原發(fā)性痛風(fēng) 診治指南(中華醫(yī)學(xué)會(huì))

1、原發(fā)性痛風(fēng)概述痛風(fēng)(gout)是嘌呤代謝紊亂及或尿酸排泄減少所引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥（hyperuricemia）和尿酸鹽結(jié)晶沉積（痛風(fēng)石）所致的特征性急、慢性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)石除在關(guān)節(jié)、肌腱及其周圍沉積外，還可在腎臟沉積，并可發(fā)生尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石等，嚴(yán)重者可出腎功能不全。痛風(fēng)常與肥胖、高脂血癥、糖尿病、高血壓病以及心腦血管病伴發(fā)。痛風(fēng)分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性痛風(fēng)有一定的家族遺傳性，約20%的患者有陽(yáng)性家族史。除1%左右的原發(fā)性痛風(fēng)由先天性酶缺陷引起外，絕大多數(shù)發(fā)病原因不明。繼發(fā)性痛風(fēng)發(fā)生于其他疾病過(guò)程中，如腎臟病、血液病，或由于服用某些藥物、腫瘤放化療等多

2、種原因引起。本節(jié)主要介紹原發(fā)性痛風(fēng)。痛風(fēng)見(jiàn)于世界各地區(qū)、各民族。在歐美地區(qū)高尿酸血癥患病率為2%18%，痛風(fēng)為0.13%0.37%。我國(guó)部分地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來(lái)我國(guó)高尿酸血癥及痛風(fēng)的患病率直線上升，這可能與我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。臨床表現(xiàn)痛風(fēng)患者中95%為男性，初次發(fā)作年齡一般為40歲以后，但近年來(lái)有年輕化趨勢(shì)；女性患者大多出現(xiàn)在絕經(jīng)期后。按照痛風(fēng)的自然病程可分為急性期、間歇期、慢性期。1急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：發(fā)病前可無(wú)任何先兆。誘發(fā)因素有飽餐飲酒、過(guò)度疲勞、緊張、關(guān)節(jié)局部損傷、手術(shù)、受冷受潮等。常在夜間發(fā)作的急性單關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)疼痛通常是首發(fā)癥狀。凌晨關(guān)節(jié)疼痛驚醒、進(jìn)

3、行性加重、劇痛如刀割樣或咬噬樣，疼痛于2448小時(shí)達(dá)到高峰。體征類似急性感染，有局部發(fā)熱、紅腫及明顯鈍痛。多于數(shù)天或數(shù)周內(nèi)自行緩解。首次發(fā)作多為單關(guān)節(jié)炎，60%70%首發(fā)于第一跖趾關(guān)節(jié)，在以后病程中，90%患者反復(fù)該部受累。足弓、踝、膝關(guān)節(jié)、腕和肘關(guān)節(jié)等也是常見(jiàn)發(fā)病部位。全身表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、心悸、寒戰(zhàn)、不適及白細(xì)胞升高，血沉增快。2痛風(fēng)間歇期：痛風(fēng)急性發(fā)作緩解后，一般無(wú)明顯后遺癥狀，有時(shí)僅有發(fā)作部位皮膚色素加深，呈暗紅色或紫紅色、脫屑、發(fā)癢，稱為無(wú)癥狀間歇期。多數(shù)患者在初次發(fā)作后出現(xiàn)較長(zhǎng)的間歇期（通常12年），但間歇期長(zhǎng)短差異很大，隨著病情的進(jìn)展間歇期逐漸縮短，如果不進(jìn)行預(yù)防，每年會(huì)發(fā)

4、作數(shù)次，癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，以致不能完全緩解，且受累關(guān)節(jié)增多，少數(shù)患者可有骶髂、胸鎖或頸椎等部位受累。甚至關(guān)節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等處尿酸鹽沉積，癥狀漸趨不典型。3慢性關(guān)節(jié)炎期：尿酸鹽反復(fù)沉積使局部組織發(fā)生慢性異物樣反應(yīng)，沉積物周圍被單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞包繞，纖維組織增生形成結(jié)節(jié)，稱為痛風(fēng)石。痛風(fēng)石多在起病10年后出現(xiàn)，是病程進(jìn)入慢性的標(biāo)志，可見(jiàn)于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下組織及內(nèi)臟器官等。典型部位在耳廓，也常見(jiàn)于足趾、手指、腕、踝、肘等關(guān)節(jié)周圍，隆起于皮下，外觀為芝麻大到雞蛋大的黃白色贅生物，表面菲薄，破潰后排出白色粉末狀或糊狀物，經(jīng)久不愈，但較少繼發(fā)感染。當(dāng)痛風(fēng)石發(fā)生于關(guān)節(jié)內(nèi)，可造成關(guān)節(jié)

5、軟骨及骨質(zhì)侵蝕破壞、反應(yīng)性增生，關(guān)節(jié)周圍組織纖維化，出現(xiàn)持續(xù)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、強(qiáng)直、畸形，甚至骨折，稱為痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎。4腎臟病變：痛風(fēng)患者腎臟病理檢查幾乎均有損害，臨床上大約1/3患者出現(xiàn)腎臟癥狀，可見(jiàn)于痛風(fēng)病程的任何時(shí)期。 尿酸鹽腎?。耗蛩猁}結(jié)晶沉積于腎組織，特別是腎髓質(zhì)和錐體部，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎，使腎小管變形、萎縮、纖維化、硬化，進(jìn)而累及腎小球血管床。表現(xiàn)為腎小管濃縮功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水腫、高血壓，晚期腎功能不全等。 尿酸性尿路結(jié)石：尿液中尿酸濃度增加并沉積形成尿路結(jié)石，在痛風(fēng)患者中總發(fā)生率約為20%，且可能出現(xiàn)于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)病之前。較小者呈沙礫狀隨

6、尿排出，可無(wú)感覺(jué)。較大者梗阻尿路，引起腎絞痛、血尿、腎盂腎炎、腎盂積水等。由于痛風(fēng)患者尿液pH值較低，尿酸鹽大多轉(zhuǎn)化為尿酸，而尿酸比尿酸鹽溶解度更低，易形成純尿酸結(jié)石，X線常不顯影，少部分與草酸鈣、磷酸鈣等混合可顯示結(jié)石陰影。 急性尿酸性腎?。憾嘁?jiàn)于繼發(fā)性高尿酸血癥，主要見(jiàn)于腫瘤放療化療后，血、尿尿酸突然明顯升高，大量尿酸結(jié)晶沉積于腎小管、集合管、腎盂、輸尿管，造成廣泛嚴(yán)重的尿路阻塞，表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿、急性腎功能衰竭，尿中可見(jiàn)大量尿酸結(jié)晶和紅血球。診斷要點(diǎn)痛風(fēng)的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、血尿酸水平、查找尿酸鹽結(jié)晶和影像學(xué)檢查。1. 癥狀： 突發(fā)關(guān)節(jié)紅腫、疼痛劇烈，累及肢體遠(yuǎn)端單關(guān)節(jié)、特別是第一跖趾

7、關(guān)節(jié)多見(jiàn)，常于24小時(shí)左右達(dá)到高峰，數(shù)天至數(shù)周內(nèi)自行緩解； 早期試用秋水仙堿可迅速緩解癥狀； 飽餐、飲酒、過(guò)勞、局部創(chuàng)傷等為常見(jiàn)誘因； 上述癥狀可反復(fù)發(fā)作，間歇期無(wú)明顯癥狀； 皮下可出現(xiàn)痛風(fēng)石結(jié)節(jié)； 隨病程遷延，受累關(guān)節(jié)可持續(xù)腫痛，活動(dòng)受限； 可有腎絞痛、血尿、尿排結(jié)石史或腰痛、夜尿增多等癥狀。2體征： 急性單關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，受累關(guān)節(jié)局部皮膚緊張、紅腫、灼熱，觸痛明顯； 部分患者體溫升高； 間歇期無(wú)體征或僅有局部皮膚色素沉著、脫屑等； 耳廓、關(guān)節(jié)周圍偏心性結(jié)節(jié)，破潰時(shí)有白色粉末狀或糊狀物溢出，經(jīng)久不愈； 慢性期受累關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹、壓痛、畸形甚至骨折； 可伴水腫、高血壓、腎區(qū)叩痛等。3輔助檢查 血尿酸

8、的測(cè)定：以尿酸酶法應(yīng)用最廣。男性為210416µmol/l （3.57.0mg/dl）;女性為150357µmol/l（2.56.0mg/dl），絕經(jīng)期后接近男性。血液中98%的尿酸以鈉鹽的形式存在，在37、pH7.4的生理?xiàng)l件下，尿酸鹽溶解度約為6.4mg/dl, 加之尿酸鹽與血漿蛋白結(jié)合約為0.4mg/dl, 血液中尿酸鹽飽和度約為7.0mg/dl，血尿酸416µmol/l（7.0mg/dl)為高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響，存在波動(dòng)性，應(yīng)反復(fù)測(cè)定。當(dāng)血尿酸持續(xù)高濃度或急劇波動(dòng)時(shí)，呈過(guò)飽和狀態(tài)的血尿酸就會(huì)結(jié)晶沉積在組織中，引起痛風(fēng)的癥狀和體征。此外，影響

9、尿酸溶解度的因素，如雌激素水平下降、尿酸與血漿蛋白結(jié)合減少、局部溫度和pH值降低等，也可促使尿酸鹽析出。因此，高尿酸血癥為痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)。然而在血尿酸水平持續(xù)增高者中，僅有10%左右罹患痛風(fēng)，大多為無(wú)癥狀性高尿酸血癥；而少部分痛風(fēng)患者在急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期血尿酸在正常范圍，這些既說(shuō)明痛風(fēng)發(fā)病原因較為復(fù)雜，也說(shuō)明高尿酸血癥和痛風(fēng)是應(yīng)該加以區(qū)別的兩個(gè)概念。 尿尿酸的測(cè)定：低嘌呤飲食5天后，留取24小時(shí)尿，采用尿酸酶法檢測(cè)。正常水平為1.22.4mmol （200400mg），大于3.6mmol （600mg）為尿酸生成過(guò)多型，僅占少數(shù)；多數(shù)小于3.6mmol（600mg）為尿酸排泄減少型。

10、實(shí)際上不少患者同時(shí)存在兩種缺陷，而以其中一種為主。通過(guò)尿尿酸測(cè)定，可初步判定高尿酸血癥的分型，有助于降尿酸藥物的選擇及鑒別尿路結(jié)石的性質(zhì)。 滑液及痛風(fēng)石檢查：急性關(guān)節(jié)炎期，行關(guān)節(jié)穿刺抽取滑液，在偏振光顯微鏡下，滑液中或白細(xì)胞內(nèi)有負(fù)性雙折光針狀尿酸鹽結(jié)晶，陽(yáng)性率約為90%。穿刺或活檢痛風(fēng)石內(nèi)容物，亦可發(fā)現(xiàn)同樣形態(tài)的尿酸鹽結(jié)晶。此項(xiàng)檢查具有確診意義，應(yīng)視為痛風(fēng)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 X線檢查：急性關(guān)節(jié)炎期可見(jiàn)軟組織腫脹；慢性關(guān)節(jié)炎期可見(jiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)面不規(guī)則、痛風(fēng)石沉積，典型者骨質(zhì)呈類圓形穿鑿樣或蟲(chóng)噬樣缺損、邊緣呈尖銳的增生鈣化，嚴(yán)重者出現(xiàn)脫位、骨折。超聲檢查：由于大多尿酸性尿路結(jié)石X線檢查不顯影

11、，可行腎臟超聲檢查。腎臟超聲檢查亦可了解腎損害的程度。4. 診斷方法 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的主要臨床表現(xiàn)，常為首發(fā)癥狀，因此，痛風(fēng)急性期的診斷十分重要。目前多采用1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）或1985年Holmes標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表2）進(jìn)行診斷。同時(shí)應(yīng)與風(fēng)濕熱、丹毒、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、假性痛風(fēng)等相鑒別。表1. 1977年ACR急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)1關(guān)節(jié)液中有特異性尿酸鹽結(jié)晶，或2用化學(xué)方法或偏振光顯微鏡證實(shí)痛風(fēng)石中含尿酸鹽結(jié)晶，或3具備以下12項(xiàng)（臨床、實(shí)驗(yàn)室、X線表現(xiàn)）中6項(xiàng)急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作>1次炎癥反應(yīng)在1天內(nèi)達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎發(fā)作

12、可見(jiàn)關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥不對(duì)稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹(X線證實(shí))無(wú)骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫(X線證實(shí))關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性表2. 1985年Holmes標(biāo)準(zhǔn)具備下列1條者1滑液中的白細(xì)胞有吞噬尿酸鹽結(jié)晶的現(xiàn)象2關(guān)節(jié)腔積液穿刺或結(jié)節(jié)活檢有大量尿酸鹽結(jié)晶3有反復(fù)發(fā)作的急性單關(guān)節(jié)炎和無(wú)癥狀間歇期、高尿酸血癥及對(duì)秋水仙堿治療有特效者 間歇期痛風(fēng)此期為反復(fù)急性發(fā)作之間的緩解狀態(tài)，通常無(wú)任何不適或僅有輕微的關(guān)節(jié)癥狀，因此，此期診斷必須依賴過(guò)去的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的病史及高尿酸血癥。 慢性期痛風(fēng)慢性期痛風(fēng)為病程遷延多年，持續(xù)高濃度的血尿酸未獲滿

13、意控制的后果，痛風(fēng)石形成或關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)不能緩解是此期的臨床特點(diǎn)。結(jié)合X線或結(jié)節(jié)活檢查找尿酸鹽結(jié)晶，不難診斷，此期應(yīng)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨腫瘤等相鑒別。 腎臟病變尿酸鹽腎病患者最初表現(xiàn)為夜尿增加，繼之尿比重降低，出現(xiàn)血尿，輕、中度蛋白尿，甚至腎功能不全。此時(shí)，應(yīng)與腎臟疾病引起的繼發(fā)性痛風(fēng)相鑒別。尿酸性尿路結(jié)石則以腎絞痛和血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，X線平片大多不顯影，而B(niǎo)超檢查可有發(fā)現(xiàn)。對(duì)于腫瘤廣泛播散或接受放化療的患者突發(fā)急性腎衰，應(yīng)考慮急性尿酸性腎病，早期血尿酸急驟明顯升高是其特點(diǎn)。治療方案及原則原發(fā)性痛風(fēng)缺乏病因治療，因此不能根治，治療的目的是：迅速控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作；預(yù)防急性關(guān)

14、節(jié)炎復(fù)發(fā)；糾正高尿酸血癥，以預(yù)防尿酸鹽沉積造成的關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害；手術(shù)剔除痛風(fēng)石，對(duì)毀損關(guān)節(jié)進(jìn)行矯形手術(shù)，以提高生活質(zhì)量。1一般治療飲食控制：痛風(fēng)患者應(yīng)采用低熱能膳食，保持理想體重，同時(shí)，避免高嘌呤食物。含嘌呤較多的食物主要包括動(dòng)物內(nèi)臟、沙丁魚(yú)、蛤、蠔等海味及濃肉湯，其次為魚(yú)蝦類、肉類、豌豆等，而各種谷類制品、水果、蔬菜、牛奶、奶制品、雞蛋等含嘌呤最少。嚴(yán)格戒飲各種酒類，每日飲水應(yīng)在2000ml以上。避免誘因：避免暴食酗酒、受涼受潮、過(guò)度疲勞、精神緊張，穿鞋要舒適、防止關(guān)節(jié)損傷、慎用影響尿酸排泄的藥物，如某些利尿劑、小劑量阿司匹林等。防治伴發(fā)疾?。和瑫r(shí)治療伴發(fā)的高脂血癥、糖尿病、高血壓病、冠

15、心病、腦血管病等。2急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療：臥床休息、抬高患肢，避免負(fù)重。暫緩使用降尿酸藥物，以免引起血尿酸波動(dòng)，延長(zhǎng)發(fā)作時(shí)間或引起轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)。秋水仙堿（colchicine）：可抑制炎性細(xì)胞趨化，對(duì)制止炎癥、止痛有特效。應(yīng)及早使用，大部分患者于用藥后24小時(shí)內(nèi)疼痛可明顯緩解，口服給藥0.5mg/h或1mg/2h，直至出現(xiàn)3個(gè)停藥指標(biāo)之一：疼痛、炎癥明顯緩解；出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等；24小時(shí)總量達(dá)6mg。若消化道對(duì)秋水仙堿不能耐受，也可靜脈給藥，用0.9%氯化鈉溶液將秋水仙堿1mg稀釋到20ml緩慢注射（25分鐘）靜脈給藥起效迅速無(wú)胃腸道反應(yīng)，單一劑量不超過(guò)2mg，24小時(shí)總量4mg。值得注意的

16、是秋水仙堿治療劑量與中毒劑量十分接近，除胃腸道反應(yīng)外，可有白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、肝細(xì)胞損害、脫發(fā)等，有腎功能不全者慎用。非甾類抗炎藥（NSAIDs）：比秋水仙堿更多用于急性發(fā)作，通常開(kāi)始使用足量，癥狀緩解后減量。最常見(jiàn)的副作用是胃腸道癥狀，也可能加重腎功能不全，影響血小板功能等?；顒?dòng)性消化性潰瘍者禁用。糖皮質(zhì)激素：通常用于秋水仙堿和非甾體抗炎藥無(wú)效或不能耐受者。ACTH 25靜脈點(diǎn)滴或4080肌肉注射，必要時(shí)可重復(fù)；或口服潑尼松每日2030mg，34天后逐漸減量停藥。3間歇期和慢性期的治療：旨在控制血尿酸在正常水平。降尿酸藥物分為兩類，一類是促尿酸排泄藥，另一類是抑制尿酸生成藥，二者均有

17、肯定的療效。為防止用藥后血尿酸迅速降低誘發(fā)急性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加至治療量，生效后改為維持量，長(zhǎng)期服用，使血尿酸維持在327µmol/l（5.5mg/dl）以下。此外為防止急性發(fā)作，也可在開(kāi)始使用降尿酸藥物的同時(shí)，預(yù)防性服用秋水仙堿0.5mg，每日12次，或使用非甾類抗炎藥。下列情況可兩類降尿酸藥物合用：?jiǎn)斡靡活愃幬镄Ч缓?、血尿?gt;535µmol/l（9.0mg/dl）、痛風(fēng)石大量形成。促尿酸排泄藥：抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收，以利尿酸排泄。由于大多數(shù)痛風(fēng)患者屬于尿酸排泄減少型，因此可首選下列藥物之一，適用于腎功能正常或輕度異常（內(nèi)生肌酐清除率<3

18、0ml/min時(shí)無(wú)效）、無(wú)尿路結(jié)石及尿酸鹽腎病患者。用藥期間服用堿性藥物，如碳酸氫鈉12g ,每日3次；或堿性合劑10ml, 每日3次，使尿pH保持在6.5左右（但不可過(guò)堿，以防鈣質(zhì)結(jié)石形成），并囑大量飲水，保持尿量。丙磺舒（probenecid）：0.25g，每日2次，漸增至0.5g, 每日3次。一日最大劑量2g。主要副作用：胃腸道反應(yīng)、皮疹、過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制等。對(duì)磺胺過(guò)敏者禁用。苯磺唑酮（sulfinpyrazone）：50mg，每日2次，漸增至100mg，每日3次，一日最大劑量600mg。主要副作用：胃腸道反應(yīng)，皮疹、骨髓抑制等，偶見(jiàn)腎毒性反應(yīng)。本藥有輕度水納潴留作用，對(duì)慢性心功能不全

19、者慎用。苯溴馬?。╞enzbromarone）：是一新型促尿酸排泄藥。50mg，每日1次，漸增至100mg，每日1次。主要副作用：胃腸道反應(yīng)如腹瀉，偶見(jiàn)皮疹、過(guò)敏性結(jié)膜炎及粒細(xì)胞減少等。抑制尿酸生成藥：抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，減少尿酸生成。用于尿酸產(chǎn)生過(guò)多型的高尿酸血癥，或不適于使用促尿酸排泄藥者，也可用于繼發(fā)性痛風(fēng)。別嘌醇(allopurinol)：100mg，每日1次,漸增至100mg200mg，每日3次。300mg以內(nèi)也可每日1次，超過(guò)300mg分次口服。一日最大劑量800mg。主要副作用：胃腸道反應(yīng)、皮疹、藥物熱、骨髓抑制、肝腎功能損害等，偶有嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。對(duì)于腎功能不全者，應(yīng)減量使用。應(yīng)定期檢查肝