毒理學(xué)基礎(chǔ)第四章

1、第四章 毒作用機制 毒作用機制類型毒作用機制類型1、與靶分子相互作用與靶分子相互作用： 如抑制酶活性如抑制酶活性2、引起細胞、分子等的結(jié)構(gòu)或功能紊亂引起細胞、分子等的結(jié)構(gòu)或功能紊亂： 如導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度增加如導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度增加3、干擾機體的修復(fù)功能干擾機體的修復(fù)功能： 減弱可致壞死、過高引起纖維化或腫瘤。減弱可致壞死、過高引起纖維化或腫瘤。第一節(jié)第一節(jié) 毒物的毒物的admeadme過程與靶器官過程與靶器官 adme過程可影響終毒物在靶器官的濃過程可影響終毒物在靶器官的濃度而造成毒性上的差異；度而造成毒性上的差異； 有些因素促進毒物分布于靶器官；有些有些因素促進毒物分布于靶器官；有些則

2、妨礙之（血漿蛋白結(jié)合、血腦屏障等）則妨礙之（血漿蛋白結(jié)合、血腦屏障等） 排泄與重吸收也具有重要影響排泄與重吸收也具有重要影響一、一、從接觸部位進入血液循環(huán)：從接觸部位進入血液循環(huán)： 毒物的吸收及進入體循環(huán)前的消除：毒物的吸收及進入體循環(huán)前的消除：肝臟、消化道及呼吸道黏膜上皮等均肝臟、消化道及呼吸道黏膜上皮等均可消除（首過效應(yīng)）；可消除（首過效應(yīng)）；細胞膜表面轉(zhuǎn)運、受體、通道類型細胞膜表面轉(zhuǎn)運、受體、通道類型 二、二、從血循環(huán)進入靶部位（分布）：從血循環(huán)進入靶部位（分布）： 不同部位血管內(nèi)皮、線粒體及溶酶體的不同部位血管內(nèi)皮、線粒體及溶酶體的蓄積等可促進上述分布過程。蓄積等可促進上述分布過程。

3、溶酶體的溶酶體的“ph陷阱陷阱”是指胺類弱堿毒物是指胺類弱堿毒物進入后酸性的溶酶體后因離子化而難以進入后酸性的溶酶體后因離子化而難以外流的現(xiàn)象。外流的現(xiàn)象。 而血漿蛋白結(jié)合、組織貯存、各種生物而血漿蛋白結(jié)合、組織貯存、各種生物屏障及細胞膜上的屏障及細胞膜上的“轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體”可妨礙毒可妨礙毒物分布。物分布。 毒物排泄及重吸收也影響毒物的分布。毒物排泄及重吸收也影響毒物的分布。三、三、增毒與解毒增毒與解毒 增毒（增毒（toxication）：即：即代謝活化代謝活化(metabolic activation )，指毒物前，指毒物前體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物（親電體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物（親電物、親核物、自

4、由基等）的過程。物、親核物、自由基等）的過程。（一）（一）終毒物終毒物概念及種類：概念及種類：1 1、外源化學(xué)物自身：、外源化學(xué)物自身：= = 終毒物終毒物毒性毒性2、外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物：、外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物： 毒物前體毒物前體代謝活化代謝活化終毒物終毒物毒性毒性 主要有親電物、自由基、親核物氧化主要有親電物、自由基、親核物氧化還原性反應(yīng)物。還原性反應(yīng)物。3、活性氧（、活性氧（ros）或活性氮（）或活性氮（rns）：）：4、內(nèi)源化學(xué)物：、內(nèi)源化學(xué)物：如膽紅素如膽紅素1、親電子劑：、親電子劑： 親電子劑親電子劑：指：指含有一個缺電子原子含有一個缺電子原子（帶部分（帶部分或全部正電荷）或全部正

5、電荷）的分子的分子，可與親核物中的富可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。 如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的一個氧原子可使其附著的哪個原子失去一個一個氧原子可使其附著的哪個原子失去一個電子而具有親電性。電子而具有親電性。 可由某些醛、酮、醌類的共軛雙鍵產(chǎn)生。可由某些醛、酮、醌類的共軛雙鍵產(chǎn)生。 產(chǎn)生途經(jīng)：代謝酶（產(chǎn)生途經(jīng)：代謝酶（p-450、gst等）催化等）催化 產(chǎn)生方式：插入氧原子；共軛雙?。绘I異裂產(chǎn)生方式：插入氧原子；共軛雙健；鍵異裂(

6、陽離子親電物陽離子親電物) 后后 果果：組織損傷；三致；異常免疫反應(yīng)等：組織損傷；三致；異常免疫反應(yīng)等2、自由基、自由基 自由基自由基（free radicals）：指）：指由化合物的由化合物的共價鍵均裂而產(chǎn)生的獨立游離存在的帶共價鍵均裂而產(chǎn)生的獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。有不成對電子的分子、原子或離子。 自由基的共同特點自由基的共同特點: 具有順磁性；具有順磁性； 化學(xué)性質(zhì)十分活潑；化學(xué)性質(zhì)十分活潑； 半衰期極短（半衰期極短（s）；）； 作用半徑短。作用半徑短。自由基的類型自由基的類型 種類多，以氧中心自由基最重要。種類多，以氧中心自由基最重要。 活性氧活性氧（react

7、ive oxygen species，ros）：）：指氧中心自由基（指氧中心自由基（o2-.， . oh等等)及某些及某些氧的非自由基衍生物，如氧的非自由基衍生物，如h2o2、次氯酸次氯酸（hocl）等。）等。 o2為雙自由基分子，但反應(yīng)性很低。為雙自由基分子，但反應(yīng)性很低。 超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基（o2- .）：為強還原）：為強還原劑，可生成劑，可生成h2o2等。等。 h2o2：在：在fe2和和cu2等存在時可迅速產(chǎn)等存在時可迅速產(chǎn)生高活性自由基如生高活性自由基如 . oh，故需酶清除。，故需酶清除。. oh：為作用極強、壽命極短、作用直：為作用極強、壽命極短、作用直徑很小的自由基

8、。可由徑很小的自由基?？捎蒱ooh均裂產(chǎn)生均裂產(chǎn)生 o3：有毒氧化污染物，可損傷肺，氧化：有毒氧化污染物，可損傷肺，氧化蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)、dna、膜脂質(zhì)。、膜脂質(zhì)?；钚缘钚缘╮eactive nitrogen species，rns）：）： 氮的氧化物氮的氧化物（no、no2、過氧亞硝過氧亞硝基基 onoo-）: 過渡金屬離子：過渡金屬離子：fe2/fe3；cu/cu2；可促可促hooh等的生成。等的生成。自由基的生理功能和病理意義自由基的生理功能和病理意義1、參與衰老、疾病、腫瘤和輻射損、參與衰老、疾病、腫瘤和輻射損傷等。傷等。2、體內(nèi)自由基不斷生成又不斷被清、體內(nèi)自由基不斷生成又不斷被清

9、除，若此平衡被破壞，過多的自由除，若此平衡被破壞，過多的自由基就會造成機體的損害如基就會造成機體的損害如氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激（oxidative stress）損傷。損傷。3、親核物：、親核物： 此機制在毒物的代謝活化中較少此機制在毒物的代謝活化中較少見。見。 如苦杏仁甙經(jīng)腸道細菌作用形成如苦杏仁甙經(jīng)腸道細菌作用形成氰化物，吸收后可引起某些含氰氰化物，吸收后可引起某些含氰甙類食物中毒。甙類食物中毒。 多數(shù)親核物均轉(zhuǎn)化為親電子劑才多數(shù)親核物均轉(zhuǎn)化為親電子劑才被活化。被活化。4、活性氧化還原反應(yīng)物：、活性氧化還原反應(yīng)物： 如硝酸鹽在腸道經(jīng)細菌還原產(chǎn)如硝酸鹽在腸道經(jīng)細菌還原產(chǎn)生亞硝酸鹽。亞硝酸鹽吸收后生

10、亞硝酸鹽。亞硝酸鹽吸收后可引起高鐵血紅蛋白血癥?？梢鸶哞F血紅蛋白血癥。（二）解（二）解 毒作用毒作用 指消除終毒物或阻止其形成的生指消除終毒物或阻止其形成的生物轉(zhuǎn)化過程。物轉(zhuǎn)化過程。 1、無功能基團毒物的解毒：無功能基團毒物的解毒： 如苯、甲苯等，先引入功能基團（羥如苯、甲苯等，先引入功能基團（羥基或羰基等），再與內(nèi)源性的酸（葡萄基或羰基等），再與內(nèi)源性的酸（葡萄糖醛酸、硫酸等）結(jié)合及排泄。糖醛酸、硫酸等）結(jié)合及排泄。 2、親核物的解毒親核物的解毒： 結(jié)合反應(yīng)：羥化物與葡萄糖醛酸、結(jié)合反應(yīng)：羥化物與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合；巰基化合物甲基化或與葡萄硫酸結(jié)合；巰基化合物甲基化或與葡萄糖醛酸結(jié)合；胺

11、類和肼類乙?；?；氰化糖醛酸結(jié)合；胺類和肼類乙?；磺杌锿ㄟ^硫氰酸酶轉(zhuǎn)化形成硫氰酸。物通過硫氰酸酶轉(zhuǎn)化形成硫氰酸。 3、親電子劑的解毒親電子劑的解毒： gsh結(jié)合結(jié)合，gst催化加速這一催化加速這一反應(yīng)。某些金屬離子如反應(yīng)。某些金屬離子如ag、cd2、hg2等也可與等也可與gsh結(jié)合解毒。還可結(jié)合解毒。還可與蛋白質(zhì)結(jié)合。與蛋白質(zhì)結(jié)合。4、自由基的解毒：自由基的解毒： o2- ： sod： o2-o2-2h hooho2 cat： hoohhooh 2h2oo2 gpo：hooh2gsh 2h2ogssg gpo：谷胱甘肽過氧化物酶；：谷胱甘肽過氧化物酶； sod：超氧化物歧化酶：超氧化物歧化酶

12、（胞漿為（胞漿為cu、zn-sod，線粒體為線粒體為mn-sod） oh ：阻止其前體：阻止其前體h2o2生成；生成； onoo-（過氧亞硝基（過氧亞硝基 ）：為：為谷胱甘肽谷胱甘肽過氧化物酶（過氧化物酶（gpo）還原成亞硝酸鹽還原成亞硝酸鹽（ono-），還可清除），還可清除o2-和和no 以防止以防止其生成其生成onoo-。6、解毒過程失效、解毒過程失效（1）解毒能力耗竭解毒能力耗竭： 如谷胱甘肽、維生素如谷胱甘肽、維生素c等的耗竭，可致解等的耗竭，可致解毒酶作用減弱。毒酶作用減弱。（2）解毒酶失活解毒酶失活： 毒物或其代謝產(chǎn)物直接影響酶活性毒物或其代謝產(chǎn)物直接影響酶活性,如如onoo-滅活

13、滅活mn-sod。（3）某些結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)某些結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)： 如葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物的再水解，有時如葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物的再水解，有時產(chǎn)生有害中間產(chǎn)物。產(chǎn)生有害中間產(chǎn)物。（4）解毒時）解毒時產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物：第二節(jié) 靶分子的反應(yīng) 毒性：即終毒物與靶分子反應(yīng)而介毒性：即終毒物與靶分子反應(yīng)而介導(dǎo)一系列繼發(fā)生理生化過程，最終導(dǎo)一系列繼發(fā)生理生化過程，最終導(dǎo)致機體不同程度的功能損傷。導(dǎo)致機體不同程度的功能損傷。靶分子的屬性靶分子的屬性1生物大分子生物大分子：核酸和蛋白質(zhì)。：核酸和蛋白質(zhì)。2有機小分子有機小分子：膜脂質(zhì)、吡多醛，輔酶：膜脂質(zhì)、吡多醛，輔酶a 很多毒物對于其生成的生物轉(zhuǎn)化

14、酶產(chǎn)很多毒物對于其生成的生物轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生毒性（似酶促反應(yīng)的產(chǎn)物抑制效應(yīng)）。生毒性（似酶促反應(yīng)的產(chǎn)物抑制效應(yīng)）。如四氯化碳經(jīng)如四氯化碳經(jīng)p-450活化后破壞活化后破壞p-450酶本酶本身及臨近的微粒體膜，因此具有肝毒性。身及臨近的微粒體膜，因此具有肝毒性。一、反應(yīng)的類型一、反應(yīng)的類型（一）（一）非共價結(jié)合非共價結(jié)合：通過疏水相互作用、氫鍵、：通過疏水相互作用、氫鍵、離子鍵等結(jié)合，通?？赡?。離子鍵等結(jié)合，通?？赡?。（二）（二）共價結(jié)合共價結(jié)合：形成加合物，不可逆。主要是：形成加合物，不可逆。主要是親電毒物（非離子或陽離子親電物、自由基陽親電毒物（非離子或陽離子親電物、自由基陽離子），常與蛋白質(zhì)或核酸

15、中的親核原子反應(yīng)離子），常與蛋白質(zhì)或核酸中的親核原子反應(yīng)（三）（三）去氫反應(yīng)去氫反應(yīng)：自由基從內(nèi)源化合物去除氫原：自由基從內(nèi)源化合物去除氫原子，城市新的內(nèi)源性自由基。損害蛋白質(zhì)、子，城市新的內(nèi)源性自由基。損害蛋白質(zhì)、dna、膜脂質(zhì)。、膜脂質(zhì)。（四）（四）電子轉(zhuǎn)移電子轉(zhuǎn)移：如亞硝酸鹽使：如亞硝酸鹽使hb氧化成氧化成mhb。（五）（五）酶促反應(yīng)酶促反應(yīng)：如蓖麻毒素誘發(fā)核糖體的水解：如蓖麻毒素誘發(fā)核糖體的水解而阻斷蛋白質(zhì)合成。而阻斷蛋白質(zhì)合成。二、毒物對靶分子的影響二、毒物對靶分子的影響（一）（一）靶分子功能失調(diào)靶分子功能失調(diào)：如箭毒阻斷神經(jīng)：如箭毒阻斷神經(jīng)-肌肌肉接頭，重金屬對含巰基酶的抑制肉接頭

16、，重金屬對含巰基酶的抑制 。（二）（二）靶分子結(jié)構(gòu)破壞靶分子結(jié)構(gòu)破壞：烷化劑使：烷化劑使 dna或蛋或蛋白質(zhì)交聯(lián)；自由基引起脂質(zhì)過氧化和白質(zhì)交聯(lián)；自由基引起脂質(zhì)過氧化和dna斷裂。斷裂。 （三）（三）異?？乖纬僧惓？乖纬桑耗承┒疚锛捌浯x產(chǎn)：某些毒物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)結(jié)合，成為新的抗原成分，物可與蛋白質(zhì)結(jié)合，成為新的抗原成分，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。誘導(dǎo)機體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。 一、毒物引起細胞調(diào)節(jié)功能障礙一、毒物引起細胞調(diào)節(jié)功能障礙（一）基因表達調(diào)節(jié)障礙：（一）基因表達調(diào)節(jié)障礙： 1、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙； dna轉(zhuǎn)錄過程受轉(zhuǎn)錄因子（轉(zhuǎn)錄過程受轉(zhuǎn)錄因子（tfs）的）的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄因

17、子作用于調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄因子作用于dna的調(diào)節(jié)區(qū)，的調(diào)節(jié)區(qū)，促進或阻遏促進或阻遏dna的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。第三節(jié) 細胞調(diào)節(jié)功能障礙 很多內(nèi)源性配體（如類固醇、甲很多內(nèi)源性配體（如類固醇、甲狀腺激素、維生素狀腺激素、維生素a/d）可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄）可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的作用，外源性化學(xué)物可模擬天因子的作用，外源性化學(xué)物可模擬天然配體，引起轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙，產(chǎn)生致然配體，引起轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙，產(chǎn)生致癌、致畸等毒性效應(yīng)。癌、致畸等毒性效應(yīng)。 配體激活的配體激活的tf: 類固醇類、甲狀腺素、維生素類固醇類、甲狀腺素、維生素a/d及其外源性模擬物（外源性配體）可激及其外源性模擬物（外源性配體）可激活配體激活的活配體激活的tf，引起腫

18、瘤、畸形等。，引起腫瘤、畸形等。 如環(huán)境雌激素類（如環(huán)境雌激素類（ddt、多氯聯(lián)苯、多氯聯(lián)苯等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素藥等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素藥物可致子代生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率升高。物可致子代生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率升高。 有些毒物代謝酶（如有些毒物代謝酶（如p450）誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)劑如苯巴比妥也通過激活如苯巴比妥也通過激活tfs產(chǎn)生作用。產(chǎn)生作用。2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙： 細胞外信號分子（生長因子、細細胞外信號分子（生長因子、細胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）可作用與胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）可作用與細胞表面的相應(yīng)受體，再通過細胞內(nèi)的細胞表面的相應(yīng)受體，再通過細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

19、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達。表達。信號傳導(dǎo)通路模式信號傳導(dǎo)通路模式“模式圖模式圖”激素、遞質(zhì)、生長因子等激素、遞質(zhì)、生長因子等 (第一信使第一信使)膜受體（特異受體）膜受體（特異受體） (感受器感受器) g蛋白等蛋白等 (換能器換能器)核苷酸環(huán)化酶、磷脂脂酶等核苷酸環(huán)化酶、磷脂脂酶等 (放大器放大器)camp、ip3、ca2+等等 (第二信使第二信使) 蛋白激酶蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶 (轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換器)蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化去磷酸化 (活化器活化器)轉(zhuǎn)錄因子、基因模版片段轉(zhuǎn)錄因子、基因模版片段 (核內(nèi)核內(nèi))基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄 (加工車間加工

20、車間) 細胞細胞 (效應(yīng)器效應(yīng)器) 在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制中，信號在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)（酶、受體、各種細胞因子（酶、受體、各種細胞因子等）的等）的磷酸化磷酸化（蛋白激酶催化）和（蛋白激酶催化）和去磷去磷酸化酸化（蛋白磷酸酶催化）是一個重要的（蛋白磷酸酶催化）是一個重要的環(huán)節(jié)，常發(fā)生于蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨環(huán)節(jié)，常發(fā)生于蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上。酸或酪氨酸殘基上。 多種化學(xué)毒物可改變蛋白質(zhì)磷酸化。多種化學(xué)毒物可改變蛋白質(zhì)磷酸化。具有增值效應(yīng)的毒物多可促蛋白激酶活性具有增值效應(yīng)的毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活或抑制磷酸酶活性，激活tfs，可促進

21、有，可促進有絲分裂和腫瘤形成。絲分裂和腫瘤形成。 如如佛波酯佛波酯可模擬第二信使二?；视涂赡M第二信使二?；视停╠ag）而激活蛋白激酶）而激活蛋白激酶c（pkc）；過）；過氧化氫可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。氧化氫可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)功能障礙的結(jié)果細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)功能障礙的結(jié)果 （1）細胞活動過度細胞活動過度: 導(dǎo)致細胞分裂加速，導(dǎo)致細胞分裂加速，誘導(dǎo)細胞增生，引起誘導(dǎo)細胞增生，引起腫瘤、炎癥腫瘤、炎癥等。等。 （2）細胞活動抑制細胞活動抑制: 導(dǎo)致有絲分裂受阻，導(dǎo)致有絲分裂受阻，細胞偏離生存，走向細胞偏離生存，走向凋亡凋亡。（二）細胞瞬息活動的調(diào)節(jié)障礙：（二）細胞瞬

22、息活動的調(diào)節(jié)障礙： 主要指主要指電可興奮細胞電可興奮細胞（神經(jīng)元、心（神經(jīng)元、心肌、骨骼肌、平滑肌），其細胞表面有肌、骨骼肌、平滑?。?，其細胞表面有多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，接受信號分子多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，接受信號分子（化學(xué)遞質(zhì)和介質(zhì)等）的信息，通過第（化學(xué)遞質(zhì)和介質(zhì)等）的信息，通過第二信使（如二信使（如ca2 ）傳遞到細胞內(nèi)，改變）傳遞到細胞內(nèi)，改變功能蛋白質(zhì)的磷酸化，產(chǎn)生細胞功能的功能蛋白質(zhì)的磷酸化，產(chǎn)生細胞功能的瞬時變化。神經(jīng)瞬時變化。神經(jīng)-肌肉接頭是重要靶點。肌肉接頭是重要靶點。 電可興奮細胞的調(diào)節(jié)障礙：電可興奮細胞的調(diào)節(jié)障礙：（1） 神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變：干擾遞質(zhì)：干擾遞質(zhì)

23、合成、貯存、釋放和清除。合成、貯存、釋放和清除。 （2） 毒物毒物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用：激：激動劑和抑制劑，多種受體及不同亞型。動劑和抑制劑，多種受體及不同亞型。（3）影響離子通道的正常功能影響離子通道的正常功能：如：如na通通道抑制劑普魯卡因可產(chǎn)生局麻作用，河道抑制劑普魯卡因可產(chǎn)生局麻作用，河豚毒素可引起麻痹。烏頭堿則激活豚毒素可引起麻痹。烏頭堿則激活na通道引起神經(jīng)元興奮。通道引起神經(jīng)元興奮。 有毒物有毒物-信號中止蛋白相互作用而產(chǎn)信號中止蛋白相互作用而產(chǎn)生，如洋地黃抑制生，如洋地黃抑制na+-k+ atp酶。酶。二、毒物引起細胞維持功能改變二、毒物引起細胞維持功能改

24、變（一）細胞內(nèi)部（一）細胞內(nèi)部維持自身功能的損害：維持自身功能的損害： 細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是維持正常的生命活細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是維持正常的生命活動的基礎(chǔ)。很多毒物可損害細胞的能量生動的基礎(chǔ)。很多毒物可損害細胞的能量生成和蛋白質(zhì)合成，引起中毒性細胞死亡。成和蛋白質(zhì)合成，引起中毒性細胞死亡。 磺酰脲類降血糖藥抑制磺酰脲類降血糖藥抑制k通道，促通道，促ca2內(nèi)流而引起胰島素釋放。內(nèi)流而引起胰島素釋放。 1危害細胞存活的原發(fā)性代謝紊亂危害細胞存活的原發(fā)性代謝紊亂 （1）atp耗竭耗竭： 體內(nèi)體內(nèi)atp釋能形成釋能形成adp或或amp，adp又經(jīng)過線粒體氧化磷酸化重新轉(zhuǎn)化又經(jīng)過線粒體氧化磷酸化重新轉(zhuǎn)化為為atp

25、。細胞呼吸和氧化磷酸化是多種。細胞呼吸和氧化磷酸化是多種毒物的攻擊點，可分為幾種類型。毒物的攻擊點，可分為幾種類型。 結(jié)果是細胞內(nèi)結(jié)果是細胞內(nèi)atp耗竭，耗竭，adp等產(chǎn)等產(chǎn)物堆積，細胞內(nèi)離子濃度異常：物堆積，細胞內(nèi)離子濃度異常：h+ 、mg2+、 ca2 、na等升高，代謝異常，等升高，代謝異常，膜磷脂分解膜磷脂分解, 等等。等等。 （2）細胞內(nèi)）細胞內(nèi)ca2持續(xù)增高持續(xù)增高： ca2不能直接透過細胞膜，需要經(jīng)相不能直接透過細胞膜，需要經(jīng)相應(yīng)的離子通道。應(yīng)的離子通道。胞內(nèi)外胞內(nèi)外ca2濃度相差一萬濃度相差一萬倍倍，通過細胞膜，通過細胞膜“ca2泵泵”（ ca2-atp酶）和酶）和na/ ca

26、2交換等將過多的交換等將過多的ca2轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運至細胞外、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)及線粒體（較次要）至細胞外、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)及線粒體（較次要）內(nèi)。內(nèi)。 多種毒物可促進多種毒物可促進ca2自細胞外內(nèi)流或自細胞外內(nèi)流或釋放出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，也可抑制其外流釋放出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，也可抑制其外流到細胞外。到細胞外。 細胞內(nèi)細胞內(nèi)ca2持續(xù)升高的危害：持續(xù)升高的危害：1）耗竭能量耗竭能量：抑制：抑制atp合成，增加合成，增加atp消耗。消耗。2）損害膜穩(wěn)定性損害膜穩(wěn)定性:影響細胞骨架的功能。影響細胞骨架的功能。3）激活多種水解酶激活多種水解酶（鈣蛋白酶、磷脂酶、核（鈣蛋白酶、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶等）活性。酸內(nèi)切酶等）活性。4）促活性

27、氧（促活性氧（ros）/活性氮（活性氮（rns）生成）生成：ca2在多個環(huán)節(jié)促進自由基的形成，如促在多個環(huán)節(jié)促進自由基的形成，如促線粒體電子傳遞。線粒體電子傳遞。（3）ros/rns過度生成過度生成： 外源化學(xué)物直接生成：外源化學(xué)物直接生成： 細胞內(nèi)高細胞內(nèi)高ca2誘生：如激活神經(jīng)細胞誘生：如激活神經(jīng)細胞和內(nèi)皮細胞的和內(nèi)皮細胞的no合成酶（合成酶（nos），），no與與o2-.可生成可生成onoo-。 2原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影響原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影響： 相互作用，互為因果，惡性循環(huán)，相互作用，互為因果，惡性循環(huán)，進一步加劇細胞功能紊亂直至細胞死亡進一步加劇細胞功能紊亂直至細胞死亡:

28、（1）atp生成減少和耗竭增加，可引起生成減少和耗竭增加，可引起細胞內(nèi)細胞內(nèi)ca2升高，升高，ros/rns生成增加，生成增加，消除減少；消除減少； （2）細胞內(nèi)）細胞內(nèi)ca2升高，導(dǎo)致升高，導(dǎo)致ros/rns生成增加，生成增加，atp生成減少和耗竭增加；生成減少和耗竭增加； （3）ros/rns生成增加也可使細胞內(nèi)生成增加也可使細胞內(nèi)ca2升高，減少升高，減少atp生成。生成。3、線粒體損傷與細胞死亡（壞死、凋亡）線粒體損傷與細胞死亡（壞死、凋亡） 線粒體滲透轉(zhuǎn)變線粒體滲透轉(zhuǎn)變(mitochondrial permeability transition, mpt)是細胞凋亡是細胞凋亡或壞死的

29、關(guān)鍵?；驂乃赖年P(guān)鍵。 cyt c釋放誘發(fā)凋亡：釋放誘發(fā)凋亡：4、atp利用度與細胞死亡：利用度與細胞死亡： atp耗竭嚴重則細胞壞死；耗竭嚴重則細胞壞死； atp耗竭較輕則細胞凋亡。耗竭較輕則細胞凋亡。二、細胞外部維持功能的損害二、細胞外部維持功能的損害 指毒物對某一類細胞、組織或器官的損指毒物對某一類細胞、組織或器官的損害，造成其他的組織器官甚至整個機體害，造成其他的組織器官甚至整個機體的功能或結(jié)構(gòu)的損害。的功能或結(jié)構(gòu)的損害。 如肝毒物損傷肝功能，導(dǎo)致其代謝、解如肝毒物損傷肝功能，導(dǎo)致其代謝、解毒、凝血等功能難以發(fā)揮，可引起機體毒、凝血等功能難以發(fā)揮，可引起機體其他多種功能的不良影響。香豆素

30、類滅其他多種功能的不良影響。香豆素類滅鼠藥一直肝臟凝血因子合成而滅鼠。鼠藥一直肝臟凝血因子合成而滅鼠。第四節(jié)第四節(jié) 修復(fù)障礙修復(fù)障礙 修復(fù)修復(fù)：指機體組織和細胞損傷后：指機體組織和細胞損傷后修補、恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能的過程修補、恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能的過程，如組織細胞的再生及纖維性修，如組織細胞的再生及纖維性修復(fù)（肉芽組織及瘢痕）。復(fù)（肉芽組織及瘢痕）。主要修復(fù)機制主要修復(fù)機制 修復(fù)修復(fù)分子修復(fù)分子修復(fù)細細胞胞修修復(fù)復(fù)組織修復(fù)組織修復(fù)脂肪蛋白dna凋亡凋亡增生增生細胞細胞外間質(zhì)細胞外間質(zhì)(ecm)一、損傷修復(fù)機制：一、損傷修復(fù)機制：（一）分子修復(fù)：在分子水平的修復(fù)（一）分子修復(fù)：在分子水平的修復(fù)1、蛋白

31、質(zhì)修復(fù)：、蛋白質(zhì)修復(fù)： 如對蛋白巰基氧化的酶促還原、某些變?nèi)鐚Φ鞍讕€基氧化的酶促還原、某些變形蛋白的水解清除等。形蛋白的水解清除等。2、脂質(zhì)修復(fù)：、脂質(zhì)修復(fù)： 通過通過gpo等酶修復(fù)過氧化脂質(zhì)。等酶修復(fù)過氧化脂質(zhì)。3、dna修復(fù)：修復(fù)： 多種修復(fù)方式（直接修復(fù)、切除修復(fù)）。多種修復(fù)方式（直接修復(fù)、切除修復(fù)）。（二）細胞修復(fù)：（二）細胞修復(fù)： 可增殖細胞通過存活細胞分裂增殖可增殖細胞通過存活細胞分裂增殖替代；替代； 神經(jīng)元細胞不能再生，但神經(jīng)纖維神經(jīng)元細胞不能再生，但神經(jīng)纖維的損傷可以有一定程度的修復(fù)的損傷可以有一定程度的修復(fù)細胞凋亡與壞死的比較細胞凋亡與壞死的比較 壞死壞死 凋亡凋亡強刺激強刺

32、激弱弱刺激刺激溶酶釋溶酶釋出，炎癥反應(yīng)出，炎癥反應(yīng)atp(-)atp 細胞凋亡與細胞壞死的比較(一)壞 死凋 亡1.性 質(zhì)病理性，非特異性生理性/病理性，特異性2.誘 因強烈刺激，隨機發(fā)生較弱刺激，非隨機發(fā)生3.基因調(diào)控無有4.生化特點被動過程無新蛋白合成不耗能 主動過程有新蛋白合成耗能細胞凋亡與細胞壞死的比較(二)壞 死凋 亡5.形態(tài)改變細胞腫脹結(jié)構(gòu)溶解，破壞細胞皺縮，核固縮胞膜/細胞器相對完整6.凋亡小體無有7.dna變化彌散性降解電泳呈均一片狀片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶8.溶酶體改變破裂相對完整9.炎癥反應(yīng)局部炎癥反應(yīng)局部無炎癥反應(yīng)細胞凋亡（科普詩）似秋葉的凋零，似秋

33、葉的凋零，告別生命之輝煌；告別生命之輝煌；那難以計數(shù)的攻擊、誘導(dǎo)，那難以計數(shù)的攻擊、誘導(dǎo)，輕啟著道道程序，輕啟著道道程序，逼細胞步步走向生命的末端；逼細胞步步走向生命的末端；啊，活性氧處處肆虐，啊，活性氧處處肆虐，鈣波濤驚石裂岸，鈣波濤驚石裂岸，線粒體把生命之光一點一點擰淡線粒體把生命之光一點一點擰淡;危難中的細胞啊，危難中的細胞啊，你沉穩(wěn)不亂，你沉穩(wěn)不亂，dna片片切割，片片切割，化云梯直通天堂；化云梯直通天堂；細胞體分團相聚，細胞體分團相聚，把生命的凝重濃集在小體上；把生命的凝重濃集在小體上；分別了朝夕相處的伙伴，分別了朝夕相處的伙伴，再見了快樂美好的時光；再見了快樂美好的時光；這一切的一

34、切又融入臨近的胞體，這一切的一切又融入臨近的胞體，騰出的空間再寫生命的篇章。騰出的空間再寫生命的篇章。 2001.10.1 試作（試作（ 作者不詳，姚檢索于網(wǎng)上）作者不詳，姚檢索于網(wǎng)上）1、細胞凋亡：為細胞的程序性死亡，較壞、細胞凋亡：為細胞的程序性死亡，較壞死的危害性小。死的危害性小。2、細胞增殖：某些器官的細胞可以增殖，、細胞增殖：某些器官的細胞可以增殖，此外則是結(jié)締組織的形成。此外則是結(jié)締組織的形成。3、細胞分裂：細胞損傷后可啟動細胞分裂、細胞分裂：細胞損傷后可啟動細胞分裂以再生和修復(fù)損傷。受基因調(diào)節(jié)和生長以再生和修復(fù)損傷。受基因調(diào)節(jié)和生長因子促進。因子促進。4、細胞外基質(zhì)的替代：合成及分泌增加。、細胞外基質(zhì)的替代：合成及分泌增加。（三）組織修復(fù)：（三）組織修復(fù)：（一）修復(fù)障礙：（一）