藥理學(xué)作業(yè)Ⅰ

1、藥理學(xué)作業(yè)I1、為什么說“藥物是一把雙刃劍”可以從三個方面理解。1） 藥物是預(yù)防、治療及診斷疾病的物質(zhì)，影響器官生理功能和/ 或細(xì)胞代謝。 “是藥三 分毒”，藥物可以治病但是也會作為致病因子致病導(dǎo)致藥源性疾病或者對機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)。 藥物的副作用重則致命。2）藥物的使用，使得疾病得到很好的控制，但是也會導(dǎo)致病原體產(chǎn)生耐藥性，從而使 得疾病難以預(yù)防和治愈。 更有療效的藥物被研發(fā)， 病原體的耐藥性也會進(jìn)一步增強(qiáng)， 從而導(dǎo) 致惡性循環(huán)，疾病也就更加難以預(yù)防和控制。3）前兩個方面是在藥物可以被正確使用的前提下來說的。如果藥物不被正確使用，也 就是藥物的濫用，機(jī)體藥物作用積累，產(chǎn)生毒性作用，同時也會污染

2、環(huán)境， 產(chǎn)生一系列的難 以預(yù)計的作用。2、從青霉素研究近百年的故事中，你對藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)有哪些理解對藥物分子的基本問 題有什么認(rèn)識1）學(xué)科任務(wù)：主要研究藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)方面的問題。闡明藥物作用機(jī)制，提 高藥物療效，研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途，探索細(xì)胞生理、 生化及病理過程。2）藥理學(xué)主要研究藥物及其他活性物質(zhì)與生物體系及病原體相互作用規(guī)律的科學(xué)。藥 物效應(yīng)動力學(xué)研究藥物對機(jī)體細(xì)胞功能產(chǎn)生的影響及其機(jī)理。 藥物代謝動力學(xué)研究藥物在體 內(nèi)的過程， 即機(jī)體如何對藥物進(jìn)行處理。 同時還有藥物毒理學(xué)研究藥物對生命有機(jī)體有害作 用的科學(xué)，以及實驗藥理學(xué)。3）認(rèn)識：有效性：指藥物能夠發(fā)揮其預(yù)防、治

3、療、診斷疾病的作用。安全性： 要求有效劑量和產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的劑量范圍盡可能寬，這樣藥物的適用性就越大，安全性也越大。穩(wěn)定性： 藥物發(fā)揮其藥效往往是通過某些特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 藥物在到達(dá)靶點之前必須保 證其結(jié)構(gòu)不被外界因素破壞，即保持其穩(wěn)定性。可控性： 主要是指藥物的生產(chǎn)加工過程可控。 只有較好地控制藥物在生產(chǎn)加工過程中的 成分、化學(xué)結(jié)構(gòu)等的變化，才能保證藥物的質(zhì)量和不同批次藥物的一致性。經(jīng)濟(jì)性：藥物的作用是普惠大眾，只有民眾買得起的藥才是真正有價值的藥。3、對于病原微生物藥理學(xué)，怎樣理解機(jī)體、抗菌藥和病原體三者的相互關(guān)系以及合理用藥 的意義1）關(guān)系：病原體對機(jī)體有致病作用而機(jī)體對病原體有抗病能

4、力，抗菌藥物發(fā)揮作用是 機(jī)體的體內(nèi)過程而抗菌藥會對機(jī)體產(chǎn)生防治作用與不良反應(yīng)， 抗菌藥對病原體產(chǎn)生抗菌作用 而病原體也會產(chǎn)生耐藥性。2）意義：合理用藥是在充分考慮患者用藥后獲得的效益與承擔(dān)的風(fēng)險后所做出的最佳 選擇。合理用藥與廣大群眾的切身利益息息相關(guān)，是用藥安全、有效、簡便、經(jīng)濟(jì)的保障。 合理用藥可以經(jīng)濟(jì)有效地利用衛(wèi)生資源，取得最大的醫(yī)療和社會效益，避免浪費。4、舉例說明抑菌藥和殺菌藥的區(qū)別迄今（ 2015 年），青霉素殺菌的機(jī)理有哪些1）抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌生長繁殖，而無殺滅作用的藥物。例子：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能不可逆結(jié)合細(xì)菌核糖體 50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止

5、肽?；鵷RNA 從mRNA勺A位移向P位，使氨酰基tRNA不能結(jié)合到A位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。 還 可以導(dǎo)致細(xì)菌核糖體 50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰 tRNA在肽 鍵延長階段較早地從核糖體上解離。2）殺菌藥：既能抑制病原菌生長繁殖，且又有殺滅作用的藥物。例子：B-內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解。或者借助細(xì)菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。可以改變PBPs使細(xì)胞壁合成形成無效循環(huán)，耗盡細(xì)菌資源，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。3） 殺菌機(jī)理：青霉素結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-Ala-D-Ala-COO

6、H 近似，競爭結(jié)合并乙?；瘻缁罹哂修D(zhuǎn)肽酶功能的PBPs；抑制四肽側(cè)鏈和五肽交連橋結(jié)合的粘肽形成，造成細(xì)胞壁缺損； 細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障， 膨脹裂解， 激活細(xì)菌自身自溶酶溶解殺滅細(xì) 菌。5、耐B -內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制有哪些1） 改變菌膜通透性細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體 內(nèi)到達(dá)作用靶位。2） 產(chǎn)生水解酶3 -內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感藥物結(jié)構(gòu)中B-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活。3） 牽制機(jī)制 3 -內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的3 -內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，使其停留于胞膜 外間隙中，不能進(jìn)入靶位（PBPS發(fā)揮抗菌作用。4） 缺少自溶酶抗生素具有正常的抑菌作用

7、，但殺菌作用差。5）增加藥物外排 ABC 泵6） 改變PBPs PBPs增多或結(jié)構(gòu)改變或產(chǎn)生新的PBPs使與3 -內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合減少。PBPs的改變主要有：含量變化、與3-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力降低、細(xì)菌產(chǎn)生緩慢結(jié)合的PBPs產(chǎn)生不依賴3 -內(nèi)酰胺酶，出現(xiàn)對3 -內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的誘導(dǎo)性PBPs6、怎樣理解耐藥基因的垂直轉(zhuǎn)移和水平轉(zhuǎn)移1）垂直轉(zhuǎn)移：存在于天然耐藥細(xì)菌的染色質(zhì)中的耐藥基因，通過細(xì)菌的繁殖傳給下一 代細(xì)菌。2）水平轉(zhuǎn)移：導(dǎo)致醫(yī)院感染細(xì)菌耐藥性的方式以水平轉(zhuǎn)移為主。水平基因轉(zhuǎn)移（horizontal gene transfer, HGT,又稱側(cè)向基因轉(zhuǎn)移（lateral ge

8、ne transfer, LGT ）,是指在差異生物個體之間， 或單個細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞器之間所進(jìn)行的遺傳物質(zhì)的交流。 可轉(zhuǎn)移的 DNA片段包括質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。差異生物個體可以是同種但是含有不同的遺傳信息的 生物個體， 也可以是遠(yuǎn)緣的， 甚至沒有親緣關(guān)系的生物個體。 單個細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞器主要指的 是葉綠體、線粒體及細(xì)胞核。轉(zhuǎn)移方式有轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化和接合等方式。水平基因轉(zhuǎn)移是相對于垂直基因轉(zhuǎn)移（親代傳遞給子代）而提出的，它打破了親緣關(guān) 系的界限，使基因流動的可能變得更為復(fù)雜。7、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物包括哪幾類抗生素它們的作用原理有什么不同舉例說明。1）3 -內(nèi)酰胺類：抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)胞壁合成

9、。2） 糖肽類：直接結(jié)合細(xì)胞壁成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-Ala-D-Ala-COOH ，阻斷細(xì)胞壁合成。3）磷霉素類：干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的第一步反應(yīng)，使細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受到阻抑。4）達(dá)托霉素類8、試述各代頭孢菌素的特點，分析B-內(nèi)酰胺類抗生素副作用的機(jī)制。1）特點：第一代： 以注射、 口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。 作用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌和其 它敏感的G菌；對G桿菌有抗菌活性；對B -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差；有一定腎毒性。 第二代：以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。對G 菌作用與第一代相仿；對多數(shù)G菌作用明顯增強(qiáng)，對綠膿桿菌無效；對B-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；腎毒性有所降低。第三代：以注射用頭孢哌酮、

10、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。對G 菌作用不及第一、二代；對多數(shù) G菌包括綠膿桿菌作用較強(qiáng)；對B -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較高；對腎基本無毒性。 第四代：以注射用頭孢匹羅為代表。對G菌、G菌均有高效，對b-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。2）機(jī)制：過敏反應(yīng)：青霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青梅稀酸等降解物、青霉素或6-APA 高分子聚合物均可成為致敏原。赫氏反應(yīng)：螺旋體抗體與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放內(nèi)毒素致熱原。 大量靜注青霉素時導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鉀轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，從而引起高鉀血癥。一代、二代頭孢菌素由腎臟排泄，可致腎損害。頭孢菌素可以阻礙乙醇的正常代謝，即阻止乙醛轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜岫鴮?dǎo)致乙醛積蓄中毒，使 喝酒者出現(xiàn)頭痛、

11、頭暈、惡心、嘔吐、心慌、胸悶、呼吸困難和血壓下降等一系列癥狀，即 產(chǎn)生“雙硫醒樣反應(yīng)” 。9、結(jié)合靶點PBPs家族主要成員，分析主要B -內(nèi)酰胺類抗生素成員的作用機(jī)理。1） 青霉素類：其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-Ala-D-AlaCOOH 近似，競爭結(jié)合并 乙?；瘻缁罹哂修D(zhuǎn)肽酶功能的 PBPs ；抑制四肽側(cè)鏈和五肽交連橋結(jié)合的粘肽形成，造成細(xì) 胞壁缺損；細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障，膨脹裂解，激活細(xì)菌自身自溶酶溶解殺滅細(xì)菌。2）頭孢菌素類：對厭氧菌有高效；引起的過敏反應(yīng)較青霉素類低；對酸及對各種細(xì)菌 產(chǎn)生的B -內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，殺菌力強(qiáng)、耐酸、耐酶、過敏反應(yīng)少等半合成抗生素主要機(jī)制 與青霉素

12、相似，與青霉素類有部分交叉過敏現(xiàn)象。3） 碳青霉烯類：抗菌作用機(jī)制為與PBPs結(jié)合。亞胺培南與 PBP2具有高親和力，美羅培南與 PBP2和PBP3具有高親和力，帕尼培南與銅綠假單胞菌的PBP2 PBP1A PBP3 PBP1PPBP4均有一定的親和力。4） 單環(huán)類：為細(xì)菌殺菌劑，能迅速通過革蘭陰性需氧菌的外膜壁，對PBP3 具有高度 親和性，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡。5） 3 -內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑：能夠抑制B-內(nèi)酰胺酶，是抗生素中的B-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解而失去抗菌活性。10、試述碳青霉烯類抗生素廣譜、高活性和耐酶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。碳青霉烯類抗生素的結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，

13、 不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為 碳所替代， 且 C2 與 C3 之間存在不飽和雙鍵； 另外，其 6 位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證 明，正是這個構(gòu)型特殊的基團(tuán)， 使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同， 具有超廣 譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對3 - 內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。11 、簡述3 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑與3 - 內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用藥， 以及丙磺舒與青霉素聯(lián)合用藥 的藥理學(xué)基礎(chǔ)。1 ）細(xì)菌產(chǎn)生的3 - 內(nèi)酰胺酶可使青霉素類水解滅活，從而產(chǎn)生耐藥性。3 - 內(nèi)酰胺酶抑 制劑和B -內(nèi)酰胺類抗生素能夠抑制B -內(nèi)酰胺酶，使抗生素中的B -內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解而失 去抗菌活性。2）青霉素進(jìn)入體內(nèi)

14、后就幾乎全部經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球過濾， 90%經(jīng)腎小管分泌。丙磺舒與青霉素競爭腎小管分泌，兩藥合用能提高青霉素的血藥濃度，延長其半衰期。12、簡述磺胺類藥物和甲氧芐啶的作用機(jī)制和聯(lián)合用藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)。1）磺胺類藥物與 PABA 化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，由于兩者分子大小和電荷分布類似，故可以產(chǎn)生競爭性抑制。二者競爭二氫葉酸合成酶，阻止細(xì)菌FH2的合成，從而抑制細(xì)菌的DNA蛋白質(zhì)的生成，抑制細(xì)菌繁殖生長。2）甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致用于嘌呤、嘧啶合成的二氫葉酸生成減少，因 而阻止細(xì)菌DNA的生成。3） 基礎(chǔ)：二者聯(lián)用對四氫葉酸的合成起到了雙重阻斷的作用，從而增強(qiáng)阻斷細(xì)菌DNA、 蛋白質(zhì)合成的作

15、用，同時還可以減少耐藥菌株的發(fā)生。13、簡述喹諾酮類藥物的作用機(jī)制、藥理學(xué)共同特點，耐藥性機(jī)制和主要不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。1） 作用機(jī)制：抑制 DNA螺旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶W,DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶W都是細(xì)菌 生長必需的酶，其中任一受到抑制都將使細(xì)胞生長受到抑制，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2）特點： 抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng) 藥代動力學(xué)特性好：多數(shù)品種吸收迅速而完全,體內(nèi)分布廣,組織體液濃度高,可達(dá)到有效抑菌或殺菌水平,血漿半衰期相對較長。細(xì)菌對本類要與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性。臨床應(yīng)用廣泛。 不良反應(yīng)少,大多輕微。3）耐藥機(jī)制：gyrA基因突變引起細(xì)菌 DNA螺旋酶A亞基變異，降低了 DNA螺旋酶對氟喹諾酮類

16、的親 和力,使細(xì)菌可脫逃氟喹諾酮類的抑菌作用。產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點的蛋白質(zhì)。 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變或缺失,使細(xì)菌對藥物的通透性降低,這引起的僅是低 濃度耐藥。細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活,將抗菌藥排出菌體外。4）不良反應(yīng)基礎(chǔ)： 喹諾酮類藥物的所有品種都可發(fā)生胃腸道反應(yīng),不同藥品的這些癥狀的輕重及頻繁程度可能有所差別,藥物劑量及與其他抗菌藥聯(lián)用也是影響因素。停藥后即可自行緩解。喹諾酮類物質(zhì)結(jié)構(gòu)中含有氟原子,脂溶性高,易透過血腦屏障,其中的哌嗪環(huán)使其與 GABA受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)相似，二者均可使其中樞興奮性增加，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不 良反應(yīng)。光敏反應(yīng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。 一般來講藥物結(jié)構(gòu)以 8 位

17、氟取代物的光毒性最大, 8位甲氧 基取代物光毒性最小。而喹諾酮類 8 位氟原子取代導(dǎo)致其光毒性反應(yīng)較大。14、 分析氨基糖苷類抗生素的共同特點（包括結(jié)構(gòu)特點）、作用機(jī)制和特點、體內(nèi)過程、主 要不良反應(yīng)機(jī)制。1 ）共同特點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相似：都是較強(qiáng)的有機(jī)堿,化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氨基醇環(huán)和氨基糖分子, 并由配糖鍵連接成苷，極性和解離度大，脂溶性小，難跨膜轉(zhuǎn)運。 體內(nèi)過程相似：口服難吸收，多采用肌肉注射。主要分布于細(xì)胞外液，大部分以原形 經(jīng)腎臟排出。不易通過腦血屏障，但可透過胎盤屏障?？咕V相似：對革蘭陰性（G-）桿菌有殺滅作用，對某些革蘭陽性（ G+球菌也有效。 在堿性條件下抗菌作用增強(qiáng)，在酸性條

18、件下抗菌作用減弱?？咕鷻C(jī)制相似：均抑制細(xì)菌提蛋白質(zhì)合成，為速效靜止期殺菌藥。 不良反應(yīng)相似：均可不同程度引起耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉麻痹等反應(yīng)。 細(xì)菌對本類藥物均有交叉耐藥性或單向交叉耐藥性。2）作用機(jī)制：阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程氨基糖苷類抗生素，經(jīng)主動轉(zhuǎn)運通過細(xì)菌細(xì)胞膜，選擇性與核蛋白體30s 亞基上的靶蛋白（ P10 蛋白， 16SrRNA 解碼區(qū)的 A 部位） 結(jié)合， 抑制初始核蛋白體 70s 亞基始動復(fù)合物 形成。造成A位歪曲，mRNA勺密碼錯譯，誘導(dǎo)細(xì)菌合成異常的無功能的蛋白質(zhì)。 阻止肽鏈釋放因子進(jìn)入 A 位，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止核蛋白體 70s 亞基的 解離，細(xì)菌細(xì)胞死

19、亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過一系列復(fù)雜的步驟完成，包括需氧條件 下的主動轉(zhuǎn)動系統(tǒng)，故對厭氧菌無作用。3）作用特點： 濃度依賴性：殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)。僅對需氧菌有效，且抗菌活性顯著強(qiáng)于其他類藥物，對厭氧菌無效?？股睾笮?yīng)（ Postantibiotic Effect ，細(xì)菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降 至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應(yīng)），且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)， 該特性或許可以說明氨基糖苷類一天給藥一次的療法與每天分次給 藥同樣有效，屬靜止期殺菌藥。具有初次接觸效應(yīng)（ frist exposure efffct，細(xì)

20、菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時，能被迅速殺死，當(dāng)未被殺死的細(xì)菌再次或多次接觸同種抗生素時，其殺菌作用明顯降低）。在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。4）體內(nèi)過程：吸收：在胃腸道不吸收或少吸收，肌肉注射時吸收迅速而完全。 分布：穿透力弱，主要分布在細(xì)胞外液中，唯有在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中高度 濃集，且藥物下降很慢，半衰期長?？赏高^胎盤屏障聚集在胎兒血漿和羊水中；代謝和排泄：氨基糖苷類在體內(nèi)不能被代謝，除奈替米星外，為85%95%以原形通過腎小球濾過而排出。 t1/2 約為 23 小時。5）不良反應(yīng)機(jī)制： 耳毒性：藥物在內(nèi)耳蓄積，可使感覺毛細(xì)胞發(fā)生退行性和永久性改變，導(dǎo)致耳毒性產(chǎn) 生。腎毒性：由于氨基糖苷

21、類主要經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，并易在腎臟蓄積，導(dǎo)致腎小管， 尤其是近曲小管上皮細(xì)胞溶酶體破裂， 線粒體損害， 鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程受阻， 輕則引起腎小管 腫脹，重則產(chǎn)生急性壞死。神經(jīng)肌肉麻痹：氨基糖苷類能與突出前膜上的鈣接合部位結(jié)合，從而阻止Ach 釋放，影響正常神經(jīng) - 肌肉傳遞功能，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉麻痹。過敏反應(yīng)。15、為什么細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素很容易出現(xiàn)耐藥性1）產(chǎn)生修飾和滅活氨基糖苷類的鈍化酶2）膜通透性發(fā)生改變3）抗生素靶位的修飾 16、簡述多粘菌素類抗生素的作用機(jī)制。多粘菌素類抗生素是帶正電荷的多肽抗生素，其可與G-桿菌外膜上帶負(fù)電荷的脂多糖結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌外膜的通透性增加，菌體內(nèi)的重要物質(zhì)，

22、如蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和 鹽類等外漏，從而造成細(xì)菌死亡。17、分析大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、四環(huán)素類抗生素的抗菌作用和耐藥機(jī)制。1）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用機(jī)制：大環(huán)內(nèi)酯類能不可逆結(jié)合細(xì)菌核糖體50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽?；?tRNA從mRNA勺A位移向P位，使氨?；鵷RNA不能結(jié)合到A位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。細(xì)菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離。大環(huán)內(nèi)酯類在細(xì)菌核糖體 50S 亞基上的結(jié)合點與克林霉素和氯霉素相同，當(dāng)與這些藥 物合用時，可發(fā)生相互拮抗作用。耐藥機(jī)制： 靶位改變：位于質(zhì)粒和染色體上的甲

23、基化酶結(jié)構(gòu)基因，可介導(dǎo)合成甲基化酶，使細(xì)菌 核糖體50S亞基的23SrRNA上的一個腺嘌呤殘基甲基化，使大環(huán)內(nèi)酯類不能與 50S核糖體亞基的作用位點結(jié)合而呈現(xiàn)耐藥性。產(chǎn)生滅活酶：質(zhì)粒介導(dǎo)的紅霉素酯酶，大環(huán)內(nèi)酯 2?-磷酸轉(zhuǎn)移酶。 主動外排機(jī)制增強(qiáng)：耐藥基因編碼了具有能量依賴性主動外排功能的蛋白質(zhì)，將大環(huán) 內(nèi)酯類外排，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低從而引起耐藥。2）林可霉素類抗生素：作用機(jī)制：林可霉素 Lincomycin （潔霉素）作用于敏感菌核糖體的50S 亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。 一般系抑菌劑， 但在高濃度下， 對高度敏感細(xì)菌也具有殺 菌作用。對大多數(shù)革蘭氏陽性菌及某些

24、厭氧的革蘭氏陰性菌有效。 可經(jīng)胎盤后可在胎兒肝中濃縮，孕婦應(yīng)用時仍需考慮其利弊。耐藥機(jī)制： 細(xì)菌的固有耐藥性：細(xì)胞壁外膜對疏水性藥物的滲透性低。靶粒修飾：獲得 erm 基因（紅霉素耐藥的甲基化酶） ， erm 基因編碼產(chǎn)生的酶能將 23SrRNA 上一個特異性腺嘌呤殘基 6 位雙甲基化， 變了核糖體的構(gòu)象， 通過使抗生素結(jié)合位點發(fā)生重 疊而降低對抗生素的親和力?？股販缁睿?耐藥株通過產(chǎn)生紅霉素酯酶或通過2磷酸轉(zhuǎn)移酶催化的磷酸化反應(yīng)破壞大環(huán)內(nèi)酯類藥物的酯環(huán)。3）四環(huán)素類抗生素：作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合合成：與細(xì)菌核蛋白體的 30s 亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動復(fù)合 物的形成，抑制 aa-tR

25、NA進(jìn)入A位，阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性：核內(nèi)的核苷酸及重要成分外漏，抑制DNA復(fù)制。耐藥機(jī)制：大量合成泵出蛋白，使四環(huán)素類外流增加。 合成核糖體保護(hù)蛋白，阻礙四環(huán)素類與核糖體結(jié)合。產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。18、簡述氯霉素類抗生素的作用特點、機(jī)制和主要不良反應(yīng)的原因。1）作用特點：氯霉素屬于快速抑菌劑，高濃度時也呈殺菌作用，對流感桿菌甚至在較 低濃度時即可產(chǎn)生殺菌作用。抗菌譜廣，但對革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于革蘭陽性菌。2）作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成可逆的與細(xì)菌核蛋白體的 50s 亞基結(jié)合， 阻斷肽?；D(zhuǎn)移酶， 干擾氨基酰 -tRNA 終端與 50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈的延伸

26、，使蛋白質(zhì)的合成受阻。氯霉素可與人體線粒體的 70S 結(jié)合, 也可抑制人體線粒體的蛋白合成， 對人體產(chǎn)生毒性。3）不良反應(yīng)原因：抑制骨髓造血功能：可能與氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。可逆性血細(xì)胞減少、不可逆的再生障礙性貧血 胃腸道反應(yīng)、二重感染：長期或者大劑量使用導(dǎo)致腸道菌群紊亂。 灰嬰綜合癥 :氯霉素的右旋異構(gòu)體不僅無抗菌活性,而且有毒性 , 早產(chǎn)兒和新生兒肝臟的解毒能力差 , 大劑量使用氯霉素可導(dǎo)致中毒 , 表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、 呼吸困難、 血壓下降、 皮膚 蒼白。19、簡述異煙肼、利福平和鏈霉素抗結(jié)核的作用機(jī)理和抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則。1） 異煙肼：其作用機(jī)

27、制尚不明確，可能與菌體的B-酮酯酰載體蛋白合成酶形成復(fù)合 體，抑制分枝桿菌細(xì)胞壁特有重要成分分枝菌酸的合成， 使結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的脂質(zhì)減少， 損害了細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)完整性和對菌體的屏障保護(hù)作用， 引起細(xì)菌死亡。 也可能通過抑制結(jié)核 分枝桿菌的DNA合成或抑制菌體的某些酶，引起菌體代謝紊亂而死亡。2） 利福平：抑制病原體依賴 DNA的RNA多聚酶，與敏感菌依賴 DNA的RNA多聚酶B - 亞單位牢固結(jié)合，抑制病原體 RNA合成的起始階段，抑制細(xì)菌 RNA的合成。3） 鏈霉素：經(jīng)主動轉(zhuǎn)運通過細(xì)菌細(xì)胞膜，與細(xì)菌核糖體30S亞單位的特殊受體蛋白結(jié) 合，干擾信息核糖核酸與 30S亞單位間起始復(fù)合物的形成，

28、 抑制蛋白合成，使DNA發(fā)生錯讀， 導(dǎo)致無功能蛋白質(zhì)的合成； 使多聚核糖體分裂而失去合成蛋白的功能， 使大量氨基糖苷類進(jìn) 入菌體，細(xì)菌細(xì)胞膜斷裂，細(xì)胞死亡。4）藥用原則：早期用藥：對所有檢出和確診的結(jié)核病患者，均應(yīng)立即給予化學(xué)治療。 規(guī)律用藥：嚴(yán)格按照治療方案要求規(guī)律用藥，不漏服，不擅自停藥，以避免耐藥菌的 產(chǎn)生。全程用藥：按照選定的治療方案，保證完成規(guī)定的治療期，是提高治愈率和減少復(fù)發(fā) 率的重要措施。適量用藥：用藥劑量過低達(dá)不到有效治療濃度，影響療效和易產(chǎn)生耐藥性。用藥劑量 過大則易發(fā)生藥物毒副作用。聯(lián)合用藥：提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率、降低毒性、延緩耐藥性發(fā)生。20、簡述抗真菌藥物兩性菌素B唑

29、類、氟胞嘧啶和卡泊芬凈的作用機(jī)制。1）兩性菌素B:兩性霉素B含有一條多烯疏水側(cè)鏈和一條多羥基的親水側(cè)鏈，其多烯 側(cè)鏈能和真菌細(xì)胞膜上的主要結(jié)構(gòu)組成成分麥角甾醇相互作用，形成甾醇 - 多烯復(fù)合物，在 細(xì)胞膜上形成許多親水性的微孔， 使細(xì)胞膜的通透性增加， 細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)和電解質(zhì)外漏， 導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。2）唑類：抑制真菌 CYP51酶，阻止細(xì)胞中羊毛甾醇 14a -去甲基化反應(yīng)。氮唑環(huán)中的氮原子上的孤對電子與 P450血紅素輔基Fe形成配位鍵結(jié)合，使血紅蛋白失去了與氧原子結(jié) 合的機(jī)會，阻斷了底物羥基化反應(yīng)，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)羊毛甾醇或其他14a -甲基化的甾醇大量蓄積，麥角甾醇合成缺乏，膜通透性和

30、膜上許多酶活性改變，從而抑制了真菌生長。3）氟胞嘧啶：藥物通過真菌細(xì)胞的滲透系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在胞嘧啶脫氨酶作用下脫氨 基形成 5- 氟尿嘧啶，再經(jīng)酶催化，生成 5- 氟脫氧尿苷酸，作為一種有效的胸苷酸合成酶抑 制劑，而阻礙真菌DNA的合成。他哦哦能夠使5-氟尿嘧啶還能摻入真菌的 RNA從而影響蛋 白質(zhì)合成。4）卡泊芬凈：抑制B - （1 , 3）葡聚糖合成酶，使真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞破裂， 內(nèi)容物滲漏而死亡。21、簡述抗病毒藥物的作用機(jī)制，查閱干擾素的生物活性分析來解釋其作用機(jī)理。1 ）作用機(jī)制：穿入和脫殼抑制劑：藥物可作用于包膜蛋白M2離子通道，抑制病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的脫殼?；蛘吒偁幮越Y(jié)合 gp41 ，阻止 gp41 構(gòu)型改變，阻止病毒與宿主細(xì)胞融合。DNA多聚酶抑制劑：藥物被三磷酸化后抑制DNA多聚酶，阻斷 DNA的合成。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑被宿主細(xì)胞胸苷酸激酶磷酸化成為它的活性 三磷酸代謝物，可抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，也可抑制宿主細(xì)胞及病毒的 DNA多聚酶。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性中心結(jié)合，阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶。蛋白酶抑制劑：抑制 HIV蛋白酶活性。神經(jīng)氨酸酶抑制劑：