第八章心血管藥物Cardiovasculardrugs

1、第八章第八章 心血管藥物心血管藥物cardiovascular drugs心血管藥物心血管藥物 cardiovascular drugs 第一節(jié)第一節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiotonic agents 第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 antianginal drugs 第三節(jié)第三節(jié) 抗心率失常藥抗心率失常藥 antiarrhythmic drugs 第四節(jié)第四節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥 antihypertensive drugs 第五節(jié)第五節(jié) 降血酯藥降血酯藥 antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血癥藥抗高脂蛋白血癥藥 antihyperlipoproteinemic dr

2、ugs強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiotonic agents正性肌力藥正性肌力藥 inotropic agents i. 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類 cardiac glycosidesii. 非苷類強(qiáng)心藥非苷類強(qiáng)心藥i. 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類 cardiac glycosides1.臨床常用強(qiáng)心苷類臨床常用強(qiáng)心苷類2.結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系3.作用機(jī)制作用機(jī)制4.代表藥物代表藥物1. 臨床常用強(qiáng)心苷類臨床常用強(qiáng)心苷類1洋地黃毒苷洋地黃毒苷 digitoxin地高辛地高辛 digoxinh3cooooh3cohhhooh3cooh3cohhoohohhohch3h3ch3cooooh3cohhho

3、oh3cooh3cohhoohohh1. 臨床常用強(qiáng)心苷類臨床常用強(qiáng)心苷類2毛花苷毛花苷c lanatoside c毒毛花苷毒毛花苷k strophanthin kohoohch3cooooh3cohhooooch3hohhohohohohohoh3cooooh3cohhhooh3cooh3cohohohhohch3hohohohoo1. 臨床常用強(qiáng)心苷類臨床常用強(qiáng)心苷類3鈴蘭毒苷 convallatoxinooohch3cohhohoohohoh3cohh2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系11) 由糖苷基與配糖基兩部分組成由糖苷基與配糖基兩部分組成2) 糖苷基部分糖苷基部分 以以1,

4、4-糖苷鍵連接糖苷鍵連接 糖基本身并無活性，失糖后，配糖基糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3 -oh迅速轉(zhuǎn)為迅速轉(zhuǎn)為3 -oh而失活而失活常見糖苷基常見糖苷基ohohohohoohoohh3cohhooohh3coch3hooohh3chohooh -d-洋地黃毒糖 -d-葡萄糖 -l-鼠李糖 -d-加拿大麻糖2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系23) 配糖基部分配糖基部分 甾核立體構(gòu)象：順反順甾核立體構(gòu)象：順反順 ohch3hch3hohhhcis-trans-cis19181716151413121110987654321abcd2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系3 17 位

5、：位： , -不飽和內(nèi)酯環(huán)不飽和內(nèi)酯環(huán)卡烯內(nèi)酯卡烯內(nèi)酯 cardenolide 蟾二烯羥酸內(nèi)酯蟾二烯羥酸內(nèi)酯 bufadienolideooohrhooo19181716151413121110987654321abcd202122232423222120172. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系417 位：位： , -不飽和內(nèi)酯環(huán)不飽和內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)變?yōu)閮?nèi)酯環(huán)變?yōu)?7 位，則活性降低位，則活性降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；或消失； , 不飽和氰基取代，保留活性不飽和氰基取代，保留活性2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系5羥

6、基取代羥基取代u通常通常3 位有位有oh，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為 構(gòu)型則失活構(gòu)型則失活3ohch3hch3hohhh2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系5羥基取代羥基取代u通常通常14位有位有oh，若脫水成雙鍵（，若脫水成雙鍵（8,14 or14,15）則失活。則失活。c14應(yīng)保持應(yīng)保持sp3雜化雜化u在甾核的其它位置上引入在甾核的其它位置上引入oh8131415ohch3hch3hohhh2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系6角甲基角甲基u通常通常10 ，13 有兩個(gè)甲基，稱有兩個(gè)甲基，稱19-ch3和和18-ch3u19-ch3氧化為氧化為19-ch2oh或或1

7、9-cho，活性升高；，活性升高；若氧化為若氧化為19-cooh，則活性大大降低，則活性大大降低u19-ch3脫除，活性大大降低脫除，活性大大降低10131819ohch3hch3hohhh2. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系7 引入雙鍵引入雙鍵u5,6 和和16,17 保留作用保留作用u8,9 喪失強(qiáng)心作用喪失強(qiáng)心作用56891617ohch3hch3hohhh3. 強(qiáng)心苷類作用機(jī)制強(qiáng)心苷類作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的na+,k+-atpase，使細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)na+增多，增多，k+減少，并進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)減少，并進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ca2+增加，增加，使心肌收縮加強(qiáng)

8、。使心肌收縮加強(qiáng)。強(qiáng)心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。強(qiáng)心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。4. 強(qiáng)心苷類代表藥物強(qiáng)心苷類代表藥物地高辛地高辛 digoxinh3cooooh3cohhhooh3cooh3cohhoohohhohch3ii. 非苷類強(qiáng)心藥非苷類強(qiáng)心藥1.磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑 pdei phosphodiesterase inhibitors2. 1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 1-adrenoceptor agonists3.鈣敏化藥鈣敏化藥 calcium sensitizers1. 磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥1氨力農(nóng)氨力農(nóng) amr

9、inone 米力農(nóng)米力農(nóng) milrinonehnnncoch3hnnh2nonhnhconoch3ch2nhnhcooh3ch3cs依洛昔酮依洛昔酮 enoximone 匹洛昔酮匹洛昔酮 piroximone1. 磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥2貝馬力農(nóng)貝馬力農(nóng) bemarinone維司力農(nóng)維司力農(nóng) vesnarinonech3och3oconnnhonnhoch3ch3ch3oo2. 1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥類強(qiáng)心藥1多巴胺多巴胺 dopamine多巴酚丁胺多巴酚丁胺 dobutaminech2ch2nhhohochch2ch3ch2ohch2ch2nh2hoho口服

10、無效口服無效2. 1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥類強(qiáng)心藥2異波帕胺異波帕胺 ibopamine地諾帕明地諾帕明 denopaminech2ch2nhch2chch3och3oohohch2ch2nhch3(ch3)2chco(ch3)2chcooo口服有效口服有效2. 1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥類強(qiáng)心藥3扎莫特羅扎莫特羅 xamoterol普瑞特羅普瑞特羅 prenalterolhooch2chch2nhch(ch3)2ohhooch2chch2nhch2ch2nhcohnoo雙重作用雙重作用選擇性選擇性 1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑3. 鈣敏化劑鈣敏化劑類強(qiáng)心藥類強(qiáng)心藥匹莫苯 pimobend

11、an伊索馬唑 isomazole硫馬唑 sulmazolennhch3nnhoch3nnhnsoch3ch3onhnsoch3ch3o心血管藥物心血管藥物 cardiovascular drugs 第一節(jié)第一節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiotonic agents 第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 antianginal drugs 第三節(jié)第三節(jié) 抗心率失常藥抗心率失常藥 antiarrhythmic drugs 第四節(jié)第四節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥 antihypertensive drugs 第五節(jié)第五節(jié) 降血酯藥降血酯藥 antilipidemic drugs抗心絞痛藥抗心絞痛藥 anti

12、anginal drugsi.硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸酯及亞硝酸酯類 nitrates and nitritesii.鈣拮抗劑鈣拮抗劑 calcium antagonistsiii. -受體阻斷劑受體阻斷劑 -blockers（見抗腎上腺（見抗腎上腺素藥物）素藥物）i. 硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸酯及亞硝酸酯類nitrates and nitrites發(fā)展發(fā)展作用比較作用比較作用機(jī)制作用機(jī)制代表藥物代表藥物1. 硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展1戊四硝酯pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯erythrityltetranitrate硝酸甘油nitroglyc

13、erolch2ono2chono2ch2ono2ch2ono2chono2chono2ch2ono2ch2ono2cch2ono2o2noch2ch2ono2亞硝酸異戊酯 amyl nitritech3chch3ch2ch2ono1. 硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展2單硝酸異山梨酯isosorbide mononitrate硝酸異山梨酯isosorbide dinitrateoohho2noohoohho2noono21. 硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展3甘露六硝酯 mannityl hexanitrateccono2cch2ono2cono2ch2ono2

14、hhhho2noo2no2. 硝酸酯及亞硝酸酯類作用比較硝酸酯及亞硝酸酯類作用比較藥物藥物給藥方式給藥方式起效時(shí)間起效時(shí)間min作用時(shí)間作用時(shí)間min亞硝酸異戊酯亞硝酸異戊酯吸入吸入0.51硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下230丁四硝酯丁四硝酯口服口服153 60硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯口服口服155 60戊四硝酯戊四硝酯口服口服205.5 603. no舒張血管作用過程舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子血管內(nèi)皮舒張因子no（edrf）彌散彌散血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞no激活激活鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去

15、磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cgmpgmp激活激活3. 硝酸酯及亞硝酸酯類作用機(jī)制硝酸酯及亞硝酸酯類作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯類硝酸酯受體硝酸酯受體（sh）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和（血管內(nèi)皮細(xì)胞和 血管平滑肌細(xì)胞）血管平滑肌細(xì)胞）nosno血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受體硝酸酯受體sh耗竭可產(chǎn)生耐受性。耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如如hsch2ch(oh)ch(oh)ch2sh4. 硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物 硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol-2

16、,5-dinitrate爆炸性爆炸性水解性水解性常溫干燥穩(wěn)定，遇酸、堿、熱易水解常溫干燥穩(wěn)定，遇酸、堿、熱易水解654321oohho2noono2ii. 鈣拮抗劑鈣拮抗劑 calcium antagonists1.作用與臨床應(yīng)用作用與臨床應(yīng)用2.結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型1. 鈣拮抗劑的作用與臨床應(yīng)用鈣拮抗劑的作用與臨床應(yīng)用抗心絞痛抗心絞痛抗心率失?？剐穆适С？垢哐獕嚎垢哐獕浩渌饔闷渌饔?. 鈣拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型鈣拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型二氫吡啶類二氫吡啶類 dihydropyridines, dhp芳烷基胺類芳烷基胺類 aralkylamines苯并硫氮雜卓類苯并硫氮雜卓類 benzothiazepine

17、s二苯基哌嗪類二苯基哌嗪類 diphenylpiperazines其它類其它類二氫吡啶類鈣拮抗劑二氫吡啶類鈣拮抗劑1nhr1oochcoor2h3cr3x12345623二氫吡啶類鈣拮抗劑二氫吡啶類鈣拮抗劑2藥名藥名r1r2r3x硝苯地平硝苯地平 nifedipinech3ch3ch32-no2尼群地平尼群地平 nitrendipinec2h5ch3ch33-no2尼索地平尼索地平 nisoldipinech3ch2ch(ch3)2ch32-no2尼魯?shù)仄侥狒數(shù)仄?niludipinech2ch2oc3h7ch2ch2oc3h7ch33-no2二氫吡啶類鈣拮抗劑二氫吡啶類鈣拮抗劑3藥名藥名r1

18、r2r3x尼卡地平尼卡地平 nicardipinech3ch33-no2尼莫地平尼莫地平 nimodipinech(ch3)2ch2ch2och3ch33-no2非洛地平非洛地平 felodipinec2h5ch3ch32-cl, 3-cl氨氯地平氨氯地平 amlodipinech3c2h5ch2och2ch2nh22-clch2ch2nch2c6h5ch3二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系11. 1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。作用減弱。2. 二氫吡啶環(huán)上的二氫吡啶環(huán)上的nh不被取代可保不被取

19、代可保持最佳活性。持最佳活性。3. 2,6位取代基應(yīng)為低級烷烴。位取代基應(yīng)為低級烷烴。4. 3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者?？蓛蓚€(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選容納較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時(shí)間。擇性和作用時(shí)間。nhr1oochcoor2h3cr3x12345623二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系25. 4位主要影響作用強(qiáng)度，位主要影響作用強(qiáng)度，以取代苯基為宜，且苯以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位吸電子基環(huán)的鄰、間位吸電子基取代增強(qiáng)活性；對位取取代增強(qiáng)活性；對位取代則活性降低或消失。代則活性降低或消失。6

20、. s構(gòu)型體活性較強(qiáng)。構(gòu)型體活性較強(qiáng)。7. 苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)平面的扭角越小，活性平面的扭角越小，活性越強(qiáng)。越強(qiáng)。nhr1oochcoor2h3cr3x12345623硝苯地平硝苯地平 nifedipine 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester 臨床用于預(yù)防和治療冠心病、臨床用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，抗高血壓，但不用于心絞痛，抗高血壓，但不用于抗心律失常?？剐穆墒С！?654321nhh3coochcooch3h3cr3no2芳烷基

21、胺類鈣拮抗劑芳烷基胺類鈣拮抗劑1依莫帕米 emopamil(-) (+)r=h, 維拉帕米 verapamil (_) 室上性心動(dòng)過速 (+) 心絞痛r=och3, 戈洛帕米 gallopamil (-)nch(ch3)2ch3och3och3cnroch3och3nch(ch3)2ch3cn芳烷基胺類鈣拮抗劑芳烷基胺類鈣拮抗劑2法利帕米falipamil噻帕米tiapamilo2nnch3och3och3ooch3och3nch3och3och3och3och3so2s維拉帕米維拉帕米 verapamil 5-(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino-2-(3,

22、4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile 抗室上性心動(dòng)過速等，抗心絞痛抗室上性心動(dòng)過速等，抗心絞痛h3coh3conch3cnch(ch3)2och3och3苯并硫氮雜卓類鈣拮抗劑苯并硫氮雜卓類鈣拮抗劑尼克硫卓nictiazemnr=r=ch3 地爾硫卓 diltiazemnshhoch2ch2n(ch3)2och3ocor12345抗各型心絞痛，首過效應(yīng)明顯抗各型心絞痛，首過效應(yīng)明顯地爾硫卓的體內(nèi)代謝地爾硫卓的體內(nèi)代謝脫脫o甲基甲基脫乙?；撘阴；撁搉甲基甲基nhch3nshhoch2ch2n(ch3)2och3occh3oohoh二苯基哌嗪類

23、鈣拮抗劑二苯基哌嗪類鈣拮抗劑x=h，桂利嗪，桂利嗪 cinnarizinex=f，氟桂利嗪，氟桂利嗪 flunarizine利多氟嗪利多氟嗪 lidoflazinexnnch2chchchxnnch2chch2ch2nhh3ch3ccoff其它類鈣拮抗劑其它類鈣拮抗劑1哌克昔林perhexiline芐普地爾bepridilchch2nhch2nch2chch2och2ch(ch3)2n其它類鈣拮抗劑其它類鈣拮抗劑2普尼拉明prenylamine芬地林 fendilinechch2ch2nhchch2ch3chch2ch2nhchch3心血管藥物心血管藥物 cardiovascular drug

24、s 第一節(jié)第一節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiotonic agents 第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 antianginal drugs 第三節(jié)第三節(jié) 抗心率失常藥抗心率失常藥 antiarrhythmic drugs 第四節(jié)第四節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥 antihypertensive drugs 第五節(jié)第五節(jié) 降血酯藥降血酯藥 antilipidemic drugs抗心率失常藥抗心率失常藥 antiarrhythmic drugs1.作用作用2.分類分類3.發(fā)展發(fā)展4.構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系1. 心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位零電位閾電位閾電位靜息電位靜息電位動(dòng)作電位

25、動(dòng)作電位細(xì)胞膜細(xì)胞膜+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+na+, k+-atpaseatpna+k+ca+cl-na+k+k+跨膜電位mv-100-80-60-40-200+20復(fù) 極 化去極化43210-2. 抗心率失常藥的分類抗心率失常藥的分類1傳統(tǒng)分類傳統(tǒng)分類ui類：鈉通道阻滯劑，類：鈉通道阻滯劑，ia，ib，icuii類：類： -受體拮抗劑受體拮抗劑uiii類：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物類：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物uiv類：鈣拮抗劑類：鈣拮抗劑2. 抗心率失常藥的分類抗心率失常藥的分類2按作用機(jī)制分類按作用機(jī)制分類u離子通道阻斷劑離子通道阻斷劑鈉通道阻斷劑鈉通道阻斷

26、劑鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣拮抗劑鈣拮抗劑u -受體拮抗劑受體拮抗劑3. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ia類膜穩(wěn)定劑類膜穩(wěn)定劑1nhchch2nch3ohhoh12356781234567849nhchch2nch3oohhh奎尼丁 quinidine (+)8s:9s奎寧 quinine (-)8s:9rquinidine的體內(nèi)代謝的體內(nèi)代謝94876543218765321nhchch2nch3ohhohnhchch2nch3ohhohho12356781234567849nhchch2nch3ohhohoh12356781234567849nhchch2nhohhoh1235678123

27、4567849nhhoch2ch2nch3ohhoh123567812345678493. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ia類類2普魯卡因procaineh2ncnhch2ch2n(c2h5)2oh2ncoch2ch2n(c2h5)2o普魯卡因胺procainamide3. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ia類類3阿義馬林 ajmalinecch2ch2nh2nconch(ch3)2ch(ch3)2丙吡胺 disopyramidennohc2h5ohch33. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ia類類4吡美諾pirmenol西苯唑林cibenzolinennhohch2ch2ch2nh3ch3c3.

28、 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ib類提高顫動(dòng)閾值類提高顫動(dòng)閾值1r藥名藥名nhcoch2n(c2h5)2利多卡因利多卡因 lidocainenhcoch(ch3)nh2妥卡胺妥卡胺 tocainideoch2ch(ch3)nh2美西律美西律 mexiletinenhconh(ch2)3nhch(ch3)2瑞卡南瑞卡南 recainamnhcoch2n+(ch3)(c2h5)2.cl-甲基利多卡因甲基利多卡因 methyllidocainech3rch3神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定作用神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定作用3. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ib類類2莫雷西嗪 moricizinenscoch2ch2nnhcooc

29、2h5oib 、ic類類抗心律失常作用，擴(kuò)張冠脈，解痙抗心律失常作用，擴(kuò)張冠脈，解痙3. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ic類減慢傳導(dǎo)類減慢傳導(dǎo)1氟卡尼flecainide恩卡尼encainidenhcoch2ch2och3nch3nhch2nhcooch2cf3och2cf33. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ic類類2英地卡尼indecainide勞卡尼lorcainideclnncoch2ch(ch3)2h2noc(ch2)3nhch(ch3)23. 鈉通道阻斷劑：鈉通道阻斷劑：ic類類3?？┻鴓yrozolin普羅帕酮propafenonecoch2ch2och2chch2nh(ch2)2

30、ch3ohnnnhohch2ch2nn4. 鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑1乙?？醓cecainide胺碘酮amiodaroneconhch2ch2n(c2h5)2ch3conhocooch2ch2n(ch2)3ch3 c2h5c2h54. 鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑2美哌隆 melperone甲氧苯汀 meobentinefcoch2ch2ch2nch3ch2nhcch3onnhch3ch34. 鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑3溴芐胺 bretylium tosylatech2n+ch2ch3ch3ch3brch3so3-選擇性作用于心肌鉀離子通道，選擇性作用于心肌鉀離子通道，致心律失常副作用較小致心律

31、失常副作用較小5. 離子通道阻斷劑類抗心率失常藥的構(gòu)效關(guān)系離子通道阻斷劑類抗心率失常藥的構(gòu)效關(guān)系芳香環(huán)或環(huán)系，插入膜磷酯的烷基鏈中。芳環(huán)上可帶有不同取代基，脂芳香環(huán)或環(huán)系，插入膜磷酯的烷基鏈中。芳環(huán)上可帶有不同取代基，脂溶性越大，活性越強(qiáng)溶性越大，活性越強(qiáng)氨基（陽離子）與膜多肽的陰離子基結(jié)合。氮上取代基可相同，可不同氨基（陽離子）與膜多肽的陰離子基結(jié)合。氮上取代基可相同，可不同x、y為可形成氫鍵的極性取代基，與膜磷酯的極性端形成氫鍵為可形成氫鍵的極性取代基，與膜磷酯的極性端形成氫鍵立體化學(xué)對活性的影響，要具體分析立體化學(xué)對活性的影響，要具體分析x(ch2)2n+hyrr心血管藥物心血管藥物 c

32、ardiovascular drugs 第一節(jié)第一節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiotonic agents 第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 antianginal drugs 第三節(jié)第三節(jié) 抗心率失常藥抗心率失常藥 antiarrhythmic drugs 第四節(jié)第四節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥 antihypertensive drugs 第五節(jié)第五節(jié) 降血酯藥降血酯藥 antilipidemic drugs抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理緊張緊張腦腦神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)腎臟腎臟心輸出量增加心輸出量增加血流量增加血流量增加血管收縮血管收縮腎素腎素血管緊張素血管緊張素i血管緊張素

33、血管緊張素ii醛固酮醛固酮增大血容積增大血容積高血壓高血壓外周阻力增加外周阻力增加抗高血壓藥抗高血壓藥 antihypertensive drugsi.作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物ii.影響影響ras系統(tǒng)的藥物系統(tǒng)的藥物iii.作用于離子通道的藥物作用于離子通道的藥物iv.利尿藥及其它藥物利尿藥及其它藥物i. 作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥1.作用于神經(jīng)末梢的藥物作用于神經(jīng)末梢的藥物2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物3.作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物4.神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥5.腎上腺素能受體拮抗劑腎上腺素能受

34、體拮抗劑1. 作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥-1nhnch3ohhhoch3ch3oocoococh3och3och3123456789101112131415161718192021利舍平 reserpinenhnhnhnhch3o地舍平 deserpidine美索舍平 methoserpidine阻止囊泡再攝取阻止囊泡再攝取1. 作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥-2胍乙啶胍乙啶guanethidine胍那佐啶胍那佐啶guanazodinenhch2nhcnh2nhnch2ch2nhcnh2nh進(jìn)入囊泡置換去甲腎上腺素進(jìn)入囊泡置換去甲腎上腺素利舍平利

35、舍平 reserpine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：六個(gè)不對稱碳原子，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：六個(gè)不對稱碳原子，整個(gè)分子呈左旋性整個(gè)分子呈左旋性 15、16、20位的位的h都是順式，為都是順式，為 型型 17位的位的och3為為 型型 16、18位的取代基是順式，為位的取代基是順式，為 型型 3 -h差向異構(gòu)后失效差向異構(gòu)后失效212019181716151413121110987654321nhnch3ohhhoch3ch3oocoococh3och3och3利舍平利舍平 reserpine 具有弱堿性，具有弱堿性，pkb=6.6，溶于醋酸，溶于醋酸 易氧化變質(zhì)，先生成易氧化變質(zhì)，先生成3,4-二去氫利舍平（黃綠色熒光），

36、再生成二去氫利舍平（黃綠色熒光），再生成3,4,5,6-四去四去氫利舍平（藍(lán)色熒光），進(jìn)一步氧化則生成黃褐色的聚合物。宜避光避熱保氫利舍平（藍(lán)色熒光），進(jìn)一步氧化則生成黃褐色的聚合物。宜避光避熱保存存 具酯類結(jié)構(gòu)，酸堿可促其水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸，仍具酯類結(jié)構(gòu)，酸堿可促其水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸，仍有活性有活性 具吲哚生物堿的呈色反應(yīng)具吲哚生物堿的呈色反應(yīng) 對輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。具中樞鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用對輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。具中樞鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用2. 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥-1中樞中樞

37、 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑因分子中有兩個(gè)相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑因分子中有兩個(gè)相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)避光保存中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)避光保存在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色屬中強(qiáng)度降壓藥屬中強(qiáng)度降壓藥hohoohoh2nch3甲基多巴甲基多巴methyldopa2. 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥-2莫索尼

38、定 moxonidine ir1 (+) nnclch3onhh3chnn可樂定 clonidine ir1 (+) : 降壓 (+) : 副作用nhhnnclcl（中樞鎮(zhèn)靜）（中樞鎮(zhèn)靜）3. 作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的抗高血壓藥作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的抗高血壓藥1布曲嗪 budralazine托曲嗪 todralazine雙肼曲嗪 dihydralazine肼曲嗪 hydralazinennnhnh2nnnhnh2nhnh2nnnhnhcooc2h5nnnhncch3chc(ch3)23. 作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的抗高血壓藥作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的抗高血壓藥2長春胺 vincamine地巴唑 dibazole恩曲嗪

39、endralazinennc2h5ch3ochoonnnnhnh2phconhnch2擴(kuò)張腦血管擴(kuò)張腦血管4. 神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥六甲溴銨 hexamethonium bromide2br-.h3cn+(ch2)6h3ch3cn+ch3ch3ch3美卡拉明 mecamylaminech2ch3ch3ch3nhch3hcl5. 腎上腺素能受體拮抗劑腎上腺素能受體拮抗劑 1 -受體拮抗劑受體拮抗劑 -受體拮抗劑受體拮抗劑ii. 影響影響ras系統(tǒng)的抗高血壓藥系統(tǒng)的抗高血壓藥腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)renin-angiotensin-aldosterone system

40、, ras or raasasp-arg-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu-leu-val-tyr-ser血管緊張素原血管緊張素原 angiotensinogenasp-arg-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu血管緊張素血管緊張素i angiotensin iasp-arg-val-tyr-ile-his-pro-phe血管緊張素血管緊張素ii angiotensin ii血管收縮血管收縮血壓升高血壓升高醛固酮醛固酮 aldosterone 血容量增加血容量增加腎素腎素 renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 aceangiote

41、nsin-converting enzyme arg-pro-pro-gly-phe-ser-pro-phe-arg舒緩激肽舒緩激肽 bradykininarg-pro-pro-gly-phe-ser-pro血壓下降血壓下降ace血管舒張血管舒張ii. 影響影響ras系統(tǒng)的抗高血壓藥系統(tǒng)的抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑acei腎素抑制劑腎素抑制劑血管緊張素血管緊張素ii受體拮抗劑受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-1阿拉普利alaceprilch2chch3conconhchcoohch3csoch2c6h5卡托普利captoprilch2chch3

42、concoohhs替普羅肽 teprotideglu-trp-pro-arg-pro-glu-ile-pro-pro血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-2賴諾普利lisinoprilh2n(ch2)3ch2chconcoohnhch2ch2chcooh依那普利enalaprilchconcoohch3nhch2ch2chcooc2h5血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-3雷米普利ramipril螺普利spiraprilncoohcohnphcooc2h5ch3ocnhoocnhphch3c2h5oocss血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-4西拉普利cilazap

43、ril喹那普利quinaprilnnnhochcoohphch2ch2cooc2h5nhooccchonhchch2ch2ch3cooc2h5卡托普利卡托普利 captopril分子中有兩個(gè)不對稱碳原子，呈左旋性，為分子中有兩個(gè)不對稱碳原子，呈左旋性，為ss構(gòu)型構(gòu)型不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色用于高血壓和充血性心力衰竭用于高血壓和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味覺消失，咳嗽副作用：皮疹，味覺消失，咳嗽ch2cconhshcoohh3cch2ccons

44、hcoohh3cno雷米普利雷米普利 ramipril 2s-1r*(r*),2 ,3a ,6a -1-2-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid(r)nh(r)ch3no(s)(s)(s)c2h5oohoochh1233a4566aasp-arg-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu-leu-val-tyr-ser血管緊張素原血管緊張素原 angiotensinogenasp-arg-val-tyr-ile-his-

45、pro-phe-his-leu血管緊張素血管緊張素i angiotensin iasp-arg-val-tyr-ile-his-pro-phe血管緊張素血管緊張素ii angiotensin ii血管收縮血管收縮血壓升高血壓升高醛固酮醛固酮 aldosterone 血容量增加血容量增加腎素腎素 renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 aceangiotensin-converting enzyme arg-pro-pro-gly-phe-ser-pro-phe-arg舒緩激肽舒緩激肽 bradykininarg-pro-pro-gly-phe-ser-pro血壓下降血壓下降ace血管舒張血

46、管舒張ii. 影響影響ras系統(tǒng)的抗高血壓藥系統(tǒng)的抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑acei腎素抑制劑腎素抑制劑血管緊張素血管緊張素ii受體拮抗劑受體拮抗劑腎素抑制劑腎素抑制劑u-71038血管緊張素原 angiotensinogennconh chconhchcooc(ch3)3conhch2phch chch2nhchconhconhchconhchcoohbu-i ohpr-ichch2coohch3oc2h5nnch3ch2pro - his - pro - phe - his - phe - phe - val -tyr asp - arg - val - tyr

47、 - ile - his - pro - phe - his - leu - leu - val - tyr - ser抑蛋白酶素pepstatinchch2cvalovalch3stach3alastaohsta=coch2chchch2chohnh2ch3ch3血管緊張素血管緊張素ii受體拮抗劑受體拮抗劑氯沙坦losartan沙拉新 saralasinsar = gly(me)nnch2ohch3(ch2)3clnhnnnsar - arg - val - tyr - val - his - pro - ala血管緊張素血管緊張素ii受體拮抗劑受體拮抗劑nnh3cnnhnnonnonnhn

48、nch3hoo伊貝沙坦伊貝沙坦 irbesartan 坎地沙坦坎地沙坦 candesartan血管緊張素血管緊張素ii受體拮抗劑受體拮抗劑hoocnnh3ccoohsnnnnch3ch3ch3cooh依普沙坦依普沙坦 eprosartan 替米沙坦替米沙坦 telmisartaniii. 作用于離子通道的抗高血壓藥作用于離子通道的抗高血壓藥鈣拮抗劑鈣拮抗劑鉀通道開放劑鉀通道開放劑鉀通道開放劑鉀通道開放劑1 舒張血管平滑肌舒張血管平滑肌u抗高血壓抗高血壓u抗心絞痛抗心絞痛u對心肌缺血的保護(hù)作用對心肌缺血的保護(hù)作用u治療外周血管阻塞性疾病治療外周血管阻塞性疾病 抗哮喘抗哮喘 對抗平滑肌過敏反應(yīng)和治

49、療肌疲勞對抗平滑肌過敏反應(yīng)和治療肌疲勞 尿頻、尿急尿頻、尿急 鉀通道開放劑鉀通道開放劑2米諾地爾minoxidilnnnnhohnh2二氮嗪diazoxidennhsclch3oo鉀通道開放劑鉀通道開放劑3色滿卡林cormakalin吡那地爾pinacidilnnhcnchc(ch3)3nhcnch3onncch3ch3ooh心血管藥物心血管藥物 cardiovascular drugs 第一節(jié)第一節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiotonic agents 第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 antianginal drugs 第三節(jié)第三節(jié) 抗心率失常藥抗心率失常藥 antiarrhythmic

50、drugs 第四節(jié)第四節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥 antihypertensive drugs 第五節(jié)第五節(jié) 降血酯藥降血酯藥 antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血癥藥抗高脂蛋白血癥藥 antihyperlipoproteinemic drugs血漿脂蛋白血漿脂蛋白 lipoprotein 血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸離脂肪酸 結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn)結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn) 脂蛋白分為五種：脂蛋白分為五種：u乳糜微粒乳糜微粒 cmu極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白 vldl u中等密度脂蛋白中等密度脂蛋白 id

51、lu低密度脂蛋白低密度脂蛋白 ldlu高密度脂蛋白高密度脂蛋白 hdl降血酯藥降血酯藥 antilipidemic drugs 分類及發(fā)展分類及發(fā)展u苯氧乙酸類及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類及其構(gòu)效關(guān)系u煙酸類煙酸類u羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑類還原酶抑制劑類u其它類其它類苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系11.羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件2.脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個(gè)烷基取代脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個(gè)烷基取代亦有活性亦有活性氯貝丁酯clofibrateoclccooc

52、2h5ch3ch3苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系23.分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢非諾貝特fenofibrate芐氯貝特beclobrateclch2occooc2h5c2h5ch3clcooccooch(ch3)2ch3ch3苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系34.大部分有效藥物在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基大部分有效藥物在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性取代基

53、上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對位。并無改變。取代基也并非必須在對位。吉非貝齊gemfibrozilh3cch3och2ch2ch2ccoohch3ch3苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系45.芳環(huán)對位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強(qiáng)芳環(huán)對位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強(qiáng)對乙酰輔酶對乙酰輔酶a羧化酶的抑制，降低或完全控制游羧化酶的抑制，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。離脂肪酸的合成。萘酚平nafenopinocch3ch3cooh苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系56.在氯貝丁酯的在氯貝丁酯的 碳原子上

54、再引入其它芳基或芳氧基取代基，碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平也能顯著降低甘油三酯水平利貝特lifibrateoclchcoonch3ocl苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系67.以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用用普羅布考probucolcssch3ch3ohc(ch3)3c(ch3)3(ch3)3c(ch3)3chochsch3(ch3)3c(ch3)3chocooh煙酸類降血酯藥煙酸類降血酯藥11、環(huán)上取代物：、環(huán)上取代物：煙酸 nicotinic acidncooh5氟煙酸 5-

55、fluoronicotinic acidncoohf煙酸類降血酯藥煙酸類降血酯藥22、酯類前藥、酯類前藥r =戊四煙酯 niceritol煙酸肌醇酯 inositol nicotinateororororrorocroch2roch2ch2orch2ornco煙酸類降血酯藥煙酸類降血酯藥33、煙酸類似物、煙酸類似物4、與苯氧乙酸類拼合物、與苯氧乙酸類拼合物阿昔莫司 acipimoxnnch3cooho依托貝特etofibratencoo(ch2)2ooccoch3ch3cl羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑還原酶抑制劑hmg-coa reductase inhibitors 羥甲戊二酰

56、輔酶羥甲戊二酰輔酶a還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶速酶 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥醇水平，用于治療高膽固醇血癥 有一定的肝臟毒性有一定的肝臟毒性acetyl-coaacetyl acetyl-coahmg-coa 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶amevalonate 甲羥戊酸甲羥戊酸isopentenyl pyrophosphateisopentenyl adeninefarnesyl pyrophosphatecoenzyme adolicholcholesterolhmg-coa reductasecohh3choscoaoocohh3choohohmg-coa還原酶抑制劑還原酶