2019年獲得性銅缺乏性脊髓病

1、獲得性銅缺乏性脊髓病研究進(jìn)展作者: 張穎冬（江蘇南京市第一醫(yī)院 ） 梁秀齡（江蘇南京腦科醫(yī)院 ）羊、馬等反芻動(dòng)物可因銅缺乏導(dǎo)致以共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)的家畜運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥 。在人類，遺傳性銅缺乏的典型疾病為兒童Menkes??；10年前Schleper等2首次報(bào)道獲得性銅缺乏可致脊髓疾病。 此后有關(guān)類似亞急性聯(lián)合變性 （subacute combined degeneration ，SCD 表現(xiàn)的銅缺乏性脊髓?。╟opper deficiency myelopathy，CDM的病例報(bào)道不斷增多，且有增加的趨勢(shì)，需要多學(xué)科醫(yī)師認(rèn) 識(shí)、重視本病 3-4 。1、銅的生理功能銅是人體必需的微量元素，在腦、脊髓中

2、含量較高 3 ，主要通過食物在十二 指腸和胃吸收，胃酸可分解食物中的結(jié)合銅并通過黏膜吸收。64Cu同位素分析提示，銅吸收發(fā)生在近端胃腸道 5。銅轉(zhuǎn)運(yùn)體（ Ctr1 ）是哺乳動(dòng)物細(xì)胞攝取銅的主 要途徑3,6。腸道Ctr1攝取銅后，在P型ATP酶A（ ATP7A的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至體內(nèi)， 該酶基因缺陷正是Menkes病的發(fā)病原因。銅在門脈系統(tǒng)與白蛋白和轉(zhuǎn)銅蛋白結(jié) 合后進(jìn)入肝細(xì)胞， 由銅藍(lán)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至全身組織， 與其他金屬伴侶等結(jié)合發(fā)揮其生 理功能。機(jī)體內(nèi)過量的銅可被金屬硫蛋白結(jié)合，并通過ATP7B泄至膽汁，此酶異常則可導(dǎo)致 Wilson 病。銅主要為氧化還原反應(yīng)電子傳遞媒介，參與包括細(xì)胞 色素氧化酶（氧化

3、磷酸化）、超氧化物歧化酶（SOD抗氧化防御）、銅藍(lán)蛋白 （鐵代謝）、酪氨酸酶（黑色素合成）和多巴胺-B -羥化酶（兒茶酚胺合成）功 能，發(fā)揮造血、 結(jié)締組織和黑色素形成、 毛發(fā)結(jié)構(gòu)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和 功能3,6。鋅可誘導(dǎo)小腸內(nèi)與銅親和力更高的金屬硫蛋白合成增加，促使銅排泄 3 ，即 血銅-鋅水平成負(fù)相關(guān) 7 。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鐵過量與肝銅水平降低有關(guān)，但具體 機(jī)制不詳 8。2、獲得性銅缺乏的原因 正常情況下，攝食可以保障銅的生理所需。獲得性銅缺乏的原因尚未明了，Jaiser 等3提出銅缺乏原因有：上消化道手術(shù)史（ 47）、鋅過量（ 16）、營(yíng) 養(yǎng)吸收不良（ 15）、鐵補(bǔ)充（ 2），另外

4、20原因不明。2.1. 上消化道手術(shù)：上消化道手術(shù)，如胃部分性切除、 Roux-en-Y 胃旁路 術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB等，可明顯減少特殊營(yíng)養(yǎng)物的有效吸收 區(qū)，是獲得性銅缺乏最常見原因。以往此類手術(shù)后常致鐵和維生素B2缺乏9-10。Schleper和Stuerenburg首次報(bào)道上消化道術(shù)后 CDM越來越多研究證實(shí)，胃 腸手術(shù)后可引起銅缺乏，并提出此類患者可相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)并不表現(xiàn)出相關(guān)癥狀， 且由于未進(jìn)行血銅監(jiān)測(cè)，推測(cè)此類人群發(fā)生銅缺乏者可能要比預(yù)料的多 10-11。 RYGB寸銅吸收區(qū)的減少更顯著，發(fā)生銅缺乏可更多、更快。Jaiser等提出RYGB 者

5、發(fā)病潛伏期（526年，平均11.4年）明顯短于胃部分切除者（1046年， 平均 22.2 年）。2.2. 鋅過量攝入：人群中有長(zhǎng)期服鋅劑治療痤瘡、壓瘡、腸病性肢端皮炎 以及作為免疫增強(qiáng)預(yù)防感冒者等 12；約715佩戴義齒者使用含鋅粘著膏 13 以及透析患者的透析液鋅過量可致鋅蓄積 3。有文獻(xiàn)報(bào)道，部分銅缺乏患者血鋅 和（或）尿鋅排泄增加但并無外源鋅補(bǔ)充，相應(yīng)機(jī)制不明 14-15 。至于臨床發(fā)病原 因，研究證實(shí)臨床癥狀歸因于銅缺乏，而非血鋅增高 13-15 。2.3. 營(yíng)養(yǎng)吸收不良：僅發(fā)生于營(yíng)養(yǎng)不良嬰兒、腎病綜合征、腸道病患者， 特別是長(zhǎng)期完全腸外營(yíng)養(yǎng)者3,6，還可伴有鐵、維生素D,甚至維生素B

6、12和葉酸 等缺乏。2.4. 鐵補(bǔ)充：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和嬰兒中均有過量補(bǔ)鐵引起低銅血癥的報(bào)道3,6-7，且貧血在停止補(bǔ)充鐵和銅元素 zyd1 后得以糾正。寸銅缺乏患者來說，鐵或鐵 蛋白水平略高，提示鐵儲(chǔ)備充足。2.5. 原發(fā)性銅缺乏：部分患者無銅缺乏的明確病因 3。有研究發(fā)現(xiàn)， CDM 患者活體組織檢查顯示結(jié)腸組織內(nèi)銅含量顯著增加， 提示可能存在銅腸轉(zhuǎn)運(yùn)途徑 障礙購(gòu)。根據(jù)對(duì)Menkes病的認(rèn)識(shí)，Kumar等17對(duì)1例CDM患者ATP7A基因常規(guī) 測(cè)序并未發(fā)現(xiàn)異常， 但仍有學(xué)者認(rèn)為可能存在其他銅轉(zhuǎn)運(yùn)體或伴侶的異常， 形成 銅缺乏易患體質(zhì) 3。2.6. 其他： 20世紀(jì) 70年代日本曾因使用具有銅鋅螯合

7、作用的抗菌殺蟲藥 氯碘羥喹造成上萬例亞急性脊髓 -視神經(jīng)-神經(jīng)病，其神經(jīng)病理和臨床表現(xiàn)類似 CDM發(fā)病機(jī)制正是銅缺乏，新近有將該藥用于治療癡呆和腫瘤的趨勢(shì) o新近 對(duì)驅(qū)銅藥四硫鉬酸鹽的研究發(fā)現(xiàn)， 該藥還具有抑制腫瘤血管發(fā)生作用， 但以此治 療腫瘤可能會(huì)導(dǎo)致銅缺乏 18 。3、發(fā)病機(jī)制成人銅缺乏可導(dǎo)致以脊髓受累為主的多種神經(jīng)系統(tǒng)異常， 極類似于 SCD3,6-7 。 學(xué)者們?cè)?jīng)認(rèn)為是由于銅依賴性細(xì)胞色素 C 氧化酶功能紊亂引起線粒體氧化代 謝缺陷而導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)氧化損害、脫髓鞘和軸索變性 10 。但細(xì)胞色素 -C 氧化 酶并非維生素B12依賴性酶，不能解釋CDM與 SCD表型的一致性。對(duì)此，有學(xué)

8、者 提出了甲基化環(huán)路途徑功能障礙是 cDMrn scd發(fā)病的共同途徑的假說19。該環(huán)路 的關(guān)鍵酶均為銅依賴性酶， 銅缺乏可致甲硫氨酸合成酶等酶類功能異常， 引起神 經(jīng)髓鞘合成障礙，脊髓后索等長(zhǎng)軸突受累明顯，但對(duì)此尚需直接證據(jù)證實(shí)。 銅缺乏導(dǎo)致血液系統(tǒng)異常的機(jī)制尚未明確， 可能與其致鐵代謝障礙有關(guān)， 推測(cè)可 能與鐵利用的某些步驟障礙有關(guān) 3，如三價(jià)鐵和原 卟啉生成血紅素障礙。銅缺乏 大鼠可見紅細(xì)胞膜流動(dòng)性損害、紅細(xì)胞壽命縮短 20。人類患者骨髓中有骨髓細(xì)胞前 體減少及空泡形成，可致骨髓前體細(xì)胞成熟障礙，以及骨髓成熟中性粒細(xì)胞釋放障 礙和血清中性粒細(xì)胞清除增加 21。4、神經(jīng)病理學(xué)改變目前對(duì)CDM

9、勺病理改變認(rèn)識(shí)不足。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，銅缺乏可導(dǎo)致脊髓白質(zhì) Wallerian 變性和脫髓鞘，并伴有小空泡形成，頸髓受累明顯 7 ；人類 Menkes 病與銅缺乏動(dòng)物有相似的病理學(xué)改變6,22。對(duì)CDM患者進(jìn)行周圍神經(jīng)活體組織檢 查也發(fā)現(xiàn)軸索變性速率加快，并伴有空神經(jīng)束和血管周神經(jīng)炎癥細(xì)胞中度聚集7。部分CDM患者腦MRI檢查可有T2WI高信號(hào)改變，表現(xiàn)形式類似腔隙性病變， 但也可能為脫髓鞘性改變6,10。在Menkes病患者腦組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有大動(dòng)脈迂曲和 動(dòng)脈內(nèi)彈力層斷裂并由此發(fā)生血管事件， 銅缺乏動(dòng)物模型也有類似病理現(xiàn)象； 甚 至學(xué)者有提出銅缺乏可影響膽固醇和糖代謝而成為血管病的危險(xiǎn)因素 3,6

10、。但尚 無證據(jù)表明血管病與銅代謝的必然聯(lián)系，對(duì)此仍需進(jìn)一步研究。5、臨床表現(xiàn)由于尚無前瞻性研究， 還不清楚低銅血癥的發(fā)生及發(fā)病率， 也不清楚血銅降 低后多長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀?，F(xiàn)有報(bào)道的CDM患者均由神經(jīng)和血液系統(tǒng) 癥狀而發(fā)現(xiàn)血銅水平降低，構(gòu)成類似 SCD貧血及血銅降低的癥候群。5.1. 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：銅缺乏所致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣 3-4,6,19,23-25 ，以脊髓受累 癥狀突出。各年齡段均可發(fā)病，以 4060歲女性多見（男女比例1 : 3.6）。多 呈慢性或亞急性起病，緩慢進(jìn)展，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、肌無力及四肢感覺異常。體 檢主要為脊髓后索、 側(cè)索，甚至周圍神經(jīng)受累體征， 以共濟(jì)失調(diào)和下

11、肢痙攣性肌 張力增高所致的步態(tài)異常以及周圍神經(jīng)軸索性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病表現(xiàn)為特征， 基本 與SCD表現(xiàn)相同。少數(shù)報(bào)道發(fā)現(xiàn)患者可出現(xiàn)下肢和（或）上肢無力、肌萎縮的下 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或肌肉受累 23 、視神經(jīng)受累 24或認(rèn)知功能改變的腦部受累 25。5.2. 血液學(xué)表現(xiàn)：以貧血和（或）中性粒細(xì)胞減少為特征 3-4,6-7,19 ，淋巴細(xì) 胞和血小板減少罕見。 Jaiser 等3 提出， 78患者有至少存在一類血細(xì)胞減少， 以貧血多見，多為正常或巨細(xì)胞性，少數(shù)為小細(xì)胞性；約 50患者粒細(xì)胞減少。 典型骨髓象表現(xiàn)為粒細(xì)胞和紅細(xì)胞系成熟左移、 粒細(xì)胞和紅細(xì)胞系前體胞質(zhì)內(nèi)空 泡形成、有含鐵細(xì)胞和環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞。

12、部分患者可無血液學(xué)異常 3 。5.3. 實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血和骨髓檢查有貧血和中性粒細(xì)胞減少的改變。血清銅和銅藍(lán)蛋白水平明顯降低，甚至可低至無法測(cè)及；多數(shù)患者 24 h 尿銅含量 明顯降低；血清鋅水平可正?；蛟龈撸捎心蜾\水平增高；血維生素B12及甲基丙二酸水平正常；腦脊液檢查正常。5.4. 神經(jīng)電生理檢查：患者有軸性多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病表現(xiàn)，以感覺神 經(jīng)受累多見， 傳導(dǎo)速度減慢； 神經(jīng)體感誘發(fā)電位多可發(fā)現(xiàn)有中樞性本體感覺通路 傳導(dǎo)障礙，也可為周圍性感覺傳導(dǎo)障礙 7,19,26 。少數(shù)患者表現(xiàn)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損或肌源性損害24;有視覺異常者的視覺誘發(fā)電位潛伏期延長(zhǎng)23。KumaP對(duì)24 例CDM

13、患者行神經(jīng)電生理檢查分析發(fā)現(xiàn)，21例有軸索性周圍神經(jīng)病，4例顯示肌 病改變； 20 例體感誘發(fā)電位示有異常， 8例視覺誘發(fā)電位檢查者 2例有異常改變。5.5. 神經(jīng)影像學(xué)：神經(jīng)影像學(xué)最有意義的表現(xiàn)為脊髓 MRI顯示脊髓后柱T2WI高信號(hào)灶4,27，以C27節(jié)段多見，也可累及胸段，或頸胸髓病灶呈連續(xù)性， 無明顯強(qiáng)化現(xiàn)象；可有胸、腰段脊髓輕度萎縮。部分患者脊髓MRI無異常征象。一些CDM患者頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)局灶性 T2WI高信號(hào)。Bolamperti等28 發(fā)現(xiàn)CDM患者脊髓磁共振彌散張量成像顯示病灶區(qū)部分各向異性值降低，提示為髓鞘損傷。KumaF對(duì)25例CDM患者影像學(xué)檢查回顧分析發(fā)現(xiàn)

14、，脊髓 MRI信號(hào)改 變最為典型。Jaiser等提出47%患者表現(xiàn)有頸胸脊髓后索 T2WI高信號(hào)。6、治療及預(yù)后 口服銅制劑是方便、有效的治療方法，但對(duì)最佳劑量及給藥途徑尚無定論3,6 。通常采用的銅制劑包括醋酸銅、硫酸銅、枸櫞酸銅、葡萄糖酸銅等，劑量 為元素銅28 mg/d。使用方法為口服2 mg/d開始，12個(gè)月后逐漸遞增至4 6 mg/d，甚至8 mg/d，并長(zhǎng)期維持。多數(shù)患者血象和血銅、銅藍(lán)蛋白水平可在 補(bǔ)銅后 4 6 周改善至正常水平；但患者的神經(jīng)癥狀改變緩慢，且多僅為主觀癥 狀好轉(zhuǎn)，而客觀體征變化不明顯或僅存在深感覺障礙減輕。 Jaiser 等3 對(duì)銅補(bǔ)充 結(jié)果的評(píng)價(jià)指出，神經(jīng)癥狀穩(wěn)定占 51，好轉(zhuǎn)者占 49。少數(shù)患者在治療過程 中可出現(xiàn)病情反復(fù)， 如報(bào)道患者補(bǔ)充銅制劑 3個(gè)月后血象和銅指標(biāo)恢復(fù)正常， 癥 狀改善， 但 1 年后患者病情再次加重， 血銅水平降低， 增加銅劑量后病情又逐漸 好轉(zhuǎn)29。銅補(bǔ)充可使脊髓MRI病損減輕或無變化4,28。有學(xué)者推薦， 在口服補(bǔ)銅之前進(jìn)行靜脈補(bǔ)銅， 以快速補(bǔ)充體內(nèi)銅儲(chǔ)和防止臨 床癥狀進(jìn)行性加重。 Griffith 等10采用靜脈補(bǔ)銅（ 2.4 mg/d ）6 d ，隨之每周靜 脈（2.4 mg聯(lián)合口服（8 mg/d）補(bǔ)銅。Jaiser等則提出，口服補(bǔ)充之前可進(jìn) 行 5 d