肺大細胞神經(jīng)內分泌癌臨床診療進展

1、肺大細胞神經(jīng)內分泌癌臨床診療進展肺大細胞神經(jīng)內分泌癌（LCNEC）因其罕見、惡性程度高、診斷治療棘手、生存預后差以及與小細胞肺癌（SCLC）存在許多相同特性而引起了多數(shù)學者們的關注，鑒于此，來自意大利那不勒斯第二大學腫瘤科的 Fasano 教授等就肺 LCNEC 的流行病學、治療及其最新臨床診療進展作文綜述。文章于 2015 年 6 月發(fā)表在 JTO 雜志上。肺神經(jīng)內分泌腫瘤是一種起源于肺和支氣管上皮內分泌細胞的腫瘤，占原發(fā)性肺癌的 20%；其中，肺 LCNEC 占 3%。上世紀 70 年代肺神經(jīng)內分泌腫瘤在組織病理學上分為三種類型：典型類癌（TC），非典型類癌（AC）和小細胞肺癌（

2、SCLC）。1991 年 Travis 等提出了肺 LCNEC，其病理特點為細胞較大、胞漿豐富，常見大面積壞死、核分裂像多見且具有神經(jīng)內分泌功能。目前文獻報道 LCNEC 與 SCLC 雖有一些共性，但后者病理腫瘤細胞小，核 / 漿比低及組織侵襲方式不同。1999 年和 2004 年世界衛(wèi)生組織（WHO）將肺 LCNEC 歸為大細胞肺癌（LCC），屬非小細胞肺癌（NSCLC）一種。因其獨特的臨床特點、組織學特征和生存預后等，目前多將肺 LCNEC 視為一種獨立的實體瘤。發(fā)病率與流行病學肺 LCNEC 非常罕見，一系列術后回顧性研究發(fā)現(xiàn)肺 LCNEC 發(fā)病率為 2.1-3.5%。然而

3、Fernandez 等認為由于肺 LCNEC 的細胞學標本診斷相對困難，因此肺 LCNEC 的真實發(fā)病率比目前文獻報道數(shù)據(jù)要高。肺 LCNEC 與 TC 和 AC 不同，它的發(fā)病率一般與老年（平均年齡 65 歲）重度吸煙男性人群密切相關。臨床表現(xiàn)LCNEC 與良性腫瘤（TC 和 AT）可從以下幾個特征區(qū)分，表明其惡性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特異性癥狀，如咳嗽、咳血、難治性阻塞性肺炎少見；有時患者以無癥狀結節(jié)或胸痛、類似流感癥狀、呼吸困難、盜汗及良性腫瘤綜合癥等非特異性癥狀就診。副腫瘤綜合征也非常少見。與 SCLC 類似一般在診斷 LCNEC 時呈現(xiàn)淋巴結轉移（60%-80%）和遠處轉移

4、（40%）。診斷和分期LCNEC 的診斷可建議行胸部 X 片和 CT 檢查，傳統(tǒng)的影像學檢測無特異性表現(xiàn)。影像學上 LCNEC 常為外周浸潤性病灶、邊界不規(guī)則、10% 有非特異性鈣化。分期推薦行支氣管鏡檢查。國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）建議應用腫瘤 TNM 分期來預測神經(jīng)內分泌腫瘤生存及預后。LCNEC 常表達生長激素抑制素受體（SSTR），SSTR2 型達 68%。SSTR 閃爍掃描法成像檢查技術已用于它的診斷。111In 標志的奧曲肽（OctreoScan）與 SSTR2、SSTR3、SSTR5 具有高度親和力，特別是 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 與

5、SSTR2、SSTR5 的結合。這些成像技術雖早已提出應用于 LCNEC 的術前分期和術后隨訪，但是在臨床實踐的使用仍然缺乏證據(jù)支持，正如 F18DG-PET 成像的運用目前也仍存在爭議。事實上，對于神經(jīng)內分泌腫瘤轉移病灶的檢測（尤其是縱隔轉移灶），F(xiàn)DG-PET 成像檢查的作用僅比 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 靈敏度略小。肺 LCNEC 的診斷常常需要免疫組織化學染色（IHC）輔助，有時甚至還需要電子顯微鏡來明確神經(jīng)內分泌分化的標志物，但以上兩種技術對小塊組織活檢或細胞學標本難以實施，因此，非手術確診的肺 LCNEC 患者很少。病理特征肺 LCNEC 的組

6、織病理學特征如下：細胞體積較大（約三個或以上淋巴細胞大）、胞漿豐富，核質比低、神經(jīng)內分泌分化呈瀑樣巢式增長、具有小梁結構、玫瑰和柵欄樣特性，核染色質顆粒易變、清晰或非典型的核仁、腫瘤細胞核有絲分裂率高（ 11/10 HPF）。有時候小部分神經(jīng)內分泌腫瘤與鱗狀上皮或腺癌分化成分共存，稱為復合性 LCNEC。盡管前人的研究數(shù)據(jù)不確定，但復合性 LCNEC 亦表現(xiàn)出高度惡性生物學行為，其 5 年總生存期（OS）為 30%，與純 LCNEC 非常相近。LCNEC 和 AC 也存在一些類似的組織學特性，如呈瀑樣巢式增長和病理性壞死，所以兩者的鑒別診斷需謹慎對待。但 AC 有絲分裂更少、LCNEC 壞死面

7、積較大。臨床上腫瘤細胞核有絲分裂率高（ 11/10 HPF）是 LCNEC 和 SCLC 區(qū)分 AC 一個關鍵因素。此外與 LCNEC 豐富的胞漿相比嗜堿性癌常有粉刺樣壞死，且 AC 一般不表達神經(jīng)內分泌標記物。要想準確地診斷 LCNEC，仔細觀察其病理學表現(xiàn)必不可少，因為它很容易與低分化 NSCLC、AC 及 SCLC 混淆。而憑小塊組織活檢或細胞學標本來診斷 LCNEC 相當困難，臨床上常診斷為 NSCLC 而未另作詳細說明，這兩是兩個不同的實體瘤，在治療上相差甚遠。免疫組織化學目前病理診斷 NSCLC 通常會使用 IHC 腫瘤標記物，如鱗癌標記物：細胞角蛋白（CK）5/6、p63、p40

8、；腺癌標記物：甲狀腺轉錄因子 -1（TTF-1）、napsin A 和 CK7；而嗜鉻素 A、突觸素、CD56 常常作為神經(jīng)內分泌腫瘤的標記物。以前的腫瘤標記物往往是一些常見 IHC 的分類，這可能存在明顯的交叉，然而通過使用以上 IHC 腫瘤標記物分類可能對非特異診斷 LCC 更加實用。因此修正診斷大約 60%-70% 的 LCC 可以重新歸類為低分化腺癌，10%-20% 歸為鱗狀細胞癌，5% 為 LCNEC。就 IHC 標記物分析，肺 LCNEC 亦可表達典型的神經(jīng)內分泌腫瘤標志物，如嗜鉻素、特異性神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、突觸素和生長抑素均是診斷所需。而 IHC 檢測高分子量細胞角蛋白（

9、CK-HMW）一般為為陰性，尤其是 SCLC 和其他神經(jīng)內分泌腫瘤。近年來研究數(shù)據(jù)表明，在某些研究中 IHC 分析發(fā)現(xiàn) LCNEC 比非神經(jīng)內分泌腫瘤和 SCLC 表達出更高水平原肌球蛋白相關激酶 B（TRK-B）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），盡管這對 LCNEC 和其他肺神經(jīng)內分泌腫瘤的鑒別診斷幫助作用很小。分子標志物肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于經(jīng)典的 LCC 和其他低分化神經(jīng)內分泌 (良性) 腫瘤。與 SCLC 類似，兩者均顯示高表達 Ki-67，Bcl-2，p21 和端粒酶活性；p53 異常及 Rb 缺失。Onuki 等對 59 例（其中 18 例 LCNEC）神經(jīng)內分泌腫瘤

10、患者分析表明 10 號染色體區(qū)域雜合性丟失（LOH）和 p53 突變，他們發(fā)現(xiàn) LCNEC 人群高頻率的 LOH 和 p53 突變（分別為 83% 和 72%），其中 p53 突變 23% 為 LOH，31% 點突變，46% 兩者都有。該研究結果顯示 p53 的異常似乎與 LCNEC 患者生存預后差相關。但以上結論來自單中心小樣本的回顧性研究，臨床實踐的現(xiàn)實指導性意義較小。而基于基因組學對肺癌進行分類由臨床肺癌基因項目組（CLCGP）和網(wǎng)絡基因醫(yī)學組（NGM）兩大數(shù)據(jù)庫很好地鑒定了 LCNEC 與 SCLC 之間關于轉錄、擴增和刪失區(qū)域和突變基因的重要相似之處。因此筆者建議應綜合 IHC 和基

11、因組學分析來區(qū)分 LCNEC 與 SCLC。肺 LCNEC 和 SCLC 的鑒別診斷SCLC 與肺 LCNEC 均有如下幾個特征，在男性吸煙人群中發(fā)病率高、核有絲分裂率高、表達的神經(jīng)內分泌標志物多變、高分化且預后差、某些基因改變（例如 MEN1 基因突變）相同。事實上兩者往往被統(tǒng)稱為單一的實體高分化神經(jīng)內分泌瘤（HGNEC）。我們還可以從一些形態(tài)學上的標準將 LCNEC 與 SCLC 進行區(qū)別，前者腫瘤細胞較大、胞漿豐富、呈多角形（SCLC 為梭形）、核多形和 ctDNA 較少。Nitadori 等發(fā)現(xiàn)在肺 LCNEC 中比 SCLC 更高地表達 CK7、CK18、E- 鈣粘素和 - 鏈蛋白。

12、然而這都需要未來進一步的研究證實。預后和生存肺 LCNEC 的生物學惡性程度與 SCLC 類似，兩者各分期的生存曲線也相重疊，但較其他 NSCLC 預后生存低。盡管肺 LCNEC 患者預后差，但可切除的 I 期肺癌術后 5 年生存率為 27%-67%。Iyoda 等研究顯示肺 LCNEC 總的 5 年生存率為 35.3%，5 年無病生存率（DFS）27.4%；隨訪發(fā)現(xiàn)其復發(fā)主要發(fā)生在前 2 年。出現(xiàn)復發(fā)原因之一是同步或異時性第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生。治療至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的標準治療方案。由于其發(fā)病非常罕見，以致相關臨床隨機試驗 (RCT) 難以開展。即使晚期采用綜合治療手段、I 期肺 L

13、CNEC 患者手術后復發(fā)率依然高，5 年總生存率（OS）較差。1. 外科治療可手術切除（TNM 分期為 I 和 II 期）患者應首選手術治療，這也是肺 LCNEC 獲得確診的主要手段。但是大多數(shù)肺 LCNEC 患者因局部或全身轉移而失去手術機會。早期肺葉切除或全肺切除術是首選，在采樣縱隔淋巴結切除術后病理證實無淋巴結轉移患者手術可改善預后。Grand 等進行了一項肺 LCNEC 與 LCC 比較的回顧性研究，結果顯示兩者的手術方式 (段切除術、肺葉或全肺切除術) 和 OS 無顯著差異，然而他們發(fā)現(xiàn)肺 LCNEC 比純 LCNEC 更容易發(fā)生臟層胸膜浸潤。Mazières 等報道 18

14、 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手術治療后，繼續(xù)輔助放療，1 年存活率是 27%，與淋巴結轉移狀態(tài)無關。Zacharias 等認為肺 LCNEC 患者行擴大的完整解剖性切除 + 系統(tǒng)性淋巴結清掃或有益預后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治療，因此優(yōu)化圍手術期治療也可能改善預后。2. 輔助診療所有（IIII 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍應選擇手術治療，而圍手術期的新輔助治療或術后輔助化療是防止腫瘤復發(fā)有效手段。144 例 I 期術前或術后化療肺 LCNEC 患者回顧性分析證實預后更好，雖然該結果無統(tǒng)計學意義，這表明輔助治療在早期診斷的肺 LCNEC 中應用

15、前景被看好。目前，有關肺 LCNEC 的最佳治療方案尚未確立，此外還不清楚是否應該待其如 SCLC 一般治療。2006 年 Iyoda 等進行了一項以 SCLC 標準的化療方案順鉑 + 依托泊苷輔助治療行根治性切除肺 LCNEC 患者的單中心前瞻性研究，其結果與本中心同類無化療患者的歷史數(shù)據(jù)對比，化療與無化療組的 5 年 OS 為 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 為 86.7%、47.8%。3 年后 Iyoda 等研究結果再次證實術后予順鉑 + 依托泊苷（以鉑為基礎的）化療組預后明顯優(yōu)于無鉑化療或術后不輔助治療者。此外多變量分析表明含鉑為基礎的化療方案可能對預后影響顯著。最近一項

16、HGNEC（包括肺 LCNEC）患者術后接受順鉑 + 伊立替康輔助化療 3-4 療程的臨床試驗研究結果顯示，三年無復發(fā)生存率（RFS）為 74%，3 年 OS 為 86%?；谝陨涎芯拷Y果，目前日本學者正進行一項術后以順鉑 + 依托泊苷與順鉑 + 伊立替康輔助化療效果對比的 III 期臨床試驗（日本臨床腫瘤組 1205/1206）。然而，局限于回顧性研究及小樣本數(shù)據(jù)存在太多的不足以在臨床實踐中提供指導性的建議。目前，肺 LCNEC 對化療敏感的生物標記物尚未明確。鑒于此 Skov 等研究小部分神經(jīng)內分泌肺癌（SCLC、TC、AC 和 LCNEC）患者的 ERCC1 表達及其參與鉑誘導的 DNA

17、 損傷修復和化療敏感性，發(fā)現(xiàn) ERCC1 在低分化神經(jīng)內分泌腫瘤（TC 79% 和 AC 67%）中高表達，在高分化神經(jīng)內分泌腫瘤（LCNEC 19% 和 SCLC 10%）中低表達，但該差異對中位生存期并無顯著影響可能與樣本量太小有關。Sarkaria 等以含鉑方案新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)，該治療手段對 OS 有益的生存曲線趨勢比較明顯但差異無統(tǒng)計學意義，有可能是這部分能否手術患者不適合使用含鉑方案新輔助化療。肺 LCNEC 局部或遠處進展患者放射治療的作用仍不清楚，但也有些學者推薦使用。預防性顱腦照射主要適用于一些 SCLC 化療后獲得部分（PR）或完全緩解（CR）患者，而肺 LCNEC 目前并

18、不建議應用。3. 轉移灶診療晚期或復發(fā)肺 LCNEC 患者的標準治療方案目前尚未達成共識，但 SCLC 新輔助和圍手術期治療方法的積極臨床效果也使我們對這部分肺 LCNEC 患者的治療充滿信心。2005 年 Rossi 等通過對 83 例肺 LCNEC（65% 轉移）患者探索研究其臨床特點及治療史，以及對多個酪氨酸激酶受體（Trk）行 IHC 檢查以識別新的潛在治療靶點尋找更優(yōu)治療策略。研究證實中年男性重度吸煙者、肺周圍型病灶患病率高，遠處轉移主要為大腦、骨頭和肝臟。該研究顯示轉移患者用含鉑化療方案的化療反應率（RR）為 29%（包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者），無轉移病人用其他化

19、療方案治療達 CR。2007 年 Fujiwara 等回顧性分析 22 例接受含鉑 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 長春瑞濱 / 依托泊苷或紫杉醇方案化療的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例為 IIIB 或 IV 期或復發(fā)），總 PFS 和客觀緩解率（ORR）分別為 4.1 月和 59.1%。更有效的化療方案為鉑 + 紫杉醇（ORR 為 71.4%）和鉑 + 伊立替康（ORR 為 55.6%），中位 OS 為 10.3 月、1 年存活率為 43%。其中接受鉑 + 依托泊苷方案化療患者僅 4 例其生存數(shù)據(jù)未見報道，以上均是小樣本的研究結果。部分學者認可前輩們有關 LCNEC 亞組分析的研究結

20、果，但筆者認為這些化療藥物的療效還有待多中心前瞻性臨床試驗研究的結果證實。就化療反應及療效而言 LCNEC 和 SCLC 存在許多共同特征，這是否或許預示著肺 LCNEC 的治療方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他變異型肺癌呢。Tokito 等分析了所謂肺LCNEC對不同化療方案的治療反應，肺LCNEC（由 Travis 最先報道）指小塊組織學活檢示神經(jīng)內分泌標記物表達陽性且具有神經(jīng)內分泌腫瘤形態(tài)學特征的 NSCLC。他們回顧了 24 例LCNEC和 10 例 LCNEC（其中 67% 和 60%) 患者接受類似 SCLC 化療（鉑 + 依托泊苷或伊立替康）方案，（平均隨訪 23.2

21、月）研究發(fā)現(xiàn) RR、PFS 和中位生存時間均無統(tǒng)計學差異；LCNECRR 為 54%，與 Igawa（50%）及 Shimada（61%）的研究結果相似。然而，與廣泛期 SCLC 相比考慮到 LCNEC 術后顯著的臨床化療效果，應鼓勵開展與肺 LCNEC 相關新的更大的前瞻性臨床試驗研究來證實采用類 SCLC 治療策略的可行性。2 年前 Sun 等報道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化療相關研究，通過性別、年齡、吸煙史和神經(jīng)內分泌 IHC 標記物不同接受 SCLC 治療或標準 NSCLC 治療，腫瘤學醫(yī)師來選擇化療方案；24.4% 接受 SCLC 治療：順鉑 + 依托泊苷 / 伊立替康；6

22、8.9% 接受標準 NSCLC 治療是鉑（吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞或紫杉烷）；僅 1 例接受吉西他濱 + 長春瑞濱和 2 例接受 TKI 治療。SCLC 治療組和標準 NSCLC 治療組的 OS 分別為 16.5 月、9.2 月，中位 PFS 為 6.1 和 4.9 月，RR 分別為 73% 和 50%；含鉑方案化療 RR 最好，總 RR 為 60%（鉑 + 吉西他濱 RR 為 41%，鉑 + 培美曲塞 RR 為 7%），無鉑化療方案 RR 為 11% 和 TKI 治療 RR 為 0%?？赡苁芟抻跇颖玖啃∫陨涎芯拷Y果差異均無統(tǒng)計學意義，但該研究亦強調了含鉑放療方案對肺 LCNEC 的一線治

23、療至關重要。一些學者報道了其他藥物對晚期肺 LCNEC 患者的治療發(fā)現(xiàn)培美曲塞對其效果很小，相比其他 NSCLC 這主要歸因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表達高，類似于 SCLC 紫杉烷似乎對肺 LCNEC 療效較好，TKI 療效差與肺 LCNEC 的 EGFR 突變率低密切相關。2013 年報道了兩項關于非手術肺 LCNEC 患者聯(lián)合使用順鉑化療方案的多中心 II 期臨床試驗研究。Le Treut 等納入了 42 例（其中 29 例確診）IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受順鉑 + 依托泊苷化療 3-6 療程的前瞻性多中心無對照組 II 期臨床試驗，ORR 為研究終點事件，化療效

24、果為 31% 疾病穩(wěn)定（SD）、35% 疾病進展（PD）、34% 為 PR。中位 PFS 和 OS 分別為 5 月、8 月；以上結果均無統(tǒng)計學差異。Niho 等研究納入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化療的前瞻性多中心無對照組 II 期臨床試驗，RR 為研究終點事件，其中 30 例確診為 LCNEC，10 例 SCLC，結果 LCNEC 的 RR 為 46.7%，SCLC 的 RR 為 80%，兩組的中位存活時間為 12.6 月、17.3 月。該研究或可證實順鉑 + 伊立替康有望成為 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一線化療有效方案。后續(xù)治療SCLC 二線治療方案的選擇包括蒽環(huán)類藥

25、物，如長春新堿、表柔比星 / 抑殖素（adriablastin）、半胱氨酸鉑（cysplatinum）。以上化療藥物研究最多的是氨柔比星，已廣泛應用于 SCLC 的一種人工合成拓撲異構酶 II 抑制劑，該藥物目前在日本已獲批使用，但美國 FDA 和歐洲 EMA 卻沒有獲批。一項 2002-2008 年回顧性研究 18 例 LCNEC 使用含鉑方案一線化療，隨后 72% 患者以單劑氨柔比星二線治療、28% 其他手段治療，結果取得了積極療效；ORR 為 27.7%（5 例 PR，疾病控制利率（DPR）為 61%），PFS 為 3.1 月、OS 達 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四線化療中亦顯

26、示良好療效。未來展望肺 LCNEC 的生物治療鮮有文獻報道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子測序與臨床預后關系發(fā)現(xiàn) MET 可使生存獲益，MET 表達陽性中位 OS 為 18 月，MET 陰性為 24 月最近有報道含腺癌成分的復合性 LCNEC 存在 19/21 外顯子 EGFR 突變活性，這表明該部分患者 EGFR 靶向藥治療或許能取得可喜的療效。眾所周知，血管生成是腫瘤進展的主要機制之一。因此抑制血管生成如血管內皮生長因子（VEGF）、信號轉導和轉錄激活子 1（STAT1）和 STAT3 信號通路可能對抗腫瘤治療有著關鍵作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向藥聯(lián)合化療探索血管生成參與 LCNEC 轉移的機理。已有文獻證實缺氧可誘導表達血管生成基因，從而促進淋巴管新生、血管生成、低氧誘導因子 1（HIF-1）的表達及轉錄因子等一系列反應。此外成纖維細胞生長因子和 Fms 相關酪氨酸激酶 4 的過表達及其激酶插入嵌合受體和 HIF-1的低表達似乎與腫瘤的惡性生物學行為和預后差相關。新藥物包括奈達鉑（順鉑類抗腫瘤藥）及其與伊立替康聯(lián)合化療作用目前處于臨床研發(fā)階段。其他創(chuàng)新性治療靶點可從 LCNEC 侵襲性標志物且高表達的 TrkB 和 BDNF 著手研究。目前已有上述藥物取得的積極臨床療效仍需