第二章有機合成設(shè)計

1、第二章第二章 有機合成設(shè)計有機合成設(shè)計l2.1 2.1 有機合成設(shè)計有機合成設(shè)計l2.2 2.2 解決合成設(shè)計時的幾種策略解決合成設(shè)計時的幾種策略l2.3 2.3 逆合成分析法逆合成分析法 2.1 有機合成設(shè)計有機合成設(shè)計2.1.1 定義：定義： 在多步驟有機合成中，由于合成對象或所謂目在多步驟有機合成中，由于合成對象或所謂目標分子的復(fù)雜性，需要事先擬定合成路線，這一工標分子的復(fù)雜性，需要事先擬定合成路線，這一工作稱為合成設(shè)計。作稱為合成設(shè)計。完成合成工作完成合成工作合理的合成設(shè)計合理的合成設(shè)計訓(xùn)練有素的合成手藝訓(xùn)練有素的合成手藝NMeHOHO莨菪堿（顛茄醇）莨菪堿（顛茄醇）例例1 1. .1

2、901903 3年，德國化學(xué)家年，德國化學(xué)家WillstWillstttertter完成了莨菪堿完成了莨菪堿的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)過的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)過2020余步反應(yīng)完成，余步反應(yīng)完成，產(chǎn)率極低。產(chǎn)率極低。 1915 1915年獲得諾貝爾獎。年獲得諾貝爾獎。OCOCHPhNCH3CH2OH*顛茄堿（阿托品）顛茄堿（阿托品）ONH2NH3H(1)(2)(1)(2)CH3IBrBrNMe2Me2NH- HBrBr2CH3IBrBrNMe2(1)(2)HBrMe2NHBr2NNMe2BrBrBrNMe2+Br-NMe(1)(2)KOHBr2H2NMeOHNMeONMeHOH(1)(2)HB

3、rH2SO4莨菪堿莨菪堿假石榴皮堿假石榴皮堿顛茄酮顛茄酮多次使用多次使用霍夫曼徹底甲基化法霍夫曼徹底甲基化法在分子內(nèi)構(gòu)建雙鍵！在分子內(nèi)構(gòu)建雙鍵！例例2 2. .十四年后（十四年后（19171917年），英國著名有機化學(xué)家年），英國著名有機化學(xué)家S. R. S. R. RobinsonRobinson進一步研究了莨菪堿的結(jié)構(gòu)，進行了合成進一步研究了莨菪堿的結(jié)構(gòu)，進行了合成。19471947年獲得諾貝爾獎。年獲得諾貝爾獎。CHOCHO+CH3NH2OCOOHCOOH+pH=590%NMeOCOOHCOOHNMeO-2CO2假石榴皮堿假石榴皮堿顛茄酮顛茄酮（麻醉劑）（麻醉劑）2.1.2 2.1.2

4、計算機在有機合成設(shè)計中的應(yīng)用計算機在有機合成設(shè)計中的應(yīng)用 1967年，年，E. J. Corey（美）在前人邏輯推理地美）在前人邏輯推理地構(gòu)建復(fù)雜分子的基礎(chǔ)上，吸收了計算機程序設(shè)計的構(gòu)建復(fù)雜分子的基礎(chǔ)上，吸收了計算機程序設(shè)計的思維方法，把許多合成反應(yīng)系統(tǒng)地進行了整理歸納，思維方法，把許多合成反應(yīng)系統(tǒng)地進行了整理歸納，提出了一套推理思維的方法，即提出了一套推理思維的方法，即“反合成分析法反合成分析法”或或“逆合成分析法逆合成分析法”設(shè)計方法設(shè)計方法經(jīng)驗型經(jīng)驗型非經(jīng)驗性非經(jīng)驗性設(shè)計的推理機制設(shè)計的推理機制反合成型反合成型合成型合成型 單純依賴計算機進行有機合成設(shè)計，還未取得完全成功，必須對計算機設(shè)

5、計出的合成路線進行綜合可行性評價。 （反應(yīng)能否進行，反應(yīng)速度，收率，原料來源及污染等問題）2.2 解決合成設(shè)計時的幾種策略解決合成設(shè)計時的幾種策略2.2.1 由原料決定合成設(shè)計的策略由原料決定合成設(shè)計的策略起始原料起始原料反應(yīng)反應(yīng)目標分子目標分子123N123N開發(fā)新產(chǎn)品及尋找最佳性能分子！開發(fā)新產(chǎn)品及尋找最佳性能分子！例例 二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設(shè)計合成二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設(shè)計合成。NH2NH2N=NSO2NH2SO2NH2NH2抗炎藥抗炎藥 百浪多息百浪多息有效結(jié)構(gòu)有效結(jié)構(gòu)磺胺磺胺SO2NHNH2NSO2NHNH2SNSO2NHNH2NNSO2NHNH2NH-C-NH2O磺胺吡啶

6、磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（磺胺胍（SG）ONCH3NH2SO2NH磺胺異磺胺異噁噁唑（唑（SMZ）磺胺類藥物的合成通法：磺胺類藥物的合成通法：NH2(CH3CO)2ONHCOCH3HOSO2ClNHCOCH3SO2Cl80RNH2NHCOCH3SO2NHRNH2SO2NHR(1) HCl /(2) HCO3-2.2.2 由化學(xué)反應(yīng)決定合成目標的策略由化學(xué)反應(yīng)決定合成目標的策略反應(yīng)反應(yīng)計劃外目標分子計劃外目標分子起始原料起始原料許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！冠醚的發(fā)現(xiàn)及研究！冠醚的發(fā)

7、現(xiàn)及研究！關(guān)注實驗中的偶然及可疑事件！關(guān)注實驗中的偶然及可疑事件?。ńY(jié)構(gòu)新、性能獨特）（結(jié)構(gòu)新、性能獨特）2.2.3 由目標分子決定合成設(shè)計的策略由目標分子決定合成設(shè)計的策略逆合成分析法逆合成分析法目標分子目標分子（1）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)驗證）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)驗證（2）天然產(chǎn)物的批量生產(chǎn)）天然產(chǎn)物的批量生產(chǎn)（3）為理論需要而設(shè)計的新奇分子）為理論需要而設(shè)計的新奇分子全合成全合成化學(xué)合成化學(xué)合成思維方式：思維方式：目標分子目標分子中間體中間體起始原料起始原料合成路線：合成路線：起始原料起始原料中間體中間體目標分子目標分子逆合成分析法逆合成分析法： 這種分析目標分子的結(jié)構(gòu)，找出起始這種分析目標分子的結(jié)構(gòu)

8、，找出起始原料，制定合成計劃的思維方法就是逆合原料，制定合成計劃的思維方法就是逆合成分析法。逆合成法是以成分析法。逆合成法是以化學(xué)鍵的合理化學(xué)鍵的合理“切斷切斷”為基礎(chǔ)的。為基礎(chǔ)的。CN+CNCHOCHOOHCCHO+CHO例例1 1. .例例2 2. . 逆合成分析應(yīng)用于復(fù)雜分子時，由于有多種“切斷”方式，故有多條合成路線，需進行篩選。 OHOHNHBu-tOHOHOHNHMeOH薩波脫摩（治喘藥物）薩波脫摩（治喘藥物）腎上腺素腎上腺素鹽酸克倫特羅（瘦肉精）鹽酸克倫特羅（瘦肉精） NHC4H9-tClNH2ClOH2.3 逆合成分析法逆合成分析法2.3.1 逆合成法的原理和基本概念逆合成法的

9、原理和基本概念2.3.1.1 逆合成分析法的原理逆合成分析法的原理目標分子目標分子中間體中間體起始原料起始原料合成路線：合成路線：起始原料起始原料中間體中間體目標分子目標分子分析過程：分析過程：基礎(chǔ)：化學(xué)鍵的合理切斷基礎(chǔ)：化學(xué)鍵的合理切斷Retrosynthtic ( or antithetic ) analysis2.3.1.2 逆合成分析中的不同逆合成分析中的不同“轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變”過過程程目標分子目標分子二級目標分子二級目標分子（更易與原料關(guān)聯(lián)或?qū)嵤┣袛啵ǜ着c原料關(guān)聯(lián)或?qū)嵤┣袛啵┺D(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變The transformation of a molecule to a synthetic precu

10、rsor is accomplished by the application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.不同轉(zhuǎn)變類型：不同轉(zhuǎn)變類型：(1) Disconnecting Transform( Structurally simplifying transform )(2) Non simplifying TransformdisOCO2MeMeOOMeO2C+con兩碳連接兩碳連接CHOCHOcon骨架重排骨架重排rearNHONHOHrearTypes of

11、Non simplifying Transforms官能團轉(zhuǎn)變官能團轉(zhuǎn)變FGIOOHFGIFGA官能團增加官能團增加FGAOFGR官能團去除官能團去除OHOHFGROCH3O+disOOHOHO2rearBrBrBrBrBrBrNH2NH2FGAFGR例例1.1.例例2.2.雪卡毒素（雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非魚類本身所固有，屬獲得性毒素。），非魚類本身所固有，屬獲得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚）（老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚） 2.3.1.3 合成子合成子由目標分子由目標分子“切斷切斷”后的后的碎片碎片即為合成子。即為合成子。Corey的定義：凡能用已知或合理

12、的操作連的定義：凡能用已知或合理的操作連接成分子的結(jié)構(gòu)單元，均稱為合成子。接成分子的結(jié)構(gòu)單元，均稱為合成子。合成子合成子種類種類電子接受體合成子電子接受體合成子電子給予體合成子電子給予體合成子電中性自由基合成子電中性自由基合成子電中性非自由基合成子電中性非自由基合成子OHC2H5OHC2H5+-(a)(d)CH3CHOC2H5MgBrOOHOOH.COOC2H5COOC2H5COOMeCOOMeCOOMeCOOMe+(a)(d)(r)(r)(r)(e)(e)(e)（1）Electron acceptors （Electronphiles，a-synthon）Synthon typeexampl

13、ereagentfunctional groupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyl a(CH3)2P+(CH3)2PCl(CH3)2PCOHCH3CH3+COCH2CCH3O+CH2CCH3OBrCOCH2-CH=C-ORO+CH2=CH-C-OROCH3+(CH3)3S Br+-(CH3)2SO4CH3I(CH3)3PO4CH3OTs（2）Electron Donors （Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3CH3LiAlkyl dKCNd1CH3SHCH3S-d0functional groupreagentexampleSynthon t

14、ypeCN-CNCH2-CHO-CHOCCCH2NH2-CCCH2NH2Li+-CCCH2NH2CH3-CS2.3.1.4 合成樹（合成樹（Synthetic tree）TMABCDEFGH IJKL M NOP2.3.2 目標分子的結(jié)構(gòu)剖析目標分子的結(jié)構(gòu)剖析分子大小分子大小官能團官能團分子骨架分子骨架立體化學(xué)特征立體化學(xué)特征結(jié)構(gòu)剖析結(jié)構(gòu)剖析2.3.3.1 2.3.3.1 目標分子的大小目標分子的大?。?）分子是否具有）分子是否具有對稱性對稱性真實對稱性真實對稱性潛在對稱性：等價物所表潛在對稱性：等價物所表 現(xiàn)的對稱性現(xiàn)的對稱性 （2）從）從對稱部位對稱部位“切斷切斷”，使問題簡化，使問題簡化

15、例：利用對稱性進行鍵的例：利用對稱性進行鍵的“切斷切斷”O(jiān)H（1）CH3COOC2H5MgBrBrOH注意分枝較多部位的化學(xué)鍵注意分枝較多部位的化學(xué)鍵（2）OPhPhPhPhOHOHPhPhPhPhCOOC2H5COOC2H5MgBr+4Br注意碳與雜原子之間的化學(xué)鍵注意碳與雜原子之間的化學(xué)鍵（4）作業(yè)作業(yè)OO（3）OOOOOOO+注意羰基的注意羰基的-鍵鍵Symmetry and Strategic DisconnectionsSqualeneabb其它例子：其它例子：（1）角鯊烯（角鯊烯（ C C3030 ）尾尾 尾尾CH2=C-CH=CH2CH3CCCCC異戊二烯異戊二烯異戊二烯單位異戊

16、二烯單位頭頭 尾尾 萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點：分子中的碳原子數(shù)都是萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點：分子中的碳原子數(shù)都是5 5的整數(shù)倍，而且可以看出是由的整數(shù)倍，而且可以看出是由5 5個碳原子的異戊二烯單個碳原子的異戊二烯單位主要以位主要以頭尾相連接成頭尾相連接成，這個現(xiàn)象叫異戊二烯規(guī)則。，這個現(xiàn)象叫異戊二烯規(guī)則。三萜三萜*MeNH2CO2EtNO+OPhHClClOH+（2）（3）2.3.3.2 2.3.3.2 目標分子的官能團目標分子的官能團（1）官能團的種類與性質(zhì)）官能團的種類與性質(zhì)（2）形成方法與引入的先后順序）形成方法與引入的先后順序敏感的官能團后引入或采用保護基！敏感的官能團后引入或采用保護基！2

17、.3.3.3 2.3.3.3 骨架分析骨架分析（1）目標分子的骨架結(jié)構(gòu)分析）目標分子的骨架結(jié)構(gòu)分析開鏈骨架開鏈骨架注意分枝或拐彎處注意分枝或拐彎處回想有什么方法（反應(yīng)）可以利用回想有什么方法（反應(yīng)）可以利用碳鏈在此裝配合攏的條件碳鏈在此裝配合攏的條件環(huán)狀骨架環(huán)狀骨架環(huán)的種類、大小環(huán)的種類、大小尋找合適的成環(huán)方法（有些可從原料引入）尋找合適的成環(huán)方法（有些可從原料引入）苯環(huán)苯環(huán)一般由原料引入！一般由原料引入?。?）找出）找出“策略鍵策略鍵”“策略鍵策略鍵”：切斷后能達到最大簡化的鍵。切斷后能達到最大簡化的鍵。“策略鍵策略鍵”對稱部位的鍵對稱部位的鍵多環(huán)體系共用原子鍵多環(huán)體系共用原子鍵與雜原子相連

18、的鍵與雜原子相連的鍵分枝、拐彎處的鍵分枝、拐彎處的鍵OPhPhPhPhABCDOOABCD羰基的羰基的-鍵鍵2.3.3.4 2.3.3.4 目標分子的立體化學(xué)特征目標分子的立體化學(xué)特征 目標分子的立體化學(xué)特征的分析非常重要，大多目標分子的立體化學(xué)特征的分析非常重要，大多數(shù)復(fù)雜天然產(chǎn)物都存在順反異構(gòu)和旋光異構(gòu)。為了獲數(shù)復(fù)雜天然產(chǎn)物都存在順反異構(gòu)和旋光異構(gòu)。為了獲得比較純凈的異構(gòu)體，應(yīng)盡可能選擇立體專屬性或立得比較純凈的異構(gòu)體，應(yīng)盡可能選擇立體專屬性或立體選擇性的反應(yīng)用于有機合成中。體選擇性的反應(yīng)用于有機合成中。立體專屬性反應(yīng)：立體專屬性反應(yīng)：（1）取代反應(yīng)）取代反應(yīng)SN2Nu.R-XORNu.R

19、 構(gòu)型反轉(zhuǎn)構(gòu)型反轉(zhuǎn)被進攻手性中心的構(gòu)型反轉(zhuǎn)被進攻手性中心的構(gòu)型反轉(zhuǎn)（2）有鄰基參與的）有鄰基參與的SN2反應(yīng)反應(yīng)被進攻的手性中心的構(gòu)型保持被進攻的手性中心的構(gòu)型保持OHHCH3C2H5HBrNu.OHHCH3C2H5HNu（3）消除反應(yīng)：）消除反應(yīng)：E2.BrHBH和和Br（或或 X ）在同平面上呈反位排列在同平面上呈反位排列（4）烯烴的親電加成）烯烴的親電加成溴化溴化BrBrBr2R1R2R1R2反式加成反式加成環(huán)氧化環(huán)氧化HHOR1R2R1R2RCOOOH順式順式羥基化羥基化OsO4KMnO4RCOOOHOHOHOHOHR1R2or(2) H2O(1)R1R2R1R2順式順式反式反式（1）

20、鍵）鍵“切斷切斷”的要求的要求切斷后應(yīng)能復(fù)原切斷后應(yīng)能復(fù)原盡可能切開所有能復(fù)原的鍵，盡可能切開所有能復(fù)原的鍵，提高路線設(shè)計的選擇余地。提高路線設(shè)計的選擇余地。2.3.4 鍵的“切斷”及“切斷”技巧（2 2）鍵的切斷技巧：）鍵的切斷技巧：優(yōu)先考慮優(yōu)先考慮骨架骨架的形成的形成（環(huán)、分枝、策略鍵）（環(huán)、分枝、策略鍵）利用分子的利用分子的對稱性對稱性切斷切斷優(yōu)先在優(yōu)先在雜原子雜原子處切斷處切斷將目標分子進行將目標分子進行適當適當“轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變”后后再切再切斷斷采用采用會聚法會聚法切斷切斷CH3CH3OHabMgBrCH3COCH3+CH3OCH3MgI+ab例例1.更好！更好！會聚法（平行會聚法（平行-連

21、續(xù)法）連續(xù)法）盡量將目標分子分成兩大部分，再將此兩大部分各拆成次大部分，而避免將目標分子按小段逐一拆解。例2.撲炎痛的合成 (會聚法)OCOCH3COONHCOCH3OCOCH3COOHOHNHCOCH3+OCOCH3COClNaONHCOCH3+撲炎痛阿司匹林撲熱息痛總結(jié)：總結(jié)：指導(dǎo)優(yōu)良指導(dǎo)優(yōu)良“切斷切斷”的準的準則則 使合成步驟盡可能短使合成步驟盡可能短 只用相當于已知可信反應(yīng)的切斷只用相當于已知可信反應(yīng)的切斷 根據(jù)官能團，切斷根據(jù)官能團，切斷CC鍵鍵利用對稱性在分子中央切斷利用對稱性在分子中央切斷在支化點上切斷在支化點上切斷將環(huán)上的支鏈切下將環(huán)上的支鏈切下 切斷應(yīng)相當于最高產(chǎn)率的反應(yīng)切斷

22、應(yīng)相當于最高產(chǎn)率的反應(yīng) 切斷后起始原料應(yīng)簡單易得切斷后起始原料應(yīng)簡單易得 切斷應(yīng)盡可能滿足綠色化學(xué)的要求切斷應(yīng)盡可能滿足綠色化學(xué)的要求切斷碳切斷碳雜原子鍵（雜原子鍵（C-O、C-X、C-N等）等）羰基的羰基的-鍵切斷鍵切斷3 3：作業(yè)：作業(yè)ClClNHCOCH2CH3敵稗敵稗高效低毒除草劑高效低毒除草劑除幼稗草，對水稻、甘薯安全除幼稗草，對水稻、甘薯安全(1)COOC4H9-nCOOC4H9-n要求：畫出反合成分析過程，設(shè)計出合理合成路線！要求：畫出反合成分析過程，設(shè)計出合理合成路線！(2)(3)HHCOOC2H5HHOO2.3.5 2.3.5 應(yīng)用反合成分析進行路線設(shè)計的步驟應(yīng)用反合成分析進

23、行路線設(shè)計的步驟（1）畫出合成樹）畫出合成樹（2）合成路線的選擇）合成路線的選擇 以化學(xué)家的以化學(xué)家的效率觀效率觀、經(jīng)濟學(xué)家的、經(jīng)濟學(xué)家的價值規(guī)律價值規(guī)律及及地球（宇宙）的生態(tài)環(huán)境要求地球（宇宙）的生態(tài)環(huán)境要求相結(jié)合，尋相結(jié)合，尋求最佳合成路線。求最佳合成路線。路線選擇：高效路線選擇：高效 低成本低成本 綠色綠色避長取短避長取短采用采用“匯聚式匯聚式”路線，避免路線，避免“一條線一條線”式的路式的路線。線。考察幾個問題考察幾個問題原則原則是否可行：是否可行：產(chǎn)率、反應(yīng)條件產(chǎn)率、反應(yīng)條件是否經(jīng)濟：是否經(jīng)濟：原料、成本、銷路原料、成本、銷路是否有是否有創(chuàng)造性、創(chuàng)新性創(chuàng)造性、創(chuàng)新性是否符合綠色化學(xué)要求是否符合綠色化學(xué)要求一條線式：一條線式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率五步收率59%匯聚式：匯聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率五步收率73%反應(yīng)次序的合理安排：反應(yīng)次序的合理安排：產(chǎn)率低產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在的反應(yīng)盡可能安排在前面前面；先；先難后易；前面的反應(yīng)有利