癲癇藥物治療的新趨勢

1、癲癇藥物治療的新趨勢 癲癇治療F癲癇治療不容樂觀的的現(xiàn)狀F癲癇相關的國際組織或機構F癲癇治療的指導意見及專家共識不容樂觀的的現(xiàn)狀F全球有5千萬癲癇患者，40%沒有得到有效治療1F中國有800-900萬癲癇患者，約有2/3沒有得到正確治療2F癲癇給社會造成沉重的經濟負擔，但即使發(fā)達國家也很少 有一個針對癲癇病人的完整的防治計劃F許多病人對他們自身的疾病缺乏正確的認識1F特殊癲癇人群在治療時沒有得到相應的考慮1 兒童 婦女 老年患者1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White P

2、aper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 2，Natl Med J China, April 10,2002, Vol 82,No.7癲癇相關的國際組織或機構FInternational League Against Epilepsy (ILAE) 到目前為止一共有83個會員國 主要作用u鼓勵癲癇的學術研究，提高癲癇的診斷與治療，u致力于對癲癇專業(yè)人士的教育和培訓，u提倡對癲癇患者的社會支持和關愛癲癇相關的國際組織或機構FInternational Bureau of Epilepsy (IBE) 到目前為止一共有75個會員

3、國 主要作用u提高癲癇病人生活質量u提高公眾對癲癇的認識和關注u對癲癇患者提供社會支持u鼓勵和培養(yǎng)癲癇患者獨立生活的能力u對相關的病人社會研究提供支持1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 癲癇治療的新進展癲癇治療在過去十年中較大的進展癲癇診斷的新的儀器設備的問世, 如VEEG抗癲癇新藥在臨床越來越多的使用癲癇外科定位及術前評估的完善和手術治療生酮飲食Kar

4、ceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50. 抗癲癇藥物的發(fā)展癲癇臨床診治的過程The Process of Clinical Inference試驗證據試驗證據Experimental Evidence專家意見專家意見Expert Opinion行動行動Action個人經驗個人經驗 Personal Experience在某些臨床領域缺乏在某些臨床領域缺乏試驗數(shù)據時專家意見試驗數(shù)據時專家意

5、見是一個很好的補充是一個很好的補充Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lacking 癲癇治療指導意見的優(yōu)缺點F優(yōu)點： 治療選擇的推薦建立在大量的隨機臨床試驗（RCTs) 結果的基礎上，符合循證醫(yī)學的原則，具有科學的嚴謹性，客觀性F不足： 滯后性 試驗設計不能完全代表臨床實際情況癲癇治療的專家共識F綜合癲癇領域的頂尖專家的意見，達成的對癲癇治療的選擇的共識 形式：研討會，圓桌會議，問卷調查 優(yōu)點：及時，貼近臨床實際 缺點：有時會帶有專家的一些偏見，人數(shù)帶有

6、一定的局限性 如何克服缺點：盡量選擇不記名式的問卷調查，樣本盡量大（考慮地域性），問卷設計盡量客觀，對結果進行客觀的統(tǒng)計學分析Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.癲癇治療的指南FILAE 2001年FUSA AAN (American Academy of Neurology)& AES( American Epilepsy Society)uEfficacy and

7、tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy(May 2004)uEfficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment of refractory epilepsy (May.2004)FUK NICE( National Institute for Clinical Excellence)u Newer drugs for epilepsy in adults; Mar . 2004 u New

8、er drugs for epilepsy in children Mar . 2004 FEUROPEAN EUCARE( European Concerted Action and Research in Epilepsy) uEuropean White Paper on Epilepsy（Epilepsia, 44(Suppl.6):1,2003)主要指南的最新趨勢FAAN&AES Guideline ( Neurology 2004;62;1252-1260; Neurology 2004;62;1261-1273)F研究人員F 專門小組成員包括神經病學家、兒科神經病學家、癲

9、癇病學家以及專門小組成員包括神經病學家、兒科神經病學家、癲癇病學家以及在在AEDsAEDs藥代動力學方面有經驗的藥物學醫(yī)師藥代動力學方面有經驗的藥物學醫(yī)師F 如果成員曾經是某如果成員曾經是某AEDAED制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助或在制藥公司有經濟利益（股票，所有權等），不能對這種或在制藥公司有經濟利益（股票，所有權等），不能對這種AEDAED進行進行評價評價F 每種每種AEDAED資料由資料由3 3個專門小組成員回顧，并將每篇文獻按證據分級標個專門小組成員回顧，并將每篇文獻按證據分級標準進行分級，分級不一致時通過討論或多數(shù)人意見作決定準進行

10、分級，分級不一致時通過討論或多數(shù)人意見作決定資料來源資料來源MEDLINEMEDLINE、Current Contents Current Contents 、CochraneCochrane，1990s1990s以來，以來， FDAFDA已批準已批準8 8種新型抗癲癇藥（托種新型抗癲癇藥（托吡酯吡酯TPM TPM 、加巴噴丁、加巴噴丁GBP GBP 、奧卡西平、奧卡西平OXC OXC 、拉、拉莫三嗪莫三嗪LTG LTG 、左乙拉西坦、左乙拉西坦LEV LEV 、替加賓、替加賓TGB TGB 、唑尼沙胺唑尼沙胺ZNS ZNS ）在在1987-20031987-2003年之間完成的臨床試驗，系統(tǒng)

11、評價年之間完成的臨床試驗，系統(tǒng)評價了它們臨床應用的安全性、耐受性和療效。了它們臨床應用的安全性、耐受性和療效。文獻分級定義級在有代表性人群中進行的前瞻性隨機對照試驗、其結局測定采在有代表性人群中進行的前瞻性隨機對照試驗、其結局測定采用盲法。有如下要求：用盲法。有如下要求：a a、主要結局明確；主要結局明確；b b、納入、納入/ /排除標準明確；排除標準明確；c c、對脫落和交叉的病例有恰當?shù)慕忉?，并降至最低，偏移最??；、對脫落和交叉的病例有恰當?shù)慕忉?，并降至最低，偏移最??；d d、基線相關特征在試驗組和對照組基本相同或它們之間的差別、基線相關特征在試驗組和對照組基本相同或它們之間的差別 無統(tǒng)計

12、學意義無統(tǒng)計學意義。級在有代表性人群中進行的隨機配對隊列研究，其結局測定采用在有代表性人群中進行的隨機配對隊列研究，其結局測定采用盲法，滿足上述盲法，滿足上述a-da-d標準中的標準中的3 3個個級在有代表性人群中進行的任何其它對照試驗（包括歷史對照或在有代表性人群中進行的任何其它對照試驗（包括歷史對照或病人自身對照）結局評定與病人治療分開。病人自身對照）結局評定與病人治療分開。級非對照性研究，病例系列，病例報告或專家意見非對照性研究，病例系列，病例報告或專家意見AAN推薦的分級水平定義A A級級在特定人群的即定情況下，在特定人群的即定情況下，明確明確為有效、無效或有害。為有效、無效或有害。需

13、要至少需要至少1 1篇有說服力的篇有說服力的級文獻，或級文獻，或2 2篇一致的有說服力的篇一致的有說服力的級文獻。級文獻。B B級級在特定人群的即定情況下，在特定人群的即定情況下，很可能很可能為有效、無效或有害。為有效、無效或有害。需要至少需要至少1 1篇有說服力的篇有說服力的級文獻，或級文獻，或3 3篇一致的篇一致的級文獻級文獻C C級級在具體人群的即定情況下，在具體人群的即定情況下，可能可能為有效、無效或有害。為有效、無效或有害。需要至少需要至少2 2篇一致的有說服力的篇一致的有說服力的級文獻級文獻U U級級資料不充分或有爭議。目前的認識、試驗、預測指標未被證實資料不充分或有爭議。目前的認

14、識、試驗、預測指標未被證實。藥物文獻數(shù)拉莫三嗪拉莫三嗪433433托吡酯托吡酯244244奧卡西平奧卡西平212212加巴噴丁加巴噴丁240240唑尼沙胺唑尼沙胺146146左乙拉西坦左乙拉西坦1717替加賓替加賓177177AAN對新型抗癲癇藥物用于新診斷癲癇的指南藥物單藥治療新診斷部分性 和混合性癲癇患者新診斷的失神患者加巴噴丁YesaNo拉莫三嗪Yesa Yesa托吡酯YesaNo替加賓NoNo奧卡西平YesNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNoA 此適應證沒被美國此適應證沒被美國 FDA批準批準AAN對新型抗癲癇藥物用于難治性癲癇的指南藥物藥物添加治療添加治療成人部分成人部分性癲癇性癲

15、癇 單藥治療部單藥治療部分性癲癇分性癲癇 特發(fā)性全特發(fā)性全面性癲癇面性癲癇癥狀性全面性癥狀性全面性癲癇癲癇兒童部分兒童部分性癲癇性癲癇 加巴噴丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYes aYes(only GTC)YesYes替加賓YesNoNoNoNo奧卡西平YesYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo主要指南的最新趨勢NICE (發(fā)表日期 : March 2004)主要趨勢（一）下列情況開始新藥治療 不能從傳統(tǒng)抗癲癇治療中獲益 由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療u屬于禁忌癥范圍u與患者正在服用的藥物有相互作用

16、（特別是避孕藥等）u明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療u患者處于準備生育期主要指南的最新趨勢NICE (Issue Date : March 2004)主要趨勢（二）盡量單藥治療 第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應謹慎進行） 在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療u先后應用兩種藥物單藥治療仍沒有達到發(fā)作消失u權衡療效與安全性后，認為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢（三）藥物治療應取得療效與安全性的最佳平衡FGet the balance between effectiveness in reducing seizure fre

17、quency and tolerability of side effects主要指南的最新趨勢NICE (Issue Date : March 2004)F主要趨勢（四）個性化治療 兒童：認知功能，語言能力 處于生育年齡的婦女：u盡量選擇新藥治療，考慮u與口服避孕藥的相互作用（目前的證據顯示拉莫三嗪不影響口服避孕藥的代謝）u致畸性u盡量避免使用丙戊酸 老年人：u藥物的相互作用u對認知功能的損害主要指南的最新趨勢EUCARE -European White Paper on Epilepsy( Produced by the Commission on European Affairs( CE

18、A) of ILAE三大新趨勢1 癲癇患者的認知功能u一些患者的認知功能障礙比癲癇發(fā)作本身更嚴重，特別是對兒童和老年人來說2 生活質量u評估癲癇的影響應超越發(fā)作本身，應從整體生活質量考慮3 個性化的治療u藥物的選擇（應權衡療效與安全性，達到最佳的平衡）u藥物的劑量應首選單藥治療（第一，二個藥均應單藥治療） 癲癇治療的專家共識The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy，Epilepsy&Behavior 2,A1-A50(2001) 來自于美國20個州51個癲癇專家（包括小兒科，神經內科） 考慮的因素：根據地域，

19、在癲癇領域的地位和著作綜合考慮等 采取郵寄問卷的形式 問卷包含21個問題，808項治療選擇u特發(fā)性全面性癲癇u癥狀性部分性癲癇u癥狀性全面性癲癇u合并用藥u特殊人群的治療（婦女，老年人）u癲癇持續(xù)狀態(tài)問卷樣本 GTCAbsenceMyoclonicCBZ123 456 789123 456 789123 456 789PHT123 456 789123 456 789123 456 789PB123 456 789 123 456 789 123 456 789 LTG123 456 789123 456 789123 456 789VPA123 456 789123 456 789123 4

20、56 789一個青年被診斷為特發(fā)性全面性癲癇，以前沒有接受過藥物治療，假使該患者愿一個青年被診斷為特發(fā)性全面性癲癇，以前沒有接受過藥物治療，假使該患者愿意接受任何治療，并會依從任何治療，請專家給出他自己的治療意見意接受任何治療，并會依從任何治療，請專家給出他自己的治療意見.CBZ = carbamazepine, PHT = phenytoin, PB = phenobarbital, LTG = Lamictal (lamotrigine), VPA = valproic acid Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.專家共識：問

21、題評分設計9 = 非常合適 : 處方選擇 Rx of choice7-8 = 合適 : 一線 1st line Rx4-6 = 不確定 : 二線 2nd line Rx sometimes used2-3 = 一般不適合: 三線 3rd line1 = 特別不適合: 從來不用 never used*Data analysis utilized 95% confidence intervals (CI) and rating categories of first, second, or third line 專家共識：數(shù)據分析F88% (45/51) 專家作了反饋 平均年齡 = 50.8 歲;

22、 40 男, 5 女FRating CategoriesFTreatment of Choice : 50% ranked the treatment as “9”Treatment of ChoiceFirst LineSecond LineThird LineNo Consensus95% CI calculated for each option Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.單藥單藥第二次單藥第二次單藥合并兩個合并兩個AEDs繼續(xù)換用其他繼續(xù)換用其他AED單藥治療單藥治療專家對特發(fā)性全面性癲癇的診治意見 Karcesk

23、i S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenic dietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatment of ChoiceFirst LineSecond LineThird LineNo Consensus123456789三線三線二線二

24、線一線一線 Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.特發(fā)性全面性癲癇特發(fā)性全面性癲癇全面性強直陣攣性發(fā)作全面性強直陣攣性發(fā)作特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥F肌陣攣 丙戊酸鈉 拉莫三嗪 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).F失神發(fā)作 丙戊酸鈉 乙琥胺 拉莫三嗪 專家對部分性癲

25、癇的診治意見單藥單藥第二次單藥第二次單藥2 AEDs繼續(xù)換用其他繼續(xù)換用其他AED單藥治療單藥治療開始手術的評估開始手術的評估 Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50. F復雜部分發(fā)作 卡馬西平卡馬西平 苯妥英苯妥英 奧卡西平奧卡西平 拉莫三嗪拉莫三嗪 癥狀性部分性發(fā)作一線用藥癥狀性部分性發(fā)作一線用藥n單純部分發(fā)作單純部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series

26、Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).癥狀性部分性發(fā)作一線用藥癥狀性部分性發(fā)作一線用藥F繼發(fā)性全面發(fā)作繼發(fā)性全面發(fā)作 卡馬西平卡馬西平 苯妥英苯妥英 奧卡西平奧卡西平 拉莫三嗪拉莫三嗪 丙戊酸丙戊酸 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).癥狀性全面發(fā)作的一線用藥癥狀性全面

27、發(fā)作的一線用藥F全面性強直陣攣發(fā)作全面性強直陣攣發(fā)作 丙戊酸丙戊酸 拉莫三嗪拉莫三嗪 托吡酯托吡酯 F失神發(fā)作失神發(fā)作 丙戊酸丙戊酸 拉莫三嗪拉莫三嗪 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).癥狀性全面發(fā)作的一線用藥癥狀性全面發(fā)作的一線用藥F肌陣攣肌陣攣 丙戊酸丙戊酸 拉莫三嗪拉莫三嗪F非典型失神發(fā)作非典型失神發(fā)作 丙戊酸丙戊酸 拉莫三嗪拉莫三嗪

28、Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥F一線：卡馬西平一線：卡馬西平拉莫三嗪拉莫三嗪丙戊酸丙戊酸LevetiracetamLevetiracetam托吡酯托吡酯 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Seri

29、es Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥F一線：丙戊酸一線：丙戊酸 卡馬西平卡馬西平 LevetiracetamLevetiracetam 拉莫三嗪拉莫三嗪 奧卡西平奧卡西平 苯妥英苯妥英F一線：一線： 拉莫三嗪拉莫三嗪 卡馬西平卡馬西平 Levetiracetam 托吡酯托吡酯 丙戊酸丙戊酸 苯妥英苯妥英Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment

30、of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).育齡婦女，沒有生育并且不打算受孕育齡婦女，沒有生育并且不打算受孕 癲癇的類型癲癇的類型一線用藥一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作作拉莫三嗪拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平卡馬西平拉莫三嗪拉莫三嗪奧卡西平奧卡西平Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).妊娠或哺乳期婦女妊娠或哺乳期婦女癲癇的類型癲癇的類型一線用藥一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作作拉莫三嗪拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪拉莫三嗪卡馬西平卡馬西平奧卡西平奧卡西平Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of E