì)胞則為惡變細(xì)胞克隆增殖形成的大量淋巴瘤細(xì)胞，除來(lái)源于中樞淋巴細(xì)胞的T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤及源于組織細(xì)胞的組織細(xì)胞淋巴瘤外，NHL均來(lái)源于經(jīng)抗原刺激后處于不同轉(zhuǎn)化、發(fā)育階段的T、B或非T非

2、B淋巴細(xì)胞。故NHL有完全不同于HD的病理和臨床特點(diǎn)：HD為一單一疾病，經(jīng)過(guò)合理治療，有較好預(yù)后；NHL具有高度異質(zhì)性，由屬不同病理亞型、惡性程度不同疾病組成。 中國(guó) 歐美 發(fā)病率 男1.39/10萬(wàn)；女0.84/10萬(wàn) 北美：男16.5/10萬(wàn)；女14/10萬(wàn)歐洲：男1114/10萬(wàn)；女810/10萬(wàn) 調(diào)整后死亡率 1.16/10萬(wàn) 美國(guó)是我國(guó)6倍 年發(fā)病例數(shù) 25000 美國(guó)大于30000 HD/ML 1015% 4045% HD發(fā)病年齡 40歲左右，單峰 1534、50歲后，雙峰 濾泡型/NHL 少見(jiàn)，5% 多見(jiàn) T-cell/NHL 多見(jiàn)，34% 少見(jiàn) 各型比率/T-cell 蕈樣霉菌

3、病和Sezary綜合征少見(jiàn) 淋巴母和咽淋巴環(huán)伴消化道受侵少見(jiàn) 惡性淋巴瘤在病理學(xué)上分成HD和NHL兩大類(lèi)，根據(jù)瘤細(xì)胞大小、形態(tài)和分布方式還可進(jìn)一步分成不同類(lèi)型。不同組織學(xué)類(lèi)型淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后各不相同，而同一組織學(xué)類(lèi)型淋巴瘤則有較一致的生物學(xué)行為，因此，正確的病理診斷具有重要的臨床意義。目前，淋巴瘤的診斷和分類(lèi)主要取決于組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。隨著免疫學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究進(jìn)展，各種新技術(shù)如免疫組織化學(xué)、免疫電鏡、染色體分析和原位分子雜交等應(yīng)用于惡性淋巴瘤研究已取得巨大進(jìn)展，它們已成為病理診斷的重要輔助手段。 正常淋巴造血組織免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)各細(xì)胞系或同一細(xì)胞系的不同發(fā)育階段的細(xì)胞相關(guān)抗

4、原表達(dá)不同，它們的相應(yīng)腫瘤往往仍保持正常細(xì)胞的抗原特性。應(yīng)用免疫組化技術(shù)將各種細(xì)胞不同抗原的特異性抗體標(biāo)記腫瘤，就能確定惡性淋巴瘤的細(xì)胞起源和分型。 細(xì)胞 全白血細(xì)胞 B細(xì)胞 全T細(xì)胞 T細(xì)胞亞群 髓細(xì)胞/單核細(xì)胞 其他 抗體 LCA(CD45) CD19CD20CD21CD22CD79 a CD1CD2CD3CD5CD7CD45RO CD4CD8 CD11c CD13CD14CD15CD34CD68MAC387 LYS TdTCD10H L A -DRCD25CD30Ki-67注：新分類(lèi)中已明確將NLPHL單獨(dú)列為一型，腫瘤內(nèi)L-H細(xì)胞表達(dá)LCA和B細(xì)胞抗原，不表達(dá)CD15。以淋巴細(xì)胞為主的

5、HD中如存在少量表達(dá)CD15，不表達(dá)LCA和B細(xì)胞抗原的R-S細(xì)胞，且以彌漫性生長(zhǎng)時(shí)，則命名為典型HL。上述兩型易混淆。 Jackson和Parker(1944) Lukes(1963) Rye會(huì)議（1965）R E A L 分 類(lèi)（1994） WHO分類(lèi)（2000）副肉芽腫 肉芽腫肉瘤 淋 巴 / 組 織細(xì)胞 結(jié)節(jié)型 彌漫型結(jié)節(jié)硬化型混合細(xì)胞型彌漫纖維化型網(wǎng)狀細(xì)胞型 淋巴細(xì)胞為主型(LP) 結(jié)節(jié)硬化型（NS）混合細(xì)胞型（MC）淋巴細(xì)胞削減型（LD） 淋巴細(xì)胞為主型(LP) 結(jié) 節(jié) 硬 化 型（NS）混 合 細(xì) 胞 型（MC）淋巴細(xì)胞削減型（LD）富于淋巴細(xì)胞典型HL（暫定名） 結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞

6、為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型（NS）富于淋巴細(xì)胞典型霍奇金淋巴瘤混合細(xì)胞型（MC）淋巴細(xì)胞削減型（LD） NCI的WF分類(lèi)（1982） 成都會(huì)議WF分類(lèi)（1985） 低度惡性1.小淋巴細(xì)胞性（SL） 2.濾泡型小裂細(xì)胞為主性（FSC）3.濾泡型小裂和大細(xì)胞 混合性(FM) 1. 小淋巴細(xì)胞性2. 淋巴漿細(xì)胞性3. 裂細(xì)胞性（濾泡型）4. 裂-無(wú)裂細(xì)胞性（濾泡型）5. 髓外漿細(xì)胞性（分化好）6. 蕈樣肉芽腫/Sezary綜合征7.不能分類(lèi) NCI的WF分類(lèi)（1982） 成都會(huì)議WF分類(lèi)（1985） 中度惡性 1.濾泡型大細(xì)胞為主性(FL)2.彌漫型小裂細(xì)胞性（DSC

7、）3.彌漫型小和大細(xì)胞 混合性(DM)4.彌漫型大細(xì)胞性(DL) 1. 裂細(xì)胞性（彌漫型）2. 裂-無(wú)裂細(xì)胞性（彌漫型）3. 無(wú)裂細(xì)胞性（濾泡型）4.髓外漿細(xì)胞性（分化差） 高度惡性 1.免疫母細(xì)胞性（IBL）2.淋巴母細(xì)胞性（LBL）3.小無(wú)裂細(xì)胞性(Burkitt)(SNC) 1. 無(wú)裂細(xì)胞性（彌漫型）2. Burkitt淋巴瘤3. 免疫母細(xì)胞性4. 透明細(xì)胞性5. 多形細(xì)胞性6. 淋巴母細(xì)胞性：曲核、非曲核7. 組織細(xì)胞性雜類(lèi) 1.組合性2.蕈樣肉芽腫3.組織細(xì)胞性4.髓外漿細(xì)胞瘤5.不能分類(lèi)其他 然而，這些分類(lèi)基本上是一種純形態(tài)學(xué)分類(lèi)，每一種類(lèi)型可能包含不止一種獨(dú)立類(lèi)型的腫瘤，甚至不同

8、細(xì)胞系（T或B細(xì)胞）的腫瘤。因此，某一類(lèi)型腫瘤可存在幾種生物學(xué)行為、治療合預(yù)后各不相同的腫瘤，這就需要提出一種更為合理的分類(lèi)。 1994年國(guó)際淋巴瘤研究小組提出了“淋巴組織腫瘤歐美修改分類(lèi)”（簡(jiǎn)稱(chēng)REAL分類(lèi)）。 2000年世界衛(wèi)生組織在REAL分類(lèi)、Kiel最新分類(lèi)和其他分類(lèi)的基礎(chǔ)上，又提出了一個(gè)更完善、更合理的淋巴造血組織腫瘤WHO分類(lèi)。 Kiel分類(lèi)（1992） REAL分類(lèi)（1994）WHO分類(lèi)（2000） B淋巴母細(xì)胞型 B淋巴細(xì)胞CLL前B淋巴細(xì)胞白血病 淋巴漿細(xì)胞樣免疫細(xì)胞瘤中心細(xì)胞型中心母細(xì)胞型中心細(xì)胞樣亞型前B淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤/白血病B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/前淋巴細(xì)胞白血

9、病/小細(xì)胞性淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤帽帶細(xì)胞淋巴瘤 前B淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤/白血病B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞性淋巴瘤前淋巴細(xì)胞白血病淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤帽帶細(xì)胞淋巴瘤Kiel分類(lèi)（1992） REAL分類(lèi)（1994）WHO分類(lèi)（2000） 單核細(xì)胞樣包括邊緣帶 漿細(xì)胞瘤 漿細(xì)胞型 毛細(xì)胞白血病中心母細(xì)胞型（單形、多形和多葉核亞型）B免疫母細(xì)胞型、B大細(xì)胞間變性淋巴瘤Ki-1+) 濾泡中心淋巴瘤（1、2、3級(jí)） 濾泡中心淋巴瘤彌漫小細(xì)胞型（暫定）結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（低度惡性黏膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤）淋巴結(jié)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（暫定）脾邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（暫定）漿細(xì)胞瘤/骨髓瘤毛細(xì)胞白血病彌漫性

10、大細(xì)胞淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（低度惡性黏膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤）淋巴結(jié)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤 脾邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤 漿細(xì)胞瘤/骨髓瘤毛細(xì)胞白血病彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤 Kiel分類(lèi)（1992） REAL分類(lèi)（1994）WHO分類(lèi)（2000） 伯基特淋巴瘤一些中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞T淋巴母細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞、CLL型T前淋巴細(xì)胞白血病T淋巴細(xì)胞CLL型 小細(xì)胞腦回狀（蕈樣霉菌病/sezary 癥候群）T帶，淋巴上皮樣，多形性小細(xì)胞 原發(fā)性縱隔大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤伯基特樣淋巴瘤（暫定）前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病T慢性淋巴細(xì)胞白血病/前淋巴細(xì)胞白

11、血病大顆粒淋巴細(xì)胞白血病-T細(xì)胞型-NK細(xì)胞型 蕈樣霉菌病/sezary 癥候群 伯基特淋巴瘤） 前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病T慢性淋巴細(xì)胞白血病 T顆粒淋巴細(xì)胞白血病 侵襲性NK細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外NK/ T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣霉菌病/sezary 癥候群 Kiel分類(lèi)（1992） REAL分類(lèi)（1994）WHO分類(lèi)（2000） 多形性，中等細(xì)胞和大細(xì)胞T免疫母細(xì)胞血 管 免 疫 母 細(xì) 胞 性（AILD） 多形性小T細(xì)胞HTLV1+，多形性中等細(xì)胞和大細(xì)胞 HTLV1+，間變大細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(ki-1+) 外周T細(xì)胞淋巴瘤（非特殊性）包括脂膜性T細(xì)胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤（暫定） 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞

12、淋巴瘤（暫定） 血管中心細(xì)胞淋巴瘤 腸T細(xì)胞淋巴瘤 成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病 間變大細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤和非T非B淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T淋巴瘤 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病 間變大細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、T和裸細(xì)胞，原發(fā)皮膚性/原發(fā)全身性 與老的NHL分類(lèi)相比，新分類(lèi)將NHL分為B細(xì)胞腫瘤以及T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤兩大類(lèi)；每一種類(lèi)型基本為一疾病單元，其形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特征和臨床特點(diǎn)都有較明確的定義和描述。新分類(lèi)較復(fù)雜，但還需進(jìn)一步研究。 目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的惡性淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)系由1970年舉行的Ann Arbor 會(huì)議所建議

13、： I期：病變僅累及單一的區(qū)域淋巴結(jié)。 IE期：病變僅侵犯淋巴結(jié)以外的單一器官。 II期：病變累及橫隔同側(cè)2個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)。 IIE期：病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫隔同側(cè)1個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)。 III期：橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)受侵犯。 III E期：病變累及淋巴結(jié)以外某一器官，加以橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)受累。 IV 期：病變已侵犯多處淋巴結(jié)及淋巴結(jié)以外的部位，如肺、肝和骨髓。另外，還可按癥狀分為A、B兩類(lèi)： A：無(wú)癥狀。 B：發(fā)熱、盜汗，半年內(nèi)體重減輕超過(guò)10%。 淋巴瘤的準(zhǔn)確分期與治療方案的擬訂及預(yù)后密切相關(guān)，需按程序有計(jì)劃地進(jìn)行，并采取必要的選擇性診斷步驟和輔助措施。 治療（化療）治療（化療） HD

14、的治療及療后生存率的治療及療后生存率 項(xiàng)目 治療方法 5年無(wú)病生存率 I A IIAI B IIBIIIA1IIIA2IIIBIV AIVB 放療放療放療或化療化療加或不加放療化療加或不加放療單化療 8595%8085%6085%6080%6080%3050% 此方案20世紀(jì)60年代由Devita首次報(bào)道，取得了很好的療效。在以后的30年中，NCI一直保持其最初的療效結(jié)果。完全緩解率為84%，其中64%患者持續(xù)無(wú)病生存，隨訪20年，總的無(wú)病生存率為54%。有2.5%的治療相關(guān)死亡。 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 HN2 VCR PCZ PCZ 6mg/m2 1.4mg/m2 100m

15、g/m240mg/m2 iv iv Po tid Po tid d1、8 d1、8 d114 d114 4w 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 CLB VLB PCZ PCZ 6mg/m2 6mg/m2100mg/m240mg/m2 iv iv Po tid Po tid d114d1、8 d114 d114 4w 此方案用口服CLB代替靜脈HN2,VLB代替VCR,其所致的消化道反應(yīng)及神經(jīng)毒性減少，其療效與MOPP方案相似。 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 CTX VLB PCZ PCZ 650mg/m2 6mg/m2100mg/m240mg/m2 iv iv Po tid P

16、o tid d1 、8 d1、8 d114 d114 4w 此方案與MOPP方案相比，由CTX替代HN2，VLB替代VCR。其所致的消化道癥狀、靜脈炎神經(jīng)毒性減低。療效與MOPP方案相似，可作為MOPP方案的替代方案。 此方案1975年Bonadonna首次報(bào)道，其療效略?xún)?yōu)于MOPP方案，且與MOPP方案無(wú)交叉耐藥性，MOPP無(wú)效患者用ABVD仍部分有效。目前被公認(rèn)是治療HD的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 ADM BLM VLB DTIC 25mg/m2 10mg/m26mg/m2375mg/m2 iv iv iv ivgtt d1、15 d1、15 d1、15 d1

17、、15 4w 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 EPI-ADM BLM VLB PDN 50mg/m2 5mg/m23mg/m240mg/m2 iv iv iv Po tid d1 d1 d1 d114 3w 此方案降低了ABVD方案的消化道和心臟毒性，對(duì)于預(yù)后不良的患者，與MOPP/ABV雜交方案相比，無(wú)病生存前者低于后者，單總生存兩者相似。 此方案因Goldie及Coldman抗藥性理論而產(chǎn)生，有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，MOPP/ABVD交替方案的療效與ABVD方案相當(dāng)，稍?xún)?yōu)于MOPP方案。 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 HN2 6mg/m2 iv d1 4W VCR 1.4m

18、g/m2 iv d1 PCZ 100mg/m2 Po tid d17 PDN 40mg/m2 Po tid d114 ADM 35mg/m2 iv D8 BLM 10mg/m2 iv D8 VLB 6mg/m2 iv D8 此方案由Connors和Klimo在1987年首次報(bào)道，療效與ABVD、MOPP/ABVD交替方案相似。而完成時(shí)間短，毒副反應(yīng)輕。 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 HN2 6mg/m2 iv d1 4W *3 VCR 1.4mg/m2 iv d8、22 VP1660mg/m2 ivd15、16 PDN 40mg/m2 Po Qod d114 ADM 25mg/m2

19、 iv d1、15 BLM 5mg/m2 iv d8、22 VLB 6mg/m2 iv d1、15 此方案為1995年Stanford大學(xué)的Bartlett-NL首次報(bào)道用上述方案聯(lián)合局部殘留部位局部放療治療中晚期HD，3年總有效率為96%，無(wú)失敗生存率為87%。 藥物 基本劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 CTX 650mg/m2 iv d1 3W ADM 25mg/m2 iv d1VP16100mg/m2 ivd13 PCZ 100mg/m2 Po d17 PDN 40mg/m2 Po d8 VCR 1.4mg/m2 iv d8 BLM10mg/m2 iv d8 此方案由德國(guó)霍奇金淋巴瘤

20、研究組織報(bào)道，其目的是提高劑量強(qiáng)度以進(jìn)一步提高具有不良預(yù)后因素及晚期HD患者的療效。一項(xiàng)隨機(jī)研究，中位隨訪23個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為84%，但總生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 項(xiàng)目 0分 1分 年齡 一般狀況(ECOG評(píng)分) 臨床分期 結(jié)外受侵部位 LDH =60 0或1 I或II 2 正常 60 24 III或IV =2 升高 01分：低危型 2分：中低危型 3分：中高危型 45分：高危型。 對(duì)NHL的預(yù)后評(píng)估和指導(dǎo)治療采用IPI將更有意義。研究結(jié)果顯示：低危型和中低危型患者的治療后五年生存率分別為51%和73%；中高危型和高危型的五年生存率分別為43%和26%。 低度惡性NHL： COP、COPP、CH

21、OP方案，有效率6090%，10年生存率2060%。 IFN單用，近期療效可達(dá)46%，CHOP+IFN可起到提高療效，延長(zhǎng)緩解 期的作用。 方案 作者 病例數(shù) CR率 5年生存率（%） 第一代CHOPBACOPCOMLA第二代M-BACOD ProMACE/MOPPm-BACODCOPBLAMLAPBOP NCISWOGNCI等耶魯大學(xué) karin等 NCIShipp等Laurence等Vose等 2509954 131 79814851584844 61 74727373 343432 47 47415554 方案 作者 病例數(shù) CR率 5年生存率（%） 第三代 MACOP-BProMACE

22、/CytaBOMLNH80LNH84COPBLAM-IIICODBLAM-IVCoiffier等Longo等法國(guó)法國(guó)Coleman等Coleman等 126941007375161 868684758488 586959486564 方案 CR(%) DFS(%) LSA2L2ProMACE/CytaBOM或MBACO-BCOMP+MTX+Ara-c73早4584 晚30以上 414580以上, 化療方案 藥物 劑量和方法 周期 COP COPP CHOP CTXVCRPDN CTXVCRPCBPDN CTXADMVCRPDN600mg/m2 iv d1 81.4mg/m2 iv d1 840

23、mg/m2 po d114 600mg/m2 iv d1 81.4mg/m2 iv d1 8100 mg/m2 po d11440mg/m2 po d114 7 5 0 m g / m 2 i v d 1 40mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d1 100mg/d po d15 3W 4W 3W 化療方案 藥物 劑量和方法 周期 BACOP(CHOP-B) COP-BLAM BLMCTXADMVCRPDN CTXVCRPDNBLMADMPCB10mg/m2 iv d15,22650mg/m2 iv d1,825mg/m2 iv d1,81.4mg/m2 iv d1,860mg po

24、 d1528 400mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d140mg/m2 po d11010mg/m2 im d1440mg/m2 iv d1100mg/m2 po d110 4W 4W化療方案 藥物 劑量和方法 周期 COMLA m-BACOD(M-BACOD) CTXVCRMTXCFAra-c MTX( M T X )BLMADMCTXVCRDXM 1500mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d1,8,15120mg/m2 iv 1/W25mg/m2 po q6h*4300mg/m2 iv 1/W 200mg/m2 iv d8,15(3.0/m2 iv d14 CF解

25、救)4mg/m2 iv d145mg/m2 iv d1600mg/m2 iv d11mg/m2 iv d16mg/m2 po d154W 4w 化療方案 藥物 劑量和方法 周期 ProMACE/CytaBOM ProMACE/MOPP CTXADMVP-16PDNAra-cBLMVCRMTXCF CTXADMVP-16PDNHN2PCBVCRMTX 650mg/m2 iv d125mg/m2 iv d1120mg/m2 iv d160mg/m2 po d114300mg/m2 iv d85mg/m2 im d81.4mg/m2 iv d8120mg/m2 iv d825mg/m2 po q6h

26、*4 650mg/m2 iv d1,825mg/m2 iv d1,8120mg/m2 iv d1,860mg/m2 po d1146mg/m2 iv d85mg/m2 im d81.4mg/m2 iv d81.5g/m2 iv d154W 4W 方案 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 RRCRPR IMVP-16 DHAP IFOMesnaMTXVP-16 DDPAra-cDXM 1.0/m2 30mg/m2100mg/m2 100mg/m22g/m240mg/m2 Ivgtt IvIvgtt Ivgtt 3hIvgtt 3hPo or iv d15 d3,10d1,2,3 d1d2*2d14 34w 3W 623725 613425方案 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 RRCRPR DICE EPOCH DXMIFOMesnaDDPVP-16 VP-16VCRADMCTXPDN10mg1g/m2.d 25mg/m2.d100mg/m2.d 50mg/m