毒理學(xué)基礎(chǔ)第四章

1、第四章 毒作用機(jī)制 毒作用機(jī)制類(lèi)型毒作用機(jī)制類(lèi)型1、與靶分子相互作用與靶分子相互作用： 如抑制酶活性如抑制酶活性2、引起細(xì)胞、分子等的結(jié)構(gòu)或功能紊亂引起細(xì)胞、分子等的結(jié)構(gòu)或功能紊亂： 如導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加如導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加3、干擾機(jī)體的修復(fù)功能干擾機(jī)體的修復(fù)功能： 減弱可致壞死、過(guò)高引起纖維化或腫瘤。減弱可致壞死、過(guò)高引起纖維化或腫瘤。第一節(jié)第一節(jié) 毒物的毒物的admeadme過(guò)程與靶器官過(guò)程與靶器官 adme過(guò)程可影響終毒物在靶器官的濃過(guò)程可影響終毒物在靶器官的濃度而造成毒性上的差異；度而造成毒性上的差異； 有些因素促進(jìn)毒物分布于靶器官；有些有些因素促進(jìn)毒物分布于靶器官；有些則

2、妨礙之（血漿蛋白結(jié)合、血腦屏障等）則妨礙之（血漿蛋白結(jié)合、血腦屏障等） 排泄與重吸收也具有重要影響排泄與重吸收也具有重要影響一、一、從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)：從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)： 毒物的吸收及進(jìn)入體循環(huán)前的消除：毒物的吸收及進(jìn)入體循環(huán)前的消除：肝臟、消化道及呼吸道黏膜上皮等均肝臟、消化道及呼吸道黏膜上皮等均可消除（首過(guò)效應(yīng)）；可消除（首過(guò)效應(yīng)）；細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)、受體、通道類(lèi)型細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)、受體、通道類(lèi)型 二、二、從血循環(huán)進(jìn)入靶部位（分布）：從血循環(huán)進(jìn)入靶部位（分布）： 不同部位血管內(nèi)皮、線粒體及溶酶體的不同部位血管內(nèi)皮、線粒體及溶酶體的蓄積等可促進(jìn)上述分布過(guò)程。蓄積等可促進(jìn)上述分布過(guò)程。

3、溶酶體的溶酶體的“ph陷阱陷阱”是指胺類(lèi)弱堿毒物是指胺類(lèi)弱堿毒物進(jìn)入后酸性的溶酶體后因離子化而難以進(jìn)入后酸性的溶酶體后因離子化而難以外流的現(xiàn)象。外流的現(xiàn)象。 而血漿蛋白結(jié)合、組織貯存、各種生物而血漿蛋白結(jié)合、組織貯存、各種生物屏障及細(xì)胞膜上的屏障及細(xì)胞膜上的“轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體”可妨礙毒可妨礙毒物分布。物分布。 毒物排泄及重吸收也影響毒物的分布。毒物排泄及重吸收也影響毒物的分布。三、三、增毒與解毒增毒與解毒 增毒（增毒（toxication）：即：即代謝活化代謝活化(metabolic activation )，指毒物前，指毒物前體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物（親電體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物（親電物、親核物、自

4、由基等）的過(guò)程。物、親核物、自由基等）的過(guò)程。（一）（一）終毒物終毒物概念及種類(lèi)：概念及種類(lèi)：1 1、外源化學(xué)物自身：、外源化學(xué)物自身：= = 終毒物終毒物毒性毒性2、外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物：、外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物： 毒物前體毒物前體代謝活化代謝活化終毒物終毒物毒性毒性 主要有親電物、自由基、親核物氧化主要有親電物、自由基、親核物氧化還原性反應(yīng)物。還原性反應(yīng)物。3、活性氧（、活性氧（ros）或活性氮（）或活性氮（rns）：）：4、內(nèi)源化學(xué)物：、內(nèi)源化學(xué)物：如膽紅素如膽紅素1、親電子劑：、親電子劑： 親電子劑親電子劑：指：指含有一個(gè)缺電子原子含有一個(gè)缺電子原子（帶部分（帶部分或全部正電荷）或全部正

5、電荷）的分子的分子，可與親核物中的富可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。 如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類(lèi)、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的亞砜類(lèi)、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的一個(gè)氧原子可使其附著的哪個(gè)原子失去一個(gè)一個(gè)氧原子可使其附著的哪個(gè)原子失去一個(gè)電子而具有親電性。電子而具有親電性。 可由某些醛、酮、醌類(lèi)的共軛雙鍵產(chǎn)生?？捎赡承┤⑼?、醌類(lèi)的共軛雙鍵產(chǎn)生。 產(chǎn)生途經(jīng)：代謝酶（產(chǎn)生途經(jīng)：代謝酶（p-450、gst等）催化等）催化 產(chǎn)生方式：插入氧原子；共軛雙??；鍵異裂產(chǎn)生方式：插入氧原子；共軛雙??；鍵異裂(

6、陽(yáng)離子親電物陽(yáng)離子親電物) 后后 果果：組織損傷；三致；異常免疫反應(yīng)等：組織損傷；三致；異常免疫反應(yīng)等2、自由基、自由基 自由基自由基（free radicals）：指）：指由化合物的由化合物的共價(jià)鍵均裂而產(chǎn)生的獨(dú)立游離存在的帶共價(jià)鍵均裂而產(chǎn)生的獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。 自由基的共同特點(diǎn)自由基的共同特點(diǎn): 具有順磁性；具有順磁性； 化學(xué)性質(zhì)十分活潑；化學(xué)性質(zhì)十分活潑； 半衰期極短（半衰期極短（s）；）； 作用半徑短。作用半徑短。自由基的類(lèi)型自由基的類(lèi)型 種類(lèi)多，以氧中心自由基最重要。種類(lèi)多，以氧中心自由基最重要。 活性氧活性氧（react

7、ive oxygen species，ros）：）：指氧中心自由基（指氧中心自由基（o2-.， . oh等等)及某些及某些氧的非自由基衍生物，如氧的非自由基衍生物，如h2o2、次氯酸次氯酸（hocl）等。）等。 o2為雙自由基分子，但反應(yīng)性很低。為雙自由基分子，但反應(yīng)性很低。 超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基（o2- .）：為強(qiáng)還原）：為強(qiáng)還原劑，可生成劑，可生成h2o2等。等。 h2o2：在：在fe2和和cu2等存在時(shí)可迅速產(chǎn)等存在時(shí)可迅速產(chǎn)生高活性自由基如生高活性自由基如 . oh，故需酶清除。，故需酶清除。. oh：為作用極強(qiáng)、壽命極短、作用直：為作用極強(qiáng)、壽命極短、作用直徑很小的自由基

8、?？捎蓮胶苄〉淖杂苫？捎蒱ooh均裂產(chǎn)生均裂產(chǎn)生 o3：有毒氧化污染物，可損傷肺，氧化：有毒氧化污染物，可損傷肺，氧化蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)、dna、膜脂質(zhì)。、膜脂質(zhì)?；钚缘钚缘╮eactive nitrogen species，rns）：）： 氮的氧化物氮的氧化物（no、no2、過(guò)氧亞硝過(guò)氧亞硝基基 onoo-）: 過(guò)渡金屬離子：過(guò)渡金屬離子：fe2/fe3；cu/cu2；可促可促hooh等的生成。等的生成。自由基的生理功能和病理意義自由基的生理功能和病理意義1、參與衰老、疾病、腫瘤和輻射損、參與衰老、疾病、腫瘤和輻射損傷等。傷等。2、體內(nèi)自由基不斷生成又不斷被清、體內(nèi)自由基不斷生成又不斷被清

9、除，若此平衡被破壞，過(guò)多的自由除，若此平衡被破壞，過(guò)多的自由基就會(huì)造成機(jī)體的損害如基就會(huì)造成機(jī)體的損害如氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激（oxidative stress）損傷。損傷。3、親核物：、親核物： 此機(jī)制在毒物的代謝活化中較少此機(jī)制在毒物的代謝活化中較少見(jiàn)。見(jiàn)。 如苦杏仁甙經(jīng)腸道細(xì)菌作用形成如苦杏仁甙經(jīng)腸道細(xì)菌作用形成氰化物，吸收后可引起某些含氰氰化物，吸收后可引起某些含氰甙類(lèi)食物中毒。甙類(lèi)食物中毒。 多數(shù)親核物均轉(zhuǎn)化為親電子劑才多數(shù)親核物均轉(zhuǎn)化為親電子劑才被活化。被活化。4、活性氧化還原反應(yīng)物：、活性氧化還原反應(yīng)物： 如硝酸鹽在腸道經(jīng)細(xì)菌還原產(chǎn)如硝酸鹽在腸道經(jīng)細(xì)菌還原產(chǎn)生亞硝酸鹽。亞硝酸鹽吸收后生

10、亞硝酸鹽。亞硝酸鹽吸收后可引起高鐵血紅蛋白血癥?？梢鸶哞F血紅蛋白血癥。（二）解（二）解 毒作用毒作用 指消除終毒物或阻止其形成的生指消除終毒物或阻止其形成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。物轉(zhuǎn)化過(guò)程。 1、無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒：無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒： 如苯、甲苯等，先引入功能基團(tuán)（羥如苯、甲苯等，先引入功能基團(tuán)（羥基或羰基等），再與內(nèi)源性的酸（葡萄基或羰基等），再與內(nèi)源性的酸（葡萄糖醛酸、硫酸等）結(jié)合及排泄。糖醛酸、硫酸等）結(jié)合及排泄。 2、親核物的解毒親核物的解毒： 結(jié)合反應(yīng)：羥化物與葡萄糖醛酸、結(jié)合反應(yīng)：羥化物與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合；巰基化合物甲基化或與葡萄硫酸結(jié)合；巰基化合物甲基化或與葡萄糖醛酸結(jié)合；胺

11、類(lèi)和肼類(lèi)乙?；?；氰化糖醛酸結(jié)合；胺類(lèi)和肼類(lèi)乙?；?；氰化物通過(guò)硫氰酸酶轉(zhuǎn)化形成硫氰酸。物通過(guò)硫氰酸酶轉(zhuǎn)化形成硫氰酸。 3、親電子劑的解毒親電子劑的解毒： gsh結(jié)合結(jié)合，gst催化加速這一催化加速這一反應(yīng)。某些金屬離子如反應(yīng)。某些金屬離子如ag、cd2、hg2等也可與等也可與gsh結(jié)合解毒。還可結(jié)合解毒。還可與蛋白質(zhì)結(jié)合。與蛋白質(zhì)結(jié)合。4、自由基的解毒：自由基的解毒： o2- ： sod： o2-o2-2h hooho2 cat： hoohhooh 2h2oo2 gpo：hooh2gsh 2h2ogssg gpo：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶；：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶； sod：超氧化物歧化酶：超氧化物歧化酶

12、（胞漿為（胞漿為cu、zn-sod，線粒體為線粒體為mn-sod） oh ：阻止其前體：阻止其前體h2o2生成；生成； onoo-（過(guò)氧亞硝基（過(guò)氧亞硝基 ）：為：為谷胱甘肽谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（過(guò)氧化物酶（gpo）還原成亞硝酸鹽還原成亞硝酸鹽（ono-），還可清除），還可清除o2-和和no 以防止以防止其生成其生成onoo-。6、解毒過(guò)程失效、解毒過(guò)程失效（1）解毒能力耗竭解毒能力耗竭： 如谷胱甘肽、維生素如谷胱甘肽、維生素c等的耗竭，可致解等的耗竭，可致解毒酶作用減弱。毒酶作用減弱。（2）解毒酶失活解毒酶失活： 毒物或其代謝產(chǎn)物直接影響酶活性毒物或其代謝產(chǎn)物直接影響酶活性,如如onoo-滅活

13、滅活mn-sod。（3）某些結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)某些結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)： 如葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物的再水解，有時(shí)如葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物的再水解，有時(shí)產(chǎn)生有害中間產(chǎn)物。產(chǎn)生有害中間產(chǎn)物。（4）解毒時(shí)）解毒時(shí)產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物：第二節(jié) 靶分子的反應(yīng) 毒性：即終毒物與靶分子反應(yīng)而介毒性：即終毒物與靶分子反應(yīng)而介導(dǎo)一系列繼發(fā)生理生化過(guò)程，最終導(dǎo)一系列繼發(fā)生理生化過(guò)程，最終導(dǎo)致機(jī)體不同程度的功能損傷。導(dǎo)致機(jī)體不同程度的功能損傷。靶分子的屬性靶分子的屬性1生物大分子生物大分子：核酸和蛋白質(zhì)。：核酸和蛋白質(zhì)。2有機(jī)小分子有機(jī)小分子：膜脂質(zhì)、吡多醛，輔酶：膜脂質(zhì)、吡多醛，輔酶a 很多毒物對(duì)于其生成的生物轉(zhuǎn)化

14、酶產(chǎn)很多毒物對(duì)于其生成的生物轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生毒性（似酶促反應(yīng)的產(chǎn)物抑制效應(yīng)）。生毒性（似酶促反應(yīng)的產(chǎn)物抑制效應(yīng)）。如四氯化碳經(jīng)如四氯化碳經(jīng)p-450活化后破壞活化后破壞p-450酶本酶本身及臨近的微粒體膜，因此具有肝毒性。身及臨近的微粒體膜，因此具有肝毒性。一、反應(yīng)的類(lèi)型一、反應(yīng)的類(lèi)型（一）（一）非共價(jià)結(jié)合非共價(jià)結(jié)合：通過(guò)疏水相互作用、氫鍵、：通過(guò)疏水相互作用、氫鍵、離子鍵等結(jié)合，通?？赡?。離子鍵等結(jié)合，通?？赡?。（二）（二）共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合：形成加合物，不可逆。主要是：形成加合物，不可逆。主要是親電毒物（非離子或陽(yáng)離子親電物、自由基陽(yáng)親電毒物（非離子或陽(yáng)離子親電物、自由基陽(yáng)離子），常與蛋白質(zhì)或核酸

15、中的親核原子反應(yīng)離子），常與蛋白質(zhì)或核酸中的親核原子反應(yīng)（三）（三）去氫反應(yīng)去氫反應(yīng)：自由基從內(nèi)源化合物去除氫原：自由基從內(nèi)源化合物去除氫原子，城市新的內(nèi)源性自由基。損害蛋白質(zhì)、子，城市新的內(nèi)源性自由基。損害蛋白質(zhì)、dna、膜脂質(zhì)。、膜脂質(zhì)。（四）（四）電子轉(zhuǎn)移電子轉(zhuǎn)移：如亞硝酸鹽使：如亞硝酸鹽使hb氧化成氧化成mhb。（五）（五）酶促反應(yīng)酶促反應(yīng)：如蓖麻毒素誘發(fā)核糖體的水解：如蓖麻毒素誘發(fā)核糖體的水解而阻斷蛋白質(zhì)合成。而阻斷蛋白質(zhì)合成。二、毒物對(duì)靶分子的影響二、毒物對(duì)靶分子的影響（一）（一）靶分子功能失調(diào)靶分子功能失調(diào)：如箭毒阻斷神經(jīng)：如箭毒阻斷神經(jīng)-肌肌肉接頭，重金屬對(duì)含巰基酶的抑制肉接頭

16、，重金屬對(duì)含巰基酶的抑制 。（二）（二）靶分子結(jié)構(gòu)破壞靶分子結(jié)構(gòu)破壞：烷化劑使：烷化劑使 dna或蛋或蛋白質(zhì)交聯(lián)；自由基引起脂質(zhì)過(guò)氧化和白質(zhì)交聯(lián)；自由基引起脂質(zhì)過(guò)氧化和dna斷裂。斷裂。 （三）（三）異?？乖纬僧惓？乖纬桑耗承┒疚锛捌浯x產(chǎn)：某些毒物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)結(jié)合，成為新的抗原成分，物可與蛋白質(zhì)結(jié)合，成為新的抗原成分，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。 一、毒物引起細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙一、毒物引起細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙（一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙：（一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙： 1、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙； dna轉(zhuǎn)錄過(guò)程受轉(zhuǎn)錄因子（轉(zhuǎn)錄過(guò)程受轉(zhuǎn)錄因子（tfs）的）的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄因

17、子作用于調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄因子作用于dna的調(diào)節(jié)區(qū)，的調(diào)節(jié)區(qū)，促進(jìn)或阻遏促進(jìn)或阻遏dna的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。第三節(jié) 細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙 很多內(nèi)源性配體（如類(lèi)固醇、甲很多內(nèi)源性配體（如類(lèi)固醇、甲狀腺激素、維生素狀腺激素、維生素a/d）可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄）可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的作用，外源性化學(xué)物可模擬天因子的作用，外源性化學(xué)物可模擬天然配體，引起轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙，產(chǎn)生致然配體，引起轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙，產(chǎn)生致癌、致畸等毒性效應(yīng)。癌、致畸等毒性效應(yīng)。 配體激活的配體激活的tf: 類(lèi)固醇類(lèi)、甲狀腺素、維生素類(lèi)固醇類(lèi)、甲狀腺素、維生素a/d及其外源性模擬物（外源性配體）可激及其外源性模擬物（外源性配體）可激活配體激活的活配體激活的tf，引起腫

18、瘤、畸形等。，引起腫瘤、畸形等。 如環(huán)境雌激素類(lèi)（如環(huán)境雌激素類(lèi)（ddt、多氯聯(lián)苯、多氯聯(lián)苯等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素藥等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素藥物可致子代生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率升高。物可致子代生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率升高。 有些毒物代謝酶（如有些毒物代謝酶（如p450）誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)劑如苯巴比妥也通過(guò)激活如苯巴比妥也通過(guò)激活tfs產(chǎn)生作用。產(chǎn)生作用。2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙： 細(xì)胞外信號(hào)分子（生長(zhǎng)因子、細(xì)細(xì)胞外信號(hào)分子（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）可作用與胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）可作用與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，再通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，再通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

19、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。表達(dá)。信號(hào)傳導(dǎo)通路模式信號(hào)傳導(dǎo)通路模式“模式圖模式圖”激素、遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子等激素、遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子等 (第一信使第一信使)膜受體（特異受體）膜受體（特異受體） (感受器感受器) g蛋白等蛋白等 (換能器換能器)核苷酸環(huán)化酶、磷脂脂酶等核苷酸環(huán)化酶、磷脂脂酶等 (放大器放大器)camp、ip3、ca2+等等 (第二信使第二信使) 蛋白激酶蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶 (轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換器)蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化去磷酸化 (活化器活化器)轉(zhuǎn)錄因子、基因模版片段轉(zhuǎn)錄因子、基因模版片段 (核內(nèi)核內(nèi))基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄 (加工車(chē)間加工

20、車(chē)間) 細(xì)胞細(xì)胞 (效應(yīng)器效應(yīng)器) 在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中，信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)（酶、受體、各種細(xì)胞因子（酶、受體、各種細(xì)胞因子等）的等）的磷酸化磷酸化（蛋白激酶催化）和（蛋白激酶催化）和去磷去磷酸化酸化（蛋白磷酸酶催化）是一個(gè)重要的（蛋白磷酸酶催化）是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)，常發(fā)生于蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨環(huán)節(jié)，常發(fā)生于蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上。酸或酪氨酸殘基上。 多種化學(xué)毒物可改變蛋白質(zhì)磷酸化。多種化學(xué)毒物可改變蛋白質(zhì)磷酸化。具有增值效應(yīng)的毒物多可促蛋白激酶活性具有增值效應(yīng)的毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活或抑制磷酸酶活性，激活tfs，可促進(jìn)

21、有，可促進(jìn)有絲分裂和腫瘤形成。絲分裂和腫瘤形成。 如如佛波酯佛波酯可模擬第二信使二?；视涂赡M第二信使二?；视停╠ag）而激活蛋白激酶）而激活蛋白激酶c（pkc）；過(guò)）；過(guò)氧化氫可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。氧化氫可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)功能障礙的結(jié)果細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)功能障礙的結(jié)果 （1）細(xì)胞活動(dòng)過(guò)度細(xì)胞活動(dòng)過(guò)度: 導(dǎo)致細(xì)胞分裂加速，導(dǎo)致細(xì)胞分裂加速，誘導(dǎo)細(xì)胞增生，引起誘導(dǎo)細(xì)胞增生，引起腫瘤、炎癥腫瘤、炎癥等。等。 （2）細(xì)胞活動(dòng)抑制細(xì)胞活動(dòng)抑制: 導(dǎo)致有絲分裂受阻，導(dǎo)致有絲分裂受阻，細(xì)胞偏離生存，走向細(xì)胞偏離生存，走向凋亡凋亡。（二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙：（二）細(xì)胞瞬

22、息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙： 主要指主要指電可興奮細(xì)胞電可興奮細(xì)胞（神經(jīng)元、心（神經(jīng)元、心肌、骨骼肌、平滑?。?，其細(xì)胞表面有肌、骨骼肌、平滑?。?，其細(xì)胞表面有多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，接受信號(hào)分子多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，接受信號(hào)分子（化學(xué)遞質(zhì)和介質(zhì)等）的信息，通過(guò)第（化學(xué)遞質(zhì)和介質(zhì)等）的信息，通過(guò)第二信使（如二信使（如ca2 ）傳遞到細(xì)胞內(nèi)，改變）傳遞到細(xì)胞內(nèi)，改變功能蛋白質(zhì)的磷酸化，產(chǎn)生細(xì)胞功能的功能蛋白質(zhì)的磷酸化，產(chǎn)生細(xì)胞功能的瞬時(shí)變化。神經(jīng)瞬時(shí)變化。神經(jīng)-肌肉接頭是重要靶點(diǎn)。肌肉接頭是重要靶點(diǎn)。 電可興奮細(xì)胞的調(diào)節(jié)障礙：電可興奮細(xì)胞的調(diào)節(jié)障礙：（1） 神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變：干擾遞質(zhì)：干擾遞質(zhì)

23、合成、貯存、釋放和清除。合成、貯存、釋放和清除。 （2） 毒物毒物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用：激：激動(dòng)劑和抑制劑，多種受體及不同亞型。動(dòng)劑和抑制劑，多種受體及不同亞型。（3）影響離子通道的正常功能影響離子通道的正常功能：如：如na通通道抑制劑普魯卡因可產(chǎn)生局麻作用，河道抑制劑普魯卡因可產(chǎn)生局麻作用，河豚毒素可引起麻痹。烏頭堿則激活豚毒素可引起麻痹。烏頭堿則激活na通道引起神經(jīng)元興奮。通道引起神經(jīng)元興奮。 有毒物有毒物-信號(hào)中止蛋白相互作用而產(chǎn)信號(hào)中止蛋白相互作用而產(chǎn)生，如洋地黃抑制生，如洋地黃抑制na+-k+ atp酶。酶。二、毒物引起細(xì)胞維持功能改變二、毒物引起細(xì)胞維持功能改

24、變（一）細(xì)胞內(nèi)部（一）細(xì)胞內(nèi)部維持自身功能的損害：維持自身功能的損害： 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是維持正常的生命活細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是維持正常的生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。很多毒物可損害細(xì)胞的能量生動(dòng)的基礎(chǔ)。很多毒物可損害細(xì)胞的能量生成和蛋白質(zhì)合成，引起中毒性細(xì)胞死亡。成和蛋白質(zhì)合成，引起中毒性細(xì)胞死亡。 磺酰脲類(lèi)降血糖藥抑制磺酰脲類(lèi)降血糖藥抑制k通道，促通道，促ca2內(nèi)流而引起胰島素釋放。內(nèi)流而引起胰島素釋放。 1危害細(xì)胞存活的原發(fā)性代謝紊亂危害細(xì)胞存活的原發(fā)性代謝紊亂 （1）atp耗竭耗竭： 體內(nèi)體內(nèi)atp釋能形成釋能形成adp或或amp，adp又經(jīng)過(guò)線粒體氧化磷酸化重新轉(zhuǎn)化又經(jīng)過(guò)線粒體氧化磷酸化重新轉(zhuǎn)化為為atp

25、。細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化是多種。細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化是多種毒物的攻擊點(diǎn)，可分為幾種類(lèi)型。毒物的攻擊點(diǎn)，可分為幾種類(lèi)型。 結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)atp耗竭，耗竭，adp等產(chǎn)等產(chǎn)物堆積，細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常：物堆積，細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常：h+ 、mg2+、 ca2 、na等升高，代謝異常，等升高，代謝異常，膜磷脂分解膜磷脂分解, 等等。等等。 （2）細(xì)胞內(nèi)）細(xì)胞內(nèi)ca2持續(xù)增高持續(xù)增高： ca2不能直接透過(guò)細(xì)胞膜，需要經(jīng)相不能直接透過(guò)細(xì)胞膜，需要經(jīng)相應(yīng)的離子通道。應(yīng)的離子通道。胞內(nèi)外胞內(nèi)外ca2濃度相差一萬(wàn)濃度相差一萬(wàn)倍倍，通過(guò)細(xì)胞膜，通過(guò)細(xì)胞膜“ca2泵泵”（ ca2-atp酶）和酶）和na/ ca

26、2交換等將過(guò)多的交換等將過(guò)多的ca2轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)及線粒體（較次要）至細(xì)胞外、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)及線粒體（較次要）內(nèi)。內(nèi)。 多種毒物可促進(jìn)多種毒物可促進(jìn)ca2自細(xì)胞外內(nèi)流或自細(xì)胞外內(nèi)流或釋放出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，也可抑制其外流釋放出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，也可抑制其外流到細(xì)胞外。到細(xì)胞外。 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)ca2持續(xù)升高的危害：持續(xù)升高的危害：1）耗竭能量耗竭能量：抑制：抑制atp合成，增加合成，增加atp消耗。消耗。2）損害膜穩(wěn)定性損害膜穩(wěn)定性:影響細(xì)胞骨架的功能。影響細(xì)胞骨架的功能。3）激活多種水解酶激活多種水解酶（鈣蛋白酶、磷脂酶、核（鈣蛋白酶、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶等）活性。酸內(nèi)切酶等）活性。4）促活性

27、氧（促活性氧（ros）/活性氮（活性氮（rns）生成）生成：ca2在多個(gè)環(huán)節(jié)促進(jìn)自由基的形成，如促在多個(gè)環(huán)節(jié)促進(jìn)自由基的形成，如促線粒體電子傳遞。線粒體電子傳遞。（3）ros/rns過(guò)度生成過(guò)度生成： 外源化學(xué)物直接生成：外源化學(xué)物直接生成： 細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高ca2誘生：如激活神經(jīng)細(xì)胞誘生：如激活神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的和內(nèi)皮細(xì)胞的no合成酶（合成酶（nos），），no與與o2-.可生成可生成onoo-。 2原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影響原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影響： 相互作用，互為因果，惡性循環(huán)，相互作用，互為因果，惡性循環(huán)，進(jìn)一步加劇細(xì)胞功能紊亂直至細(xì)胞死亡進(jìn)一步加劇細(xì)胞功能紊亂直至細(xì)胞死亡:

28、（1）atp生成減少和耗竭增加，可引起生成減少和耗竭增加，可引起細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)ca2升高，升高，ros/rns生成增加，生成增加，消除減少；消除減少； （2）細(xì)胞內(nèi)）細(xì)胞內(nèi)ca2升高，導(dǎo)致升高，導(dǎo)致ros/rns生成增加，生成增加，atp生成減少和耗竭增加；生成減少和耗竭增加； （3）ros/rns生成增加也可使細(xì)胞內(nèi)生成增加也可使細(xì)胞內(nèi)ca2升高，減少升高，減少atp生成。生成。3、線粒體損傷與細(xì)胞死亡（壞死、凋亡）線粒體損傷與細(xì)胞死亡（壞死、凋亡） 線粒體滲透轉(zhuǎn)變線粒體滲透轉(zhuǎn)變(mitochondrial permeability transition, mpt)是細(xì)胞凋亡是細(xì)胞凋亡或壞死的

29、關(guān)鍵。或壞死的關(guān)鍵。 cyt c釋放誘發(fā)凋亡：釋放誘發(fā)凋亡：4、atp利用度與細(xì)胞死亡：利用度與細(xì)胞死亡： atp耗竭嚴(yán)重則細(xì)胞壞死；耗竭嚴(yán)重則細(xì)胞壞死； atp耗竭較輕則細(xì)胞凋亡。耗竭較輕則細(xì)胞凋亡。二、細(xì)胞外部維持功能的損害二、細(xì)胞外部維持功能的損害 指毒物對(duì)某一類(lèi)細(xì)胞、組織或器官的損指毒物對(duì)某一類(lèi)細(xì)胞、組織或器官的損害，造成其他的組織器官甚至整個(gè)機(jī)體害，造成其他的組織器官甚至整個(gè)機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)的損害。的功能或結(jié)構(gòu)的損害。 如肝毒物損傷肝功能，導(dǎo)致其代謝、解如肝毒物損傷肝功能，導(dǎo)致其代謝、解毒、凝血等功能難以發(fā)揮，可引起機(jī)體毒、凝血等功能難以發(fā)揮，可引起機(jī)體其他多種功能的不良影響。香豆素

30、類(lèi)滅其他多種功能的不良影響。香豆素類(lèi)滅鼠藥一直肝臟凝血因子合成而滅鼠。鼠藥一直肝臟凝血因子合成而滅鼠。第四節(jié)第四節(jié) 修復(fù)障礙修復(fù)障礙 修復(fù)修復(fù)：指機(jī)體組織和細(xì)胞損傷后：指機(jī)體組織和細(xì)胞損傷后修補(bǔ)、恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能的過(guò)程修補(bǔ)、恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能的過(guò)程，如組織細(xì)胞的再生及纖維性修，如組織細(xì)胞的再生及纖維性修復(fù)（肉芽組織及瘢痕）。復(fù)（肉芽組織及瘢痕）。主要修復(fù)機(jī)制主要修復(fù)機(jī)制 修復(fù)修復(fù)分子修復(fù)分子修復(fù)細(xì)細(xì)胞胞修修復(fù)復(fù)組織修復(fù)組織修復(fù)脂肪蛋白dna凋亡凋亡增生增生細(xì)胞細(xì)胞外間質(zhì)細(xì)胞外間質(zhì)(ecm)一、損傷修復(fù)機(jī)制：一、損傷修復(fù)機(jī)制：（一）分子修復(fù)：在分子水平的修復(fù)（一）分子修復(fù)：在分子水平的修復(fù)1、蛋白

31、質(zhì)修復(fù)：、蛋白質(zhì)修復(fù)： 如對(duì)蛋白巰基氧化的酶促還原、某些變?nèi)鐚?duì)蛋白巰基氧化的酶促還原、某些變形蛋白的水解清除等。形蛋白的水解清除等。2、脂質(zhì)修復(fù)：、脂質(zhì)修復(fù)： 通過(guò)通過(guò)gpo等酶修復(fù)過(guò)氧化脂質(zhì)。等酶修復(fù)過(guò)氧化脂質(zhì)。3、dna修復(fù)：修復(fù)： 多種修復(fù)方式（直接修復(fù)、切除修復(fù)）。多種修復(fù)方式（直接修復(fù)、切除修復(fù)）。（二）細(xì)胞修復(fù)：（二）細(xì)胞修復(fù)： 可增殖細(xì)胞通過(guò)存活細(xì)胞分裂增殖可增殖細(xì)胞通過(guò)存活細(xì)胞分裂增殖替代；替代； 神經(jīng)元細(xì)胞不能再生，但神經(jīng)纖維神經(jīng)元細(xì)胞不能再生，但神經(jīng)纖維的損傷可以有一定程度的修復(fù)的損傷可以有一定程度的修復(fù)細(xì)胞凋亡與壞死的比較細(xì)胞凋亡與壞死的比較 壞死壞死 凋亡凋亡強(qiáng)刺激強(qiáng)刺

32、激弱弱刺激刺激溶酶釋溶酶釋出，炎癥反應(yīng)出，炎癥反應(yīng)atp(-)atp 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比較(一)壞 死凋 亡1.性 質(zhì)病理性，非特異性生理性/病理性，特異性2.誘 因強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.基因調(diào)控?zé)o有4.生化特點(diǎn)被動(dòng)過(guò)程無(wú)新蛋白合成不耗能 主動(dòng)過(guò)程有新蛋白合成耗能細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比較(二)壞 死凋 亡5.形態(tài)改變細(xì)胞腫脹結(jié)構(gòu)溶解，破壞細(xì)胞皺縮，核固縮胞膜/細(xì)胞器相對(duì)完整6.凋亡小體無(wú)有7.dna變化彌散性降解電泳呈均一片狀片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶8.溶酶體改變破裂相對(duì)完整9.炎癥反應(yīng)局部炎癥反應(yīng)局部無(wú)炎癥反應(yīng)細(xì)胞凋亡（科普詩(shī)）似秋葉的凋零，似秋

33、葉的凋零，告別生命之輝煌；告別生命之輝煌；那難以計(jì)數(shù)的攻擊、誘導(dǎo)，那難以計(jì)數(shù)的攻擊、誘導(dǎo)，輕啟著道道程序，輕啟著道道程序，逼細(xì)胞步步走向生命的末端；逼細(xì)胞步步走向生命的末端；啊，活性氧處處肆虐，啊，活性氧處處肆虐，鈣波濤驚石裂岸，鈣波濤驚石裂岸，線粒體把生命之光一點(diǎn)一點(diǎn)擰淡線粒體把生命之光一點(diǎn)一點(diǎn)擰淡;危難中的細(xì)胞啊，危難中的細(xì)胞啊，你沉穩(wěn)不亂，你沉穩(wěn)不亂，dna片片切割，片片切割，化云梯直通天堂；化云梯直通天堂；細(xì)胞體分團(tuán)相聚，細(xì)胞體分團(tuán)相聚，把生命的凝重濃集在小體上；把生命的凝重濃集在小體上；分別了朝夕相處的伙伴，分別了朝夕相處的伙伴，再見(jiàn)了快樂(lè)美好的時(shí)光；再見(jiàn)了快樂(lè)美好的時(shí)光；這一切的一

34、切又融入臨近的胞體，這一切的一切又融入臨近的胞體，騰出的空間再寫(xiě)生命的篇章。騰出的空間再寫(xiě)生命的篇章。 2001.10.1 試作（試作（ 作者不詳，姚檢索于網(wǎng)上）作者不詳，姚檢索于網(wǎng)上）1、細(xì)胞凋亡：為細(xì)胞的程序性死亡，較壞、細(xì)胞凋亡：為細(xì)胞的程序性死亡，較壞死的危害性小。死的危害性小。2、細(xì)胞增殖：某些器官的細(xì)胞可以增殖，、細(xì)胞增殖：某些器官的細(xì)胞可以增殖，此外則是結(jié)締組織的形成。此外則是結(jié)締組織的形成。3、細(xì)胞分裂：細(xì)胞損傷后可啟動(dòng)細(xì)胞分裂、細(xì)胞分裂：細(xì)胞損傷后可啟動(dòng)細(xì)胞分裂以再生和修復(fù)損傷。受基因調(diào)節(jié)和生長(zhǎng)以再生和修復(fù)損傷。受基因調(diào)節(jié)和生長(zhǎng)因子促進(jìn)。因子促進(jìn)。4、細(xì)胞外基質(zhì)的替代：合成及分泌增加。、細(xì)胞外基質(zhì)的替代：合成及分泌增加。（三）組織修復(fù)：（三）組織修復(fù)：（一）修復(fù)障礙：（一）