藥理總論-藥動(dòng)學(xué)

1、 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程 第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念第三章第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) （Pharmacokinetics）效應(yīng)器官組織貯存游離 結(jié)合第一節(jié)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程一.一.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transporttransport） 藥物在體內(nèi)通過(guò)各種生物膜的過(guò)程。藥物在體內(nèi)通過(guò)各種生物膜的過(guò)程。 影響藥物的吸收、分布、排泄。影響藥物的吸收、分布、排泄。 吸吸 收收 分分 布布 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 消除消除 排排 泄泄 機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨

2、膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)l主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)l易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 從高濃度向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，兩側(cè)濃度從高濃度向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)停止。達(dá)到平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)停止。 不消耗能量。不消耗能量。 不需要載體，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制不需要載體，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。作用。 分子量?。ǚ肿恿啃。?00D ）、）、脂溶性大、極性脂溶性大、極性小、非解離型的藥物容易被轉(zhuǎn)運(yùn)。小、非解離型的藥物容易被轉(zhuǎn)運(yùn)。 離子障（離子障（ion trapping）：）： 非解離型藥物可以自由穿透，而解非解離型藥物可以自由穿

3、透，而解離型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。離型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。 藥物多為弱酸或弱堿性有機(jī)化合物，藥物多為弱酸或弱堿性有機(jī)化合物，其解離狀態(tài)受溶液其解離狀態(tài)受溶液pH值影響。值影響。 按按Handerson-Hasselbalch公式得：公式得： 弱酸性藥物：弱酸性藥物：10pH-pka = A-/HA 弱堿性藥物：弱堿性藥物：10pka-pH = B-/BH+ 藥物有固定的藥物有固定的pka值，體液值，體液pH不同，不同， 解離度發(fā)生明顯改變，影響藥物在體內(nèi)解離度發(fā)生明顯改變，影響藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)。的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)。 體液體液pH對(duì)弱酸性或弱堿性藥物解離的影響對(duì)弱酸性或弱堿性藥物解離的

4、影響非解離型藥物濃度非解離型藥物濃度藥物藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性弱酸性藥藥 物物口口 服服血漿血漿（pH=7.4）胃液胃液（pH=1.4）細(xì)細(xì) 胞胞 膜膜非非解離型（解離型（1）解離型解離型（1000）非非解離型為主解離型為主 （1）解離型解離型（0.001）藥物藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性弱堿性藥藥 物物血漿血漿（pH=7.4）胃液胃液（pH=1.4）細(xì)細(xì) 胞胞 膜膜非非解離型（解離型（1）解離型解離型（0.001）非非解離型（解離型（1）解離型為主解離型為主（1000） 如果兩種藥物由相同載體轉(zhuǎn)運(yùn)，它們之間如果兩種藥物由相同載體轉(zhuǎn)運(yùn)，它們之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制的關(guān)系。有競(jìng)爭(zhēng)性抑制的關(guān)系。 如如

5、丙磺舒與青霉素，延長(zhǎng)青霉素的作用丙磺舒與青霉素，延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間）。時(shí)間）。二二 藥物的吸收和影響因素藥物的吸收和影響因素吸收吸收 ( ( A Absorption )bsorption )分布分布 ( ( D Distribution )istribution )代謝代謝 ( ( M Metabolism)etabolism)排泄排泄 ( ( E Excretion )xcretion )（一）（一）吸收吸收 (Absorption) 1.1.概念：概念： 藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。過(guò)程。 吸收過(guò)程主要為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。吸收過(guò)程主要為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程

6、。2. 常用給藥途徑常用給藥途徑口服給藥口服給藥 ( Oral ingestion )：主要在小腸：主要在小腸肌肉注射肌肉注射 ( Intramuscular injection )： 皮下注射（皮下注射（Subcutaneous injection）：）：呼吸道霧化吸入呼吸道霧化吸入 ( Inhalation )：經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥 (Transdermal )： Comparison of blood concentrations achieved when cocaine is administered by different routes. 3.3.影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素

7、： 藥物的理化性質(zhì)（如藥物的理化性質(zhì)（如脂溶性、解離度、水溶脂溶性、解離度、水溶性）性）、首關(guān)消除、首關(guān)消除、劑型、吸收環(huán)境、用藥部位血?jiǎng)┬?、吸收環(huán)境、用藥部位血流情況等。流情況等。 如如 利多卡因利多卡因: 口服無(wú)效，口服無(wú)效， iv，抗心律失常，抗心律失常， 硬膜外腔注射硬膜外腔注射 局部阻滯麻醉。局部阻滯麻醉。口服藥物是否可以完全進(jìn)入血液循環(huán)口服藥物是否可以完全進(jìn)入血液循環(huán) ？ 生物利用度生物利用度（bioavailability）：）： 口服藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。口服藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。 生物利用度高，說(shuō)明藥物吸收良好。生物利用度高，說(shuō)明藥物吸收良好。 首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)（

8、first-pass-effect） 或首關(guān)消除或首關(guān)消除（first pass elimination）：）： 口服藥物，吸收進(jìn)入肝臟，部分被代謝滅口服藥物，吸收進(jìn)入肝臟，部分被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少?；?，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。三三.藥物的分布藥物的分布 ( distribution )體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 1.1.概念概念: : 藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 2. 意義：意義： 體內(nèi)的分布速率不同，影響藥物的代謝、體內(nèi)的分布速率不同，影響藥物的代謝、消除速率、藥理效應(yīng)和毒性。消除速率、藥理效應(yīng)和毒性。藥物藥物吸收吸

9、收一室模型一室模型消除消除分布迅速分布迅速達(dá)到平衡達(dá)到平衡二室模型二室模型中央室中央室藥物藥物吸收吸收消除消除外周室外周室3.影響藥物分布的因素影響藥物分布的因素：n 藥物與血漿蛋白的結(jié)合（蛋白結(jié)合率）藥物與血漿蛋白的結(jié)合（蛋白結(jié)合率）n器官的血流量器官的血流量n 組織的親和力組織的親和力n體液的體液的pH值值n 機(jī)體各種屏障：機(jī)體各種屏障： 如如 血腦屏障（血腦屏障（blood-brain-barrier）、）、 胎盤(pán)屏障（胎盤(pán)屏障（placental barrier）等。）等。藥物與血漿蛋白的結(jié)合特點(diǎn)：藥物與血漿蛋白的結(jié)合特點(diǎn)： 結(jié)合狀態(tài)：結(jié)合狀態(tài)： D + P = DP 游離型藥物具有藥

10、理活性，結(jié)合型藥物暫游離型藥物具有藥理活性，結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，蛋白結(jié)合率影響藥效強(qiáng)度。時(shí)失去藥理活性，蛋白結(jié)合率影響藥效強(qiáng)度。 如如 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）結(jié)合率：）結(jié)合率： 45%磺胺甲基異惡唑（磺胺甲基異惡唑（SMZ）結(jié)合率：）結(jié)合率：68% . 可逆性、飽和性：可逆性、飽和性： 老年人或低蛋白血癥病人，蛋白結(jié)合率降老年人或低蛋白血癥病人，蛋白結(jié)合率降低，用藥量應(yīng)減少。低，用藥量應(yīng)減少。 氨茶堿：結(jié)合率氨茶堿：結(jié)合率60%，老年人為，老年人為40%。 支氣管哮喘有效濃度：支氣管哮喘有效濃度：10 -20 g/ml， 而老年患者有效濃度：而老年患者有效濃度：4 g/ml， 10

11、.7 g/ml，出現(xiàn)茶堿中毒。，出現(xiàn)茶堿中毒。 雙香豆素結(jié)合率：雙香豆素結(jié)合率：99%，保泰松：，保泰松：98%。 兩藥合用，會(huì)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使雙香豆素兩藥合用，會(huì)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使雙香豆素蛋白結(jié)合率下降為蛋白結(jié)合率下降為98%，雙香豆素藥效增強(qiáng)，雙香豆素藥效增強(qiáng)，可導(dǎo)致出血?？蓪?dǎo)致出血。 . 非特異性、有競(jìng)爭(zhēng)性：非特異性、有競(jìng)爭(zhēng)性：1.1.概念概念 藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。 肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。 作用：作用： （1）解毒，絕大多數(shù)藥物通過(guò)代謝后失去）解毒，絕大多數(shù)藥物通過(guò)代謝后失去藥理活性。藥理活性。 （2）促進(jìn)藥物排

12、除。）促進(jìn)藥物排除。 四四.藥物的代謝藥物的代謝 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 （Metabolism，Biotransformation） 2. 轉(zhuǎn)化結(jié)果轉(zhuǎn)化結(jié)果 生成極性大、水溶性強(qiáng)的代謝物，有利生成極性大、水溶性強(qiáng)的代謝物，有利于腎及膽汁的排出。于腎及膽汁的排出。 轉(zhuǎn)化生成無(wú)活性代謝物，失去藥理活性，轉(zhuǎn)化生成無(wú)活性代謝物，失去藥理活性，即滅活（即滅活（inactivation）。）。 前體藥物可轉(zhuǎn)化為活性代謝物，即活化前體藥物可轉(zhuǎn)化為活性代謝物，即活化（activation）。）。 3. 轉(zhuǎn)化過(guò)程轉(zhuǎn)化過(guò)程 (1) 一相反應(yīng)一相反應(yīng)：氧化、還原、水解：氧化、還原、水解 在肝藥酶作用下，向母藥引入極性基

13、團(tuán)，代在肝藥酶作用下，向母藥引入極性基團(tuán)，代謝產(chǎn)物失去活性。謝產(chǎn)物失去活性。 (2) 二相反應(yīng)二相反應(yīng)：結(jié)合：結(jié)合 母藥或代謝產(chǎn)物與體內(nèi)水溶性物質(zhì)結(jié)合，如母藥或代謝產(chǎn)物與體內(nèi)水溶性物質(zhì)結(jié)合，如 葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（UDPGA）、）、硫酸、醋酸、甲基等。硫酸、醋酸、甲基等。 4. 藥物轉(zhuǎn)化的酶藥物轉(zhuǎn)化的酶 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶（酶（CYP）系：）系： 肝藥酶肝藥酶：為混合功能氧化酶。：為混合功能氧化酶。 肝藥酶特點(diǎn)：肝藥酶特點(diǎn)： 專一性低，變異性大，有明顯個(gè)體差異，專一性低，變異性大，有明顯個(gè)體差異，活性可變（受化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或抑制）?；钚钥勺儯ㄊ芑瘜W(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或抑制）。

14、 肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶活性。：誘導(dǎo)肝藥酶活性。 如如 苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪、地塞米苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪、地塞米松、利福平、茶堿、乙醇等。松、利福平、茶堿、乙醇等。 肝藥酶抑制劑肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶活性。：抑制肝藥酶活性。 如如 酮康唑、孕二烯酮、紅霉素、環(huán)丙沙酮康唑、孕二烯酮、紅霉素、環(huán)丙沙星、西咪替丁等。星、西咪替丁等。 五五. 藥物的排泄藥物的排泄 (excretion) 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 排泄途徑：排泄途徑： 腎排泄、腸道排泄（肝腸循環(huán)腎排泄、腸道排泄（肝腸

15、循環(huán))、乳腺排泄、乳腺排泄、汗腺等。汗腺等。腎臟排泄：腎臟排泄：腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)腎小管腎小管主動(dòng)分泌主動(dòng)分泌腎小管重吸收腎小管重吸收腎臟排泄的特點(diǎn)：腎臟排泄的特點(diǎn)：n 腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。n 腎小管主動(dòng)分泌腎小管主動(dòng)分泌 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 同類藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。同類藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。 腎小管被動(dòng)重吸收。腎小管被動(dòng)重吸收。 改變腎小管液改變腎小管液pHpH值，可加速或延緩藥物排泄。值，可加速或延緩藥物排泄。 如如 服用水楊酸鹽治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，服用水楊酸鹽治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可酸化尿液（氯化銨），使非解離型水楊可酸化尿液（氯化銨），使非解離型水楊酸鹽

16、增加酸鹽增加, , 以增加腎小管的重吸收，延長(zhǎng)以增加腎小管的重吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間。作用時(shí)間。 臨床舉例：臨床舉例： 弱酸性弱酸性: : 丙磺舒、青霉素、阿司匹林、呋塞丙磺舒、青霉素、阿司匹林、呋塞米、水楊酸和噻嗪類等。米、水楊酸和噻嗪類等。 弱堿性弱堿性: : 嗎啡、組胺、奎寧、多巴胺、哌替嗎啡、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶等。啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶等。膽汁排泄膽汁排泄:肝肝-腸循環(huán)腸循環(huán)hepato-enteral circulation 洋地黃毒甙洋地黃毒甙考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺絡(luò)合絡(luò)合腸排泄腸排泄第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念 一一. 時(shí)時(shí)- -量

17、曲線（藥量曲線（藥- -時(shí)曲線）時(shí)曲線）: : 體內(nèi)藥量的變化，時(shí)間體內(nèi)藥量的變化，時(shí)間- -血藥濃度曲線，血藥濃度曲線，即即C-TC-T曲線曲線（time-concentration curve）。 一次口服給藥后的一次口服給藥后的C-TC-T曲線：分析吸收、分布、曲線：分析吸收、分布、代謝、排泄與血藥濃度的關(guān)系。代謝、排泄與血藥濃度的關(guān)系。時(shí)時(shí) 間間血漿藥物濃度血漿藥物濃度 (mg/L)口口 服服靜脈注射靜脈注射Therapeutic dosage rangeonset of effectpeak concentration CmaxMTC MEC Intensity作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度ons

18、et of effectdrug concentrationduration of effect效應(yīng)持續(xù)時(shí)間效應(yīng)持續(xù)時(shí)間time The blood drug time-concentration curve of a single dosage administered extravenously.一次給藥所達(dá)到的最高血藥一次給藥所達(dá)到的最高血藥濃度，此時(shí)吸收與消除速度濃度，此時(shí)吸收與消除速度相等。相等。 時(shí)時(shí)- -量曲線量曲線：反映血藥濃度與藥物效應(yīng)之反映血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。間的關(guān)系。 藥物吸收、分布、代謝和排泄共同作用形藥物吸收、分布、代謝和排泄共同作用形成血藥濃度變化過(guò)程。成

19、血藥濃度變化過(guò)程。 1. 峰值濃度（峰值濃度（peak concentration，Cmax） 此時(shí)，藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡。此時(shí)，藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡。 2. 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（peak time，Tmax） 3. 消除半衰期消除半衰期 （elimination half-life，t1/2) 4. 曲線下面積（曲線下面積（area under the curve， AUC） 代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸 收程收程度和進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。度和進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。 血藥濃度下降一半所血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，反映藥物

20、消需的時(shí)間，反映藥物消除速度。除速度。從給藥到從給藥到Cmax的的時(shí)間時(shí)間反映藥物吸收速度。反映藥物吸收速度。 peak concentrationTherapeutic dosage rangeintensityonset of effectduration of effectpeak concentration CmaxMTC MEC intensityonset of effectdrug concentrationduration of effectarea under the curve，AUC與藥物吸收的總量成正比。與藥物吸收的總量成正比。time二二. .時(shí)時(shí)- -量曲線的臨床意

21、義：量曲線的臨床意義： 提供合理的給藥劑量，提供合理的給藥劑量， 確定給藥的時(shí)間間隔，確定給藥的時(shí)間間隔， 預(yù)測(cè)血藥濃度。預(yù)測(cè)血藥濃度。常用藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)（參數(shù)）常用藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)（參數(shù)）半衰期（半衰期（t1/2）生物利用度（生物利用度（F）表觀分布容積（表觀分布容積（Vd）血漿清除率（血漿清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 （Dl）1. 消除半衰期消除半衰期（haif life time, t1/2） 血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間。血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間。 反映體內(nèi)藥物消除速度（轉(zhuǎn)化、排泄）。反映體內(nèi)藥物消除速度（轉(zhuǎn)化、排泄）。意義：意義： 1. 藥物分類：短效、中

22、效、長(zhǎng)效。藥物分類：短效、中效、長(zhǎng)效。 2. 確定給藥間隔時(shí)間。確定給藥間隔時(shí)間。 3. 預(yù)測(cè)達(dá)到預(yù)測(cè)達(dá)到Css的時(shí)間。的時(shí)間。 4. 預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間。如青霉素預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間。如青霉素 t1/2 30min. 2. 生物利用度生物利用度（biovailability） 藥物經(jīng)肝臟首關(guān)消除后吸收入血液循環(huán)的藥物經(jīng)肝臟首關(guān)消除后吸收入血液循環(huán)的相對(duì)量，用相對(duì)量，用 F 表示：表示： 分為：分為： 絕對(duì)生物利用度（絕對(duì)生物利用度（ absolute bioavailability） 相對(duì)生物利用度（相對(duì)生物利用度（relative bioavailability） 通常以通常以AUC計(jì)算計(jì)算F。

23、D 為服藥劑量為服藥劑量A 為進(jìn)入體循環(huán)的藥量為進(jìn)入體循環(huán)的藥量F =AD100% 以靜脈注射藥物的以靜脈注射藥物的F為為100%，則，則絕對(duì)生物絕對(duì)生物利用度利用度：F = 口服等量藥物后口服等量藥物后AUC 一次定量一次定量IV藥物后藥物后AUC100% 用于比較藥物在相同劑量下，口服吸收速用于比較藥物在相同劑量下，口服吸收速度和數(shù)量的差異，反映首過(guò)消除對(duì)藥效產(chǎn)生的度和數(shù)量的差異，反映首過(guò)消除對(duì)藥效產(chǎn)生的影響。影響。 相對(duì)生物利用度：相對(duì)生物利用度：以已知制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與以已知制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥物比較。受試藥物比較。F = 受試藥物等量口服后受試藥物等量口服后AUC已知標(biāo)準(zhǔn)藥物的已知標(biāo)準(zhǔn)藥

24、物的AUC100% 在同一給藥途徑下，比較藥物在同一給藥途徑下，比較藥物不同劑型、不同劑型、不同廠家生產(chǎn)的同一藥物吸收率及對(duì)藥效的不同廠家生產(chǎn)的同一藥物吸收率及對(duì)藥效的影響。影響。最小中毒濃度最小中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度血藥濃度同一種藥物相同劑量不同廠家的制劑比較同一種藥物相同劑量不同廠家的制劑比較 生物利用度的臨床意義：生物利用度的臨床意義： 比較不同廠家生產(chǎn)的同一藥物的等效性。比較不同廠家生產(chǎn)的同一藥物的等效性。 觀察食物對(duì)藥物吸收的影響。觀察食物對(duì)藥物吸收的影響。 觀察年齡、疾病對(duì)藥物吸收的影響。觀察年齡、疾病對(duì)藥物吸收的影響。 評(píng)價(jià)藥物的評(píng)價(jià)藥物的“首過(guò)效應(yīng)首過(guò)

25、效應(yīng)”。 3.3.表觀分布容積表觀分布容積 （apparent volume of distribution, Vd） 藥物分布平衡后，體內(nèi)總藥量（藥物分布平衡后，體內(nèi)總藥量（A）與血與血藥濃度（藥濃度（C0）的比值：的比值：VdA (mg)C0 (mg/L）單位：?jiǎn)挝唬篖或或 L/kg= F D（劑量）（劑量）C臨床意義：臨床意義： 1. 反映藥物分布的廣泛程度。反映藥物分布的廣泛程度。 2. Vd大，藥物分布廣泛，血藥濃度低，排泄大，藥物分布廣泛，血藥濃度低，排泄慢。慢。 Vd小，血漿濃度高，小，血漿濃度高，藥物集中在血漿中或藥物集中在血漿中或血流豐富的心、肝、腎等重要臟器，血流豐富的心、

26、肝、腎等重要臟器，排泄快。排泄快。 如如 ： Vd= 5L， 基本分布于血漿?；痉植加谘獫{。 Vd= 10-20L，分布于細(xì)胞外液。，分布于細(xì)胞外液。 Vd= 40L， 分布于全身體液。分布于全身體液。 4. CL = Ke Vd （ml/min 或或 L/h ）反映肝、腎對(duì)藥物代謝消除能力的總和。反映肝、腎對(duì)藥物代謝消除能力的總和。五五 藥物消除速率過(guò)程與相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥物消除速率過(guò)程與相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n 藥物分布瞬時(shí)平衡，在體內(nèi)的變化服從：藥物分布瞬時(shí)平衡，在體內(nèi)的變化服從： dC / dt = - ke C n 式式 C為血藥濃度，為血藥濃度，ke 為消除速率常數(shù)，為消除速率常數(shù)，t 為

27、時(shí)間。為時(shí)間。 在常用劑量范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的變化過(guò)在常用劑量范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程服從或近似服從濃差擴(kuò)散原理。程服從或近似服從濃差擴(kuò)散原理。 按照消除速率與血藥濃度的關(guān)系，藥物按照消除速率與血藥濃度的關(guān)系，藥物消除動(dòng)力學(xué)可分為：消除動(dòng)力學(xué)可分為： 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（fiest order kinetics） 當(dāng)當(dāng)式中式中 n =1時(shí)時(shí)， 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) （zero-order kinetics） 當(dāng)當(dāng)式中式中 n = 0時(shí)，時(shí)， dC / dt = - ke C n 式式 一一. 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）n當(dāng)當(dāng) n = 1時(shí)，時(shí)，d

28、C/dt = -ke C1 = -ke C 轉(zhuǎn)為對(duì)數(shù)式：轉(zhuǎn)為對(duì)數(shù)式：lg Ct = - ke t2.303+ lg Co C0 為初始血藥濃度，為初始血藥濃度，Ct 為為 t 時(shí)的血藥濃度。時(shí)的血藥濃度。 ke 為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)-量曲線量曲線根據(jù)斜率根據(jù)斜率 = - ke/2.303，求出求出Ke值。值。lg Ct = - ke 2.303t + lg Co 當(dāng)當(dāng)Ct = 1/2C0 時(shí)，時(shí)， t1/2 = （Ke決定決定t1/2） 說(shuō)明：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的說(shuō)明：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的t1/2與與C無(wú)關(guān)，無(wú)關(guān)，t1/2是恒定值。是恒定值。lg Ct

29、= - ke t2.303+ lg Co0.693ke等量等間隔多次給藥血中積累藥物等量等間隔多次給藥血中積累藥物t t1/21/2數(shù)數(shù) 一次給藥一次給藥 多次給藥血中多次給藥血中 剩余量剩余量 總藥量總藥量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0 使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度，必須每隔使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度，必須每隔1個(gè)個(gè)t1/2給一次藥，經(jīng)過(guò)給一次藥，經(jīng)過(guò)5個(gè)個(gè)t1/2連續(xù)給藥，藥物消除連續(xù)給藥，藥

30、物消除與給藥速度相等，達(dá)到：與給藥速度相等，達(dá)到： 穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度 （steady state plasma concentration, Css)。 給藥方法：給藥方法：特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.1.治療劑量的藥物大多以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。治療劑量的藥物大多以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。2.2.半衰期半衰期（t1/2）為為恒定值，即恒定值，即t1/2 = 0.693/ke ， t1/2與血藥濃度的高低無(wú)關(guān)。與血藥濃度的高低無(wú)關(guān)。3.3.恒比消除：體內(nèi)藥物按恒定的百分比消除，恒比消除：體內(nèi)藥物按恒定的百分比消除，消除速率與血藥濃度成正比。消除速率與血藥濃度成正比。 即即 血藥濃度高，消除率大，血藥濃度低，血藥濃度高，

31、消除率大，血藥濃度低，消除速率按比例下降。消除速率按比例下降。消除消除 5單位單位/h2.5單位單位/h1.25單位單位/h消除消除2.5單位單位/h2.5單位單位/h2.5單位單位/h二二. 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒速消除零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒速消除/ 恒量消除）恒量消除） 當(dāng)體內(nèi)藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力當(dāng)體內(nèi)藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，屬于零級(jí)消除。時(shí)，屬于零級(jí)消除。 當(dāng)當(dāng) 式中式中n = 0時(shí)，時(shí)， dC/dt = - ko C0 = - ko ko 為零級(jí)消除常數(shù)為零級(jí)消除常數(shù)dC / dt = - ke C n 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 當(dāng)當(dāng)Ct/C0 = 時(shí)，即體內(nèi)血藥濃度下

32、降一半時(shí)，即體內(nèi)血藥濃度下降一半時(shí)，所需時(shí)間時(shí)，所需時(shí)間t 為藥物消除半衰期（為藥物消除半衰期（t1/2）。）。 說(shuō)明：說(shuō)明： 按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2 隨隨C0下降而縮下降而縮短，不是固定數(shù)值。短，不是固定數(shù)值。 t1/2 = 0.5C0ko 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1. 恒速恒速 2. t1/2不恒定，隨血藥濃度下降而縮短，當(dāng)血不恒定，隨血藥濃度下降而縮短，當(dāng)血藥濃度低于機(jī)體最大消除能力時(shí)，則轉(zhuǎn)為一級(jí)藥濃度低于機(jī)體最大消除能力時(shí)，則轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。動(dòng)力學(xué)消除。 3. 是體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，以最大能力將體內(nèi)藥是體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，以最大能力將體內(nèi)藥物消除的方式。物消除的方式。消

33、除消除 5單位單位/h2.5單位單位/h1.25單位單位/h消除消除2.5單位單位/h2.5單位單位/h2.5單位單位/h病例一：病例一：某藥的時(shí)濃關(guān)系是某藥的時(shí)濃關(guān)系是時(shí)間（時(shí)間（h）0123456血藥（血藥（ng/ml）107.0753.52.51.761.25該藥的該藥的消除規(guī)律？消除規(guī)律？一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度以初始濃度恒定的比單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度以初始濃度恒定的比例下降，消除比為例下降，消除比為0.293，t1/2 = 2h劑量（劑量（mg）A藥半衰期（藥半衰期（h）B藥半衰期（藥半衰期（h）4060801015203.473.473.47病例二：病例二：A、

34、B兩藥給患者靜脈注射后，劑量與半衰期兩藥給患者靜脈注射后，劑量與半衰期的關(guān)系為的關(guān)系為說(shuō)明說(shuō)明A藥、藥、B藥的消除方式藥的消除方式A藥為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除B藥為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除房室模型房室模型(compartment model) 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)將機(jī)體看作由若干相通的根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)將機(jī)體看作由若干相通的房室構(gòu)成的一個(gè)系統(tǒng)，按數(shù)學(xué)方法描述藥物在房室構(gòu)成的一個(gè)系統(tǒng)，按數(shù)學(xué)方法描述藥物在體內(nèi)的分布與消除。體內(nèi)的分布與消除。一室模型（一室模型（one-compartment model）二室模型（二室模型（two-compartment model）藥物藥物吸收吸收一室模

35、型一室模型消除消除分布迅速分布迅速達(dá)到平衡達(dá)到平衡二室模型二室模型中央室中央室藥物藥物吸收吸收消除消除外周室外周室什么情況出現(xiàn)零級(jí)速率？什么情況出現(xiàn)零級(jí)速率？ 靜脈滴注給藥?kù)o脈滴注給藥 血管外給藥劑量較大血管外給藥劑量較大 前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成活性藥前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成活性藥 藥物的血漿蛋白結(jié)合藥物的血漿蛋白結(jié)合 藥物代謝酶活性飽和時(shí)藥物代謝酶活性飽和時(shí) 對(duì)零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物，體內(nèi)藥量已經(jīng)對(duì)零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物，體內(nèi)藥量已經(jīng)超過(guò)機(jī)體最大消除能力，如果按一級(jí)動(dòng)超過(guò)機(jī)體最大消除能力，如果按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除方式多次給藥，容易造成蓄積力學(xué)消除方式多次給藥，容易造成蓄積中毒。中毒。說(shuō)明說(shuō)明:1. 一室模型一室模型（on

36、e-compartment model） 當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，體內(nèi)分布迅速當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，體內(nèi)分布迅速達(dá)到平衡時(shí)，可將機(jī)體看成單一房室。達(dá)到平衡時(shí)，可將機(jī)體看成單一房室。 認(rèn)為血藥濃度的變化能定量反映組織內(nèi)藥認(rèn)為血藥濃度的變化能定量反映組織內(nèi)藥物濃度的變化，即血藥濃度的衰減能夠反映藥物濃度的變化，即血藥濃度的衰減能夠反映藥物的消除。物的消除。 屬于一室模型的藥物，當(dāng)單次靜脈注射時(shí)，屬于一室模型的藥物，當(dāng)單次靜脈注射時(shí)，用血藥濃度的對(duì)數(shù)值與時(shí)間作圖得到一條直線，用血藥濃度的對(duì)數(shù)值與時(shí)間作圖得到一條直線，Ct = Co e ke t 分布迅速平衡時(shí)，時(shí)分布迅速平衡時(shí)，時(shí)-量曲線的數(shù)學(xué)式

37、為：量曲線的數(shù)學(xué)式為：說(shuō)明此時(shí)的時(shí)說(shuō)明此時(shí)的時(shí)-量曲量曲線呈單指數(shù)衰減。線呈單指數(shù)衰減。分布平分布平衡時(shí)間衡時(shí)間可可計(jì)算一室模型藥物計(jì)算一室模型藥物的的Vd，Ke，t1/2 ，CL等等參數(shù)。參數(shù)。但但 多數(shù)藥物在體內(nèi)分多數(shù)藥物在體內(nèi)分布速率不相同，可選用布速率不相同，可選用二室模型。二室模型。2. 二室模型二室模型（two-compartment model） 由于藥物在體內(nèi)不同器官的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布速由于藥物在體內(nèi)不同器官的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布速率不同，中央室（心、肝、腎與血藥）分布快率不同，中央室（心、肝、腎與血藥）分布快（Vd?。┭杆龠_(dá)到平衡，外周室（肌肉、皮膚、小）迅速達(dá)到平衡，外周室（肌肉、皮膚、脂

38、肪）分布緩慢（脂肪）分布緩慢（ Vd大）。大）。 此時(shí)時(shí)此時(shí)時(shí)-量曲線分為：分布相（量曲線分為：分布相（ 相）、消相）、消除相（除相（ 相）。相）。時(shí)時(shí)-量曲線公式為：量曲線公式為：C = A e - t + B e - t 為分布相速率常數(shù)，為分布相速率常數(shù)， 為消除相速率常數(shù)。為消除相速率常數(shù)。（ ）A（ ）B分布曲線分布曲線多次用藥和給藥方案多次用藥和給藥方案 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)，連續(xù)恒速給藥，連續(xù)恒速給藥，q 穩(wěn)態(tài)濃度（目標(biāo)濃度）穩(wěn)態(tài)濃度（目標(biāo)濃度） （steady state plasma concentration ， ） 使血藥濃度在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定波動(dòng)。使血藥濃度

39、在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定波動(dòng)。Dm/ Ke VdCss= Dm為維持劑量為維持劑量 為給藥時(shí)間間隔為給藥時(shí)間間隔 說(shuō)明說(shuō)明 ： 的大小取決于藥物的的大小取決于藥物的t1/2 ，給藥速度（給藥速度（ Dm/ ）決定決定 Css的高低。的高低。 口服給藥：口服給藥：Css的臨床意義：的臨床意義：1. 調(diào)整給藥劑量的依據(jù)調(diào)整給藥劑量的依據(jù)2. 確定負(fù)荷劑量的依據(jù)確定負(fù)荷劑量的依據(jù)3. 制定理想給藥方案的依據(jù)制定理想給藥方案的依據(jù) 給藥方案要求：給藥方案要求： Css-max略小于略小于MTC， Css-min略大于略大于MEC。 n個(gè)個(gè)t1/2血漿藥物濃度血漿藥物濃度血管外給藥血管外給藥給藥間隔越短

40、（給藥間隔越短（ 值?。帩舛炔▌?dòng)越小。值?。?，血藥濃度波動(dòng)越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高。給藥劑量越大，血藥濃度越高。靜脈給藥?kù)o脈給藥血管外血管外每每2個(gè)個(gè)t1/2 給給1/2DmDm為維持為維持劑量劑量最高穩(wěn)態(tài)濃度（最高穩(wěn)態(tài)濃度（Cssmax）最低穩(wěn)態(tài)濃度（最低穩(wěn)態(tài)濃度（Css-min）無(wú)效無(wú)效血管內(nèi)給藥與穩(wěn)態(tài)濃度2D/t1/2 q 維持劑量（維持劑量（maintenance dose, Dm） Dm= （MTC - MEC）Vd q 負(fù)荷劑量（負(fù)荷劑量（loading dose, D1） 病情危重，需要立即達(dá)到有效血藥濃度，病情危重，需要立即達(dá)到有效血藥濃度， 開(kāi)始給藥時(shí)，采用負(fù)荷劑