注射用奧美拉唑鈉可見異物和有關(guān)物質(zhì)異常研究

1、摘 要研究背景：注射用奧美拉唑鈉在儲存過程中出現(xiàn)可見異物超標，有關(guān)物質(zhì)上升過快問題。研究目的：解決注射用奧美拉唑鈉可見異物超標和有關(guān)物質(zhì)上升過快問題，保證產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性。研究方法：基于參照藥品分析，首仿藥品分析，文獻查詢分析，問題藥品分析以及風險評估出的高風險因素和中風險因素，設(shè)計了低溫充氮和室溫無充氮條件下藥液穩(wěn)定性試驗、丁基橡膠塞與奧美拉唑鈉相容性試驗、滅菌后膠塞殘余水分對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性影響的試驗，對奧美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性、丁基橡膠塞相容性、凍干后水分和有關(guān)物質(zhì)的相關(guān)性進行研究。研究結(jié)果：低溫充氮氣保護的奧美拉唑鈉溶液在配制后4小時內(nèi)都處于穩(wěn)定狀態(tài)，而室溫無充氮保護的奧美拉唑鈉

2、溶液有關(guān)物質(zhì)在0.5小時后即開始快速上升。歐洲來源膠塞A和歐洲來源膠塞B與注射用奧美拉唑鈉有著良好的相容性；而亞洲來源膠塞C與亞洲來源膠塞D與注射用奧美拉唑鈉的相容性差，不符合要求。凍干后產(chǎn)品水分會隨著加速時間的延長而逐步上升，膠塞烘干越充分，水分上升速度會越慢。凍干后產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)會隨著加速時間的延長而逐步上升，膠塞熱風干燥次數(shù)越多，有關(guān)物質(zhì)上升速度會越快，反之，膠塞熱風干燥次數(shù)越少，上升速度會越慢。膠塞干燥6個循環(huán)的批次，有關(guān)物質(zhì)從0.2%上升到1.0%，而膠塞干燥0個循環(huán)的批次，有關(guān)物質(zhì)僅從0.2%上升到0.6%。雖然有關(guān)物質(zhì)會上升，但仍在質(zhì)量標準允許的范圍之內(nèi)。研究結(jié)論：藥液的低溫充氮保

3、護對奧美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性的有著十分重要的影響。丁基橡膠塞是影響注射用奧美拉唑鈉可見異物的重要因素之一。全真空壓塞后膠塞內(nèi)部的殘余水分會逐漸被吸收到奧美拉唑鈉凍干粉中，從而導致產(chǎn)品水分進一步升高。滅菌后膠塞殘余水分對奧美拉唑鈉凍干粉的穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。如果水分長期維持于過低水平，則產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)會在儲存期內(nèi)快速升高。在采取風險降低措施后，更新后的風險評估結(jié)果為低風險。關(guān)鍵詞：奧美拉唑鈉；可見異物；有關(guān)物質(zhì)；膠塞；Study of visible particles out of specification and related substance abnormality of omeprazo

4、le sodium for injectionAbstractResearch background: The visible particles was out of specification and the related substance increased too fast during storage in Omeprazole sodium for injection. Research target: To solve the problem of visible particles out of specification and increased related sub

5、stance to ensure the safety and stability of omeprazole sodium for injection.Research method: Based on Reference listed drug analysis, the first generic drug analysis, literature search, the problem drug analysis, high risk factors and medium risk factors through risk assessment, we designed three e

6、xperiments to study the stability of the omeprazole sodium solution, the compatibility of rubber stoppers with omeprazole sodium, and the relationship between product moisture and related substance after lyophilization, which were the impact of low temperature and nitrogen headspace upon the omepraz

7、ole sodium solution stability, the compatibility of rubber stoppers and omeprazole sodium, and the impact of residual moisture released from rubber stoppers after moist heat sterilization upon the moisture and level of related substance . Research result: The omeprazole sodium solution was stable fo

8、r 4 hours under protection of low temperature and nitrogen headspace, while the related substance increased quickly after 30 minutes without the protection of low temperature and nitrogen. The Europe sourced stopper A and the Europe sourced stopper B showed good compatibility with Omeprazole sodium,

9、 while the Asia sourced stopper C and the Asia sourced stopper D had poor compatibility with Omeprazole sodium and were disqualified. Acceleration stability study indicated that the product moisture increased during storage. Drier resulted in slower increase of product moisture. The related substanc

10、e also increased upon storage. Drier stopper was associated with quicker increase of related substance, while the less hot air dried stopper would result in slower increase of related substance. The related substance of the batch in which the stoppers were dried 6 cycles increased from 0.2% to 1.0%,

11、 while the related substance of the other batch in which the stoppers were without hot heat drying only increased from 0.2% to 0.6%. The related substance is still within the specifition even after the acceleration.Research conclusion: The low temperature and nitrogen headspace had a very positive i

12、mpact upon omeprazole sodium solution. Butyl rubber stopper was one of the critical factors affecting the visible particles of omeprazole sodium for injection. The residual moisture released from the rubber stoppers was gradually absorbed into the omeprazole sodium freeze dried powder, and resulted

13、in the increase of product moisture. The residual moisture of rubber stoppers after moist heating sterilization also played an important role on the stability of the product. The low product moisture caused the quicker increase in related substance during shelf-life. The updated risk assessment show

14、ed that the risk was reduced to low after taking risk reduction measures.Keywords: Omeprazole sodium, visible particle, Related substance, stopper目錄第1章 引言11.1.研究背景11.2.研究目的與意義2第2章 研究設(shè)計32.1 研究方法32.1.1參照藥品分析32.1.2首仿藥品分析52.1.3問題藥品分析72.1.4文獻查詢分析92.1.5實驗設(shè)計102.2 實驗內(nèi)容192.2.1 低溫充氮和室溫無充氮條件下藥液穩(wěn)定性試驗192.2.2 丁基橡

15、膠塞與奧美拉唑鈉相容性試驗212.2.2.1內(nèi)包材選擇212.2.2.2試驗樣品準備222.2.2.3 加速試驗考察方法232.2.2.4 可見異物檢查方法232.2.3 滅菌后膠塞殘余水分對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性影響的試驗242.2.3.1 試驗樣品的制備242.2.3.2 加速試驗考察方法252.2.3.3 水分和有關(guān)物質(zhì)檢查方法25第3章 研究結(jié)果283.1低溫充氮和室溫無充氮條件下藥液穩(wěn)定性試驗結(jié)果及結(jié)論283.1.1 試驗結(jié)果及分析283.1.1.1 堿度對比分析283.1.1.2 有關(guān)物質(zhì)對比分析293.1.2 試驗結(jié)論303.2丁基橡膠塞與奧美拉唑鈉相容性試驗的試驗結(jié)果及結(jié)論30

16、3.2.1試驗結(jié)果303.2.1.1高硼硅玻璃管制注射劑瓶組的相容性試驗結(jié)果及分析303.2.1.2中性硼硅玻璃管制注射劑瓶組的相容性試驗結(jié)果及分析353.2.2丁基橡膠塞與奧美拉唑鈉相容性試驗的試驗結(jié)論413.3滅菌后膠塞殘余水分對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性影響的試驗結(jié)果和結(jié)論413.3.1試驗結(jié)果413.3.1.1膠塞干燥失重研究結(jié)果及分析413.3.1.2產(chǎn)品加速考察水分研究結(jié)果及分析423.3.1.3產(chǎn)品加速考察有關(guān)物質(zhì)研究結(jié)果及分析433.3.2試驗結(jié)論44第4章 對策與建議45第5章 結(jié)論46第6章 討論49第1章 引言1.1. 研究背景奧美拉唑（Omeprazole），在中國上市的產(chǎn)

17、品商品名為洛賽克（Losec）,由瑞典阿斯特拉（Astra）公司于1979年合成【1】，1979年4月提出奧美拉唑化合物專利申請【2】，1982年應(yīng)用于臨床，1984年2月提出奧美拉唑的堿性鹽專利申請，1988年2月在瑞典上市，是第一代胃粘膜壁細胞質(zhì)子泵H+,K+-ATP酶抑制劑。1999年，瑞典阿斯特拉（Astra）公司與英國捷利康公司合并為阿斯利康公司。奧美拉唑（Omeprazole）憑借其良好的療效和安全性，成長為一種重磅炸彈級藥物。在中國國內(nèi)市場方面，廣州標點醫(yī)藥信息有限公司中國化學制藥行業(yè)數(shù)據(jù)研究報告2011年度的統(tǒng)計信息顯示，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)重點城市樣本醫(yī)院購藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2010-201

18、1年度醫(yī)院臨床用藥中購進第一名是氯化鈉，第二名即是奧美拉唑。2010年奧美拉唑占整個臨床用藥市場份額的1.37%；2011年奧美拉唑占整個臨床用藥市場份額的1.19%【3】。中國國內(nèi)首家上市的注射用奧美拉唑鈉為江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司的奧西康，該產(chǎn)品有兩種規(guī)格，分別為40mg（國藥準字H20059053）規(guī)格和20mg規(guī)格（國藥準字H20059052）。查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫，截止2012年12月9日，注射用奧美拉唑鈉的批準文號多達141個【4】。奧美拉唑的化學結(jié)構(gòu)式為：分子式：C17H19N303S分子量：345. 42奧美拉唑是一對活性旋光對映體的消旋混合物，半衰期為0

19、.5-1小時，人體給藥后吸收迅速，注射后1 min可分布全身，血漿蛋白結(jié)合率約為95%，口服后就會完全代謝，代謝產(chǎn)物主要是羥化物，砜和硫化物。口服或靜注6小時60%代謝物經(jīng)腎排除【5】。奧美拉唑是一種弱堿性物質(zhì)，本身無活性，在胃壁細胞內(nèi)小管這一高酸性環(huán)境中被濃縮轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，抑制H+,K+-ATP酶,臨床上主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征的治療【6】。奧美拉唑在水中不溶，在0.1 mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。臨床上制成奧美拉唑腸溶片、奧美拉唑腸溶膠囊口服劑型和注射用奧美拉唑鈉靜脈注射劑型。奧美拉唑制成鈉鹽后，在水中的溶解性大大改善，但在水

20、溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性較差，易受pH、光線、溫度、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響，故制成凍干粉針劑，去除水分，陰涼貯存。由于多種原因，某公司的注射用奧美拉唑鈉易在儲存過程中出現(xiàn)可見異物超標、有關(guān)物質(zhì)升高過快等問題。1.2. 研究目的與意義通過本次研究，不僅解決了注射用奧美拉唑鈉儲存過程中可見異物超標、有關(guān)物質(zhì)升高過快等問題，保證產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性，而且提高了對注射用奧美拉唑鈉產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解，建立起能保證產(chǎn)品質(zhì)量的控制策略，對生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品可見異物和有關(guān)物質(zhì)的變量進行更好的控制，將初始評估為高風險和中風險的項目風險降低到低風險水平。第2章 研究設(shè)計2.1 研究方法2.

21、1.1參照藥品分析參照藥品（Reference Listed Drug）為洛賽克。購買三批洛賽克樣品，根據(jù)其包裝規(guī)格和說明書，發(fā)現(xiàn)洛賽克靜脈注射劑型有兩種處方，分別用于靜脈推注【7】和靜脈滴注【6】，其中靜脈推注用途的包裝組合附帶一支溶媒，具體信息如下表。表2-1 洛賽克處方信息簡表序號項目洛賽克一洛賽克二1規(guī)格40mg40mg2批準文號國藥準字H20030945國藥準字H200333943用途靜脈推注靜脈滴注4處方一瓶凍干物質(zhì)和一支安瓿溶媒。每瓶凍干物質(zhì)含奧美拉唑鈉42.6毫克，相當于奧美拉唑40毫克。每瓶含氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH值。每支安瓿含一水合枸椽酸5毫克（調(diào)節(jié)pH值）、聚乙二醇400

22、 4克和注射用水至10毫升。每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg（相當于奧美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg以及調(diào)節(jié)pH值的氫氧化鈉適量。5用法洛賽克注射劑（靜脈注射）40毫克應(yīng)緩慢靜脈注射。洛賽克注射劑（靜脈注射）可通過將10毫升專用溶媒注入裝有奧美拉唑凍干物質(zhì)的小瓶中獲得（不可使用其它溶媒）。如果配制方法不正確可能會變色。洛賽克注射劑（靜脈注射）配制后應(yīng)緩慢注射至少2.5分鐘， 最大速率每分鐘4毫升配制后應(yīng)在4小時內(nèi)使用。 洛賽克注射劑（靜脈滴注）40mg應(yīng)在20一30分鐘或更長時間內(nèi)靜脈滴注，瓶中的內(nèi)容物必須溶于100毫升0.9氯化鈉注射液或100毫升5%葡萄糖注射液中。將奧美拉

23、唑凍干粉完全溶于100毫升09氯化鈉注射液或100毫升5葡萄糖注射液中獲得。40mg奧美拉唑溶于5葡萄糖注射液后應(yīng)在6小時內(nèi)使用，而溶于0.9氯化鈉注射液后可在12小時內(nèi)使用。6有效期未拆封包裝（硬紙盒）：室溫不超過25，2年。未拆封包裝（硬紙盒）：室溫不超過25，2年。對洛賽克處方進行分析，靜脈推注的凍干粉針處方中無二水合乙二胺四醋酸二鈉，但靜脈滴注的凍干粉針處方含二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg每瓶。靜脈推注的產(chǎn)品附帶專用溶媒，每支10ml，含一水合枸椽酸5毫克（調(diào)節(jié)pH值）、聚乙二醇400 4克和注射用水，但靜脈滴注產(chǎn)品無專用溶媒，臨床使用方法為溶于100毫升0.9氯化鈉注射液或100毫

24、升5%葡萄糖注射液中，然后靜脈滴注給藥。對洛賽克內(nèi)包材進行研究。檢測玻璃瓶材質(zhì)的方法為檢測三氧化二硼的含量。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品包裝容器（材料）標準（試行）高硼硅玻璃管制注射劑瓶YBB00292005-1和中性硼硅玻璃管制注射劑瓶YBB00292005-2，三氧化二硼含量在8%和12%之間的為中性硼硅【8】，三氧化二硼含量不低于12%的為高硼硅【9】。檢測管制注射劑瓶、丁基橡膠塞來源的方法為將洛賽克管制注射劑瓶、丁基橡膠塞樣品與各主要管制注射劑瓶、丁基橡膠塞供應(yīng)商的樣品進行對比分析，并送供應(yīng)商工廠進行辨別確認。獲得數(shù)據(jù)如下表。表2-2 洛賽克內(nèi)包材信息簡表內(nèi)包材批號一批號二批號三

25、供應(yīng)商管制注射劑瓶中性硼硅玻璃管制注射劑瓶，10ml歐洲來源丁基橡膠塞注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞，直徑20mm歐洲來源膠塞A對洛賽克產(chǎn)品水分、堿度、有關(guān)物質(zhì)和可見異物進行檢測，獲得數(shù)據(jù)如表2-3。表2-3 洛賽克質(zhì)量信息簡表項目批號一批號二批號三水分4.5%4.2%4.6%堿度10.910.911.0有關(guān)物質(zhì)0.5%0.4%0.5%可見異物（個）共5瓶共5瓶共5瓶0121110210012102.1.2首仿藥品分析首仿藥品為江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的注射用奧美拉唑鈉凍干粉針，商品名為奧西康。購買三批奧西康樣品，根據(jù)其包裝規(guī)格和說明書，發(fā)現(xiàn)奧西康靜脈注射劑型有兩種規(guī)格，分別為40mg、

26、20mg，均為靜脈滴注，其中40mg規(guī)格的包裝組合附帶一支溶媒【10】，具體信息如表2-4。表2-4 奧西康處方信息簡表序號項目奧西康1規(guī)格40mg2批準文號國藥準字H200590533用途靜脈滴注4處方一瓶凍干物質(zhì)和一支安瓿溶媒。每瓶凍干物質(zhì)含奧美拉唑鈉42.6毫克，相當于奧美拉唑40毫克。每瓶含氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH值。每支安瓿含氯化鈉90mg和注射用水至10毫升。5用法靜脈滴注。臨用前將10ml專用溶劑注入凍干粉小瓶中，禁止用其他溶劑溶解。溶解后及時加入0.9%氯化鈉注射液100ml或5%葡萄糖注射液100ml中稀釋后供靜脈滴注。 經(jīng)稀釋后的奧美拉唑鈉溶液靜注時間不得少于20分鐘。本品溶

27、解和稀釋后必須在4小時內(nèi)用完。6有效期密閉，涼暗處（避光，并不超過20），密閉保存。有效期24個月。對奧西康處方進行分析，靜脈滴注的凍干粉針處方中無二水合乙二胺四醋酸二鈉，與洛賽克靜脈推注的凍干粉針處方一致，但專用溶媒卻不一致，洛賽克為聚乙二醇400溶液，而奧西康為0.9%氯化鈉注射液；同時臨床用法也不一致，洛賽克（國藥準字H20030945）可用于靜脈推注，而奧西康只能用于靜脈滴注給藥。對奧西康內(nèi)包材進行研究。檢測玻璃瓶材質(zhì)的方法為檢測三氧化二硼的含量。檢測管制注射劑瓶的方法為將奧西康管制注射劑瓶樣品與各主要管制注射劑瓶的樣品進行對比分析，并送供應(yīng)商工廠進行辨別確認。獲得數(shù)據(jù)如表2-5。表2

28、-5 奧西康內(nèi)包材信息簡表內(nèi)包材批號一批號二批號三供應(yīng)商管制注射劑瓶中性硼硅玻璃管制注射劑瓶，10ml玻璃瓶供應(yīng)商E丁基橡膠塞注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞，直徑20mm奧西康所選用的管制注射劑瓶材質(zhì)與洛賽克一致，均為中性硼硅玻璃。對奧西康產(chǎn)品水分、堿度、有關(guān)物質(zhì)和可見異物進行檢測，獲得數(shù)據(jù)如表2-6。表2-6 奧西康質(zhì)量信息簡表項目批號一批號二批號三水分5.1%4.7%5.6%堿度11.011.011.0有關(guān)物質(zhì)0.7%0.8%0.6%可見異物（個）共5瓶共5瓶共5瓶1112221121122222.1.3問題藥品分析問題藥品為注射用奧美拉唑鈉（備注：本論文的問題藥品不特指某家公司的產(chǎn)品。）

29、，規(guī)格為40mg，凍干粉針劑，其詳細信息為：表2-7 問題藥品處方信息簡表序號項目詳細信息1規(guī)格40mg2用途靜脈滴注3處方每瓶凍干物質(zhì)含奧美拉唑鈉42.6毫克，相當于奧美拉唑40毫克。每瓶含氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH值。4用法靜脈滴注。一次40mg,每日12次。臨用前將本品溶于100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，本品溶解后必須在6小時內(nèi)使用，靜脈滴注時間應(yīng)不少于20分鐘。5有效期密閉，涼暗處（避光，并不超過20），密閉保存。有效期24個月。從處方分析來看，問題產(chǎn)品與原研產(chǎn)品洛賽克（靜脈推注）、首仿產(chǎn)品奧西康一致，均不含有二水合乙二胺四醋酸二鈉。奧美拉唑鈉原料來源為錦州九泰藥業(yè)有限

30、責任公司，氫氧化鈉來源為湖南爾康制藥股份有限公司。生產(chǎn)工藝為：稱取處方量奧美拉唑鈉原料，加210注射用水至處方規(guī)定量，用1M的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11.012.0，攪拌10分鐘。用潔凈壓縮空氣作動力，經(jīng)兩道0.2m孔徑的聚醚砜材質(zhì)的囊式過濾器除菌過濾，用旋轉(zhuǎn)活塞式陶瓷泵灌裝、半加塞，進箱、冷凍干燥、全壓塞、出箱、軋蓋、目檢、貼簽、包裝。灌裝裝量為2.0g±4%。進箱時凍干箱擱板硅油進口溫度為210，低溫預(yù)凍，然后緩慢升溫，升華干燥，升華干燥完成后，步入解析干燥，壓塞，凍干完成。生產(chǎn)線配料罐、管道和灌裝針頭的材質(zhì)均為316L型不銹鋼，灌裝軟管的材質(zhì)為硅膠軟管，316L型不銹鋼與硅膠軟

31、管均為十分惰性的材料，耐堿性溶液。灌裝的裝量控制方法為旋轉(zhuǎn)活塞泵，泵體和泵芯的材質(zhì)為陶瓷，與首仿藥品奧西康一致，但與參照藥品洛賽克不同。直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料如表2-8。表2-8 問題藥品內(nèi)包材信息簡表項目內(nèi)包材供應(yīng)商管制注射劑瓶高硼硅玻璃管制注射劑瓶亞洲來源玻璃瓶供應(yīng)商F丁基橡膠塞藥用鹵化丁基橡膠塞亞洲來源膠塞D將直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料與原研產(chǎn)品洛賽克、首仿產(chǎn)品奧西康進行對比分析，得知管制注射劑瓶材質(zhì)和丁基橡膠塞來源均不相同。內(nèi)包裝材料的處理工藝為：管制注射劑瓶須經(jīng)清洗、干熱滅菌除熱原，冷卻后使用；其工藝流程為：上料超聲波清洗，循環(huán)水沖洗外壁3次，循環(huán)水沖洗內(nèi)壁2次，壓縮空氣吹洗內(nèi)壁1次

32、，注射用水沖洗內(nèi)壁1次，壓縮空氣吹洗內(nèi)壁2次，壓縮空氣吹洗外壁3次隧道烘箱預(yù)熱段加熱段滅菌、除熱原冷卻段轉(zhuǎn)盤出料。玻璃注射劑瓶處理工藝參數(shù)為：Ø 注射用水溫度：60±10；Ø 注射用水壓力: 0.30.7MPa；Ø 循環(huán)水溫度：5070；Ø 循環(huán)水壓力：0.30.7MPa；Ø 壓縮空氣壓力：0.30.7MPa；Ø 隧道烘箱加熱段溫度：310±10；Ø 洗瓶機生產(chǎn)速度為350瓶/分鐘。生產(chǎn)用丁基橡膠塞須經(jīng)清洗、硅化、滅菌、干燥，冷卻后使用；其工藝流程為：膠塞除外包裝，傳入膠塞清洗間，采用全自動濕法超聲波清洗

33、機進行清洗、硅化、滅菌、干燥處理。易開鋁塑組合瓶蓋須經(jīng)滅菌、干燥，冷卻后使用。丁基橡膠塞滅菌條件：121±1，30min; 易開鋁塑組合蓋滅菌條件：121±1，15min（F012）。取三批問題產(chǎn)品，檢測水分、堿度、有關(guān)物質(zhì)和可見異物項目，數(shù)據(jù)如表2-9。表2-9 問題藥品質(zhì)量信息簡表項目批號一批號二批號三水分1.9%2.9%2.5%堿度11.010.911.0有關(guān)物質(zhì)0.5%0.6%0.6%可見異物（個）共5瓶共5瓶共5瓶4323332224223342.1.4文獻查詢分析在注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性的處方研究方面，向飛軍、李少珊、姚曉曉在抗氧劑對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性的影響

34、【11】論文中研究了抗氧劑硫代硫酸鈉、維生素C、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和鹽酸半胱氨酸對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性的影響，研究表明：抗氧劑，如亞硫酸氫鈉的使用可增加注射用奧美拉唑鈉的穩(wěn)定性。但在參照藥品阿斯利康公司洛賽克凍干粉針劑處方中，也沒有添加抗氧劑。在pH值、溫度對注射用奧美拉唑鈉的影響方面，陳清、盧秀華、薛占英、史瑋、閆雪立在pH值及溫度對注射用奧美拉唑鈉溶液質(zhì)量的影響【12】論文中研究了奧美拉唑鈉溶液在不同溫度（25、35），不同pH值（4.0、5.0、7.0），不同貯存時間（0小時、2小時、4小時）的變化，研究表明奧美拉唑鈉在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，易分解；隨著溫度的升高，奧美拉唑鈉的含量逐漸下

35、降。pH值越低，溫度越高，時間越長，分解速度就越快。在注射用奧美拉唑鈉與丁基橡膠塞相容性研究方面，未檢索到直接相關(guān)的研究論文。但檢索到一些間接相關(guān)的相容性試驗論文。徐蘇華、張廣湘、雷秀峰、顏林在藥物與橡膠膠塞相容性研究進展論文中研究了膠塞與藥品接觸時，產(chǎn)生的滲透、吸附、溶出、微粒污染、穿刺落屑、化學反應(yīng)等問題【13】。丁基橡膠塞的組成成分十分復雜，奧美拉唑鈉溶液又為強堿性，故可能會對注射用奧美拉唑鈉凍干粉針劑的產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。國家食品藥品監(jiān)督管理局也發(fā)布了直接接觸藥品包裝材料和容器標準（試行）藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則YBB00142002，提出丁基橡膠塞與藥品相容性試驗的相關(guān)要求

36、【14】。在滅菌后丁基橡膠塞的殘余水分研究方面，國外有部分研究論文，如Pikal, M.J.和Shah, S.的論文Moisture transfer from stopper to product and resulting stability implications.以凍干后的乳糖和萬古霉素為例，研究表明從膠塞中解析出來的水分和被凍干后產(chǎn)品吸附的水分，在平衡狀態(tài)下，取決于膠塞的質(zhì)量、殘余水分及凍干后產(chǎn)品的水分和引濕性【15】。De Grazio和Flynn的論文Lyophilization closures for protein based drugs.研究表明，即使配備良好瓶塞密封系

37、統(tǒng)，在室溫條件下貯存3個月后的215 mg凍干后蔗糖的殘余水分也會從1.95%升高到2.56%【16】。Wang等人的論文Determination of moisture in rubber stoppers: effect of Karl Fischer oven temperatures.研究了蒸汽滅菌后，經(jīng)不同的方法烘干后的FM257等膠塞內(nèi)殘余的自由水和結(jié)合水【17】。2.1.5實驗設(shè)計要解決注射用奧美拉唑鈉可見異物超標和有關(guān)物質(zhì)上升過快問題，需對可能影響可見異物和有關(guān)物質(zhì)這兩個關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素進行系統(tǒng)分析、風險評估。同時根據(jù)文獻查詢分析，凍干粉針劑的水分與滅菌后丁基橡膠塞的水分相

38、關(guān)，而且問題藥品的水分與原研藥品洛賽克、首仿藥品奧西康相比偏低，故將水分也作為一個藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進行風險評估。表2-10 對處方初始風險評估的依據(jù)藥品CQA處方風險評估依據(jù)可見異物低根據(jù)處方對比分析，問題產(chǎn)品與原研產(chǎn)品洛賽克（靜脈推注）、首仿產(chǎn)品奧西康一致，故因為處方影響產(chǎn)品可見異物、有關(guān)物質(zhì)和水分的可能性小，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低表2-11 對原料奧美拉唑鈉初始風險評估的依據(jù)藥品CQA原料奧美拉唑鈉風險評估依據(jù)可見異物低按國家藥品標準WS1-(x-355)-2004z對錦州九泰藥業(yè)的奧美拉唑鈉原料進行全檢，結(jié)果符合規(guī)定【18】。該原料藥同時銷售給國內(nèi)很多客戶，用于注射用

39、奧美拉唑鈉生產(chǎn)，客戶未有相關(guān)質(zhì)量問題投訴，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低表2-12 對輔料氫氧化鈉初始風險評估的依據(jù)藥品CQA輔料氫氧化鈉風險評估依據(jù)可見異物低氫氧化鈉為普通化學品，純度高，性質(zhì)很穩(wěn)定。按中國藥典2010年版二部第1213頁氫氧化鈉質(zhì)量標準進行全檢，結(jié)果符合規(guī)定【19】，該輔料廣泛銷售給國內(nèi)很多客戶，客戶未有相關(guān)質(zhì)量問題投訴，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低表2-13 對直接接觸藥液的容器具材質(zhì)初始風險評估的依據(jù)藥品CQA直接接觸藥液的容器具材質(zhì)風險評估依據(jù)可見異物低問題藥品配料容器具、傳送管道與灌裝針頭的材質(zhì)均為316L不銹鋼，灌裝用的軟管為硅膠軟管，均為十分惰性材質(zhì)，兼容

40、性好；灌裝使用的陶瓷活塞泵的陶瓷為惰性材質(zhì)，兼容性好；故上述器具材質(zhì)對產(chǎn)品可見異物和有關(guān)物質(zhì)影響小，風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)水分低直接接觸藥液的器具材質(zhì)不會影響產(chǎn)品水分，故風險評估為低。表2-14 對配料工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA配料工藝風險評估依據(jù)可見異物高配制過濾過程中使用潔凈壓縮空氣，沒有使用高純氮氣?？諝庵泻?.03%的二氧化碳，21%的氧氣，奧美拉唑鈉溶液為強堿性溶液，空氣中的二氧化碳可能逐漸溶解于溶液中，降低了pH，使降解速度加快；同時奧美拉唑鈉易氧化，在水溶液中更不穩(wěn)定，易在氧氣作用下產(chǎn)生其他雜質(zhì)，故風險評估為高。有關(guān)物質(zhì)高水分低配料工序后還有冷凍干燥處理，配料操作不會影響

41、產(chǎn)品水分，故風險評估為低。表2-15 對除菌過濾器初始風險評估的依據(jù)藥品CQA除菌過濾器風險評估依據(jù)可見異物低囊式除菌過濾器的濾殼為聚丙烯材質(zhì)，濾膜為聚醚砜材質(zhì)，一體熱熔成型，可耐受的pH為114，具備良好的惰性，不會與奧美拉唑鈉溶液發(fā)生反應(yīng)，同時該過濾器與奧美拉唑鈉溶液已經(jīng)做過相容性試驗，溶出物和析出物均符合規(guī)定，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低藥液除菌過濾器不會影響產(chǎn)品凍干后的水分，故風險評估為低。表2-16 對灌裝進箱工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA灌裝進箱工藝風險評估依據(jù)可見異物中灌裝前藥液溫度控制在210，灌裝加塞后馬上進箱，進箱后溫度又再次控制在210，唯一沒有低溫氮氣保護的是灌裝

42、半加塞過程，灌裝半加塞區(qū)的環(huán)境為A級區(qū)，溫度控制在1824，但該過程操作速度很快，暴露時間不超過15分鐘，可以通過控制灌裝進箱時間和藥液暴露時間（室溫無充氮保護）來有效控制該項風險，故風險評估為中。有關(guān)物質(zhì)中水分低灌裝進箱操作不會影響產(chǎn)品凍干后的水分，故風險評估為低。表2-17 對凍干工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA凍干工藝風險評估依據(jù)可見異物低凍干箱內(nèi)壁均為AISI316L不銹鋼材質(zhì)，電拋光處理，表面粗糙度低于0.4m Ra，CIP噴淋清洗通過清洗覆蓋率驗證，驗證時使用核黃素噴灑做標記，在執(zhí)行完CIP周期后，用熒光燈檢查箱內(nèi)各個部位，驗證結(jié)果為覆蓋率超過99%。進箱前凍干箱均經(jīng)注射用水在線清

43、洗、純蒸汽在線滅菌處理，終洗水取樣檢測可見異物良好。該凍干箱也用于其他品種的生產(chǎn)，沒有可見異物超標問題，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低AISI316L不銹鋼為惰性材質(zhì)，與配料器具一致，與產(chǎn)品具備良好的相容性。生產(chǎn)剛完成時，有關(guān)物質(zhì)指標符合規(guī)定，而且數(shù)據(jù)較低，故風險評估為低。水分低冷凍干燥工藝為直接去除產(chǎn)品水分的關(guān)鍵步驟，直接影響產(chǎn)品的水分，但通過多批的水分數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，水分數(shù)據(jù)均較低，凍干工藝重現(xiàn)性強，工序能力強，故風險評估為低。表2-18 對出箱軋蓋工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA出箱軋蓋工藝風險評估依據(jù)可見異物低凍干完成后，全壓塞，然后出箱軋蓋密封。全壓塞后，產(chǎn)品已基本完成密封，引入異物的可能性小

44、；出箱軋蓋時的環(huán)境溫度為1824，出箱軋蓋的操作時間控制在4小時內(nèi)，引起有關(guān)物質(zhì)上升的可能性小，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低冷凍干燥已完成，全壓塞后，產(chǎn)品已基本完成密封，出箱軋蓋在A級區(qū)進行，相對濕度控制在45-65%，而且出箱軋蓋的操作時間控制在4小時內(nèi)，引起水分上升的可能性很小，故風險評估為低。表2-19 對目檢貼簽包裝工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA目檢貼簽包裝工藝風險評估依據(jù)可見異物低目檢貼簽包裝工人均有經(jīng)驗的人員，有嚴格的崗位操作SOP，而且產(chǎn)品在軋蓋后已完成密封，引入異物、引起有關(guān)物質(zhì)異常和引起水分上升的可能性很小，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低表2-20 對玻璃瓶來源初始風

45、險評估的依據(jù)藥品CQA玻璃瓶來源風險評估依據(jù)可見異物低問題藥品所用的高硼硅玻璃管制注射劑瓶雖與原研產(chǎn)品不一致，但高硼硅玻璃同樣具備良好的耐堿性和耐水性，對可見異物和有關(guān)物質(zhì)的影響小，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低管制注射劑瓶不會析出水分，故風險評估為低。表2-21 對丁基橡膠塞來源初始風險評估的依據(jù)藥品CQA丁基橡膠塞來源風險評估依據(jù)可見異物高問題藥品所用丁基橡膠塞可能與奧美拉唑鈉存在相容性問題，而如果相容性不佳，很可能存在可見異物問題，故風險評估為高。有關(guān)物質(zhì)高問題藥品所用的丁基橡膠塞可能與奧美拉唑鈉存在相容性問題，而如果相容性不佳，可能會影響有關(guān)物質(zhì)指標，故風險評估為高。水分高不同的丁基

46、橡膠塞配方不同，有些致密有些疏松，疏松的丁基橡膠塞的滅菌后內(nèi)部殘余的水分會更多，析出的水分也可能會更多，故風險評估為高。表2-22 對瓶處理工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA瓶處理工藝風險評估依據(jù)可見異物低管制注射劑瓶處理工藝已經(jīng)過驗證，玻璃瓶清洗驗證的挑戰(zhàn)性方法為在每個待清洗的玻璃瓶內(nèi)加入20%氯化鈉溶液2ml，烘干，然后按洗瓶工藝進行清洗，滅菌后取樣測試瓶內(nèi)的氯離子殘留，驗證結(jié)果為無法檢出氯離子。驗證時還在管制注射劑瓶處理后取樣進行檢測可見異物，結(jié)果良好。同時該玻璃注射劑瓶處理工藝也用于其他品種的生產(chǎn)，未有可見異物和有關(guān)物質(zhì)問題，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)低水分低管制注射劑瓶干燥后不會釋放出水

47、分，故風險評估為低。表2-23 對膠塞處理工藝初始風險評估的依據(jù)藥品CQA膠塞處理工藝風險評估依據(jù)可見異物低丁基橡膠塞處理工藝已經(jīng)過驗證，驗證時在丁基橡膠塞處理后取終洗水樣品和丁基橡膠塞樣品進行檢測可見異物，結(jié)果良好。同時該丁基橡膠塞處理工藝也用于其他品種的生產(chǎn)，未有可見異物問題，故風險評估為低。有關(guān)物質(zhì)高冷凍干燥后奧美拉唑鈉固形物具有重量輕（僅約45mg）、引濕性強的特點，根據(jù)2.1.4項文獻查詢分析，真空全壓塞后，滅菌后丁基橡膠塞的殘余水分可能會逐漸遷移到凍干粉中，丁基橡膠塞的烘干越充分，導致產(chǎn)品水分上升的可能性越?。环粗?，丁基橡膠塞烘干次數(shù)越少，導致產(chǎn)品水分上升的可能性越大，產(chǎn)品水分變化

48、后，凍干粉末的內(nèi)部組分就發(fā)生改變，有關(guān)物質(zhì)可能會受影響，故風險評估為高。水分高表2-24 對處方工藝初始風險評估的匯總處方工藝變量藥品CQA可見異物有關(guān)物質(zhì)水分處方低低低原料藥奧美拉唑鈉低低低輔料氫氧化鈉低低低直接接觸藥液的容器具材質(zhì)低低低配料工藝高高低除菌過濾器低低低灌裝進箱工藝中中低凍干工藝低低低出箱軋蓋工藝低低低目檢貼簽包裝工藝低低低玻璃瓶來源低低低丁基橡膠塞來源高高高瓶處理工藝低低低膠塞處理工藝低高高根據(jù)表2-10、表2-11、表2-12、表2-13、表2-14、表2-15、表2-16、表2-17、表2-18、表2-19、表2-20、表2-21、表2-22、表2-23的初始風險評估結(jié)果

49、，評估為低的風險為廣泛接受的風險，低風險項目不用進行進一步研究；評估為中的風險為可接受的風險，中風險的項目可能需要進行進一步研究以降低風險；評估為高的風險為不可接受的風險，高風險項目需要進行進一步研究以降低風險。表2-14中，將配料工藝對產(chǎn)品可見異物和有關(guān)物質(zhì)的風險評估為高，故設(shè)計了低溫充氮和室溫無充氮條件下藥液穩(wěn)定性試驗，試驗利用低溫充氮保護和室溫無充氮保護兩種條件對奧美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性進行研究，以期摸索出合適的條件來改進配料工序的藥液貯存時間控制，降低風險。表2-16中，將灌裝進箱工藝對產(chǎn)品可見異物和有關(guān)物質(zhì)的風險評估為中，因為可以通過控制灌裝進箱時間和藥液暴露時間（室溫無充氮保護）來有效

50、控制該項風險。所需的進一步研究即為奧美拉唑鈉藥液在室溫無充氮保護下的穩(wěn)定貯存時間研究，即低溫充氮和室溫無充氮條件下藥液穩(wěn)定性試驗。表2-21中，將丁基橡膠塞的來源對產(chǎn)品可見異物、有關(guān)物質(zhì)和水分的影響評估為高，故設(shè)計了丁基橡膠塞與奧美拉唑鈉相容性試驗，試驗分別選用參照藥品用丁基橡膠塞、首仿藥品用丁基橡膠塞、問題藥品用丁基橡膠塞和歐洲來源膠塞B產(chǎn)品與奧美拉唑鈉進行相容性研究。為評估高硼硅管制玻璃注射劑瓶與中性硼硅管制玻璃注射劑瓶對產(chǎn)品質(zhì)量的可能的影響，相容性試驗同步使用高硼硅管制玻璃注射劑瓶與中性硼硅管制玻璃注射劑瓶作為研究變量。研究的目的在于篩選出合適的管制注射劑瓶和丁基橡膠塞來源，改進產(chǎn)品質(zhì)量

51、，降低風險。表2-23中，將丁基橡膠塞處理工藝對產(chǎn)品水分和有關(guān)物質(zhì)的風險評估為高，根本依據(jù)為滅菌后丁基橡膠塞的殘余水分可能會影響凍干后產(chǎn)品水分和有關(guān)物質(zhì)，故設(shè)計了三種滅菌后膠塞干燥工藝，利用加速試驗考察的方法，對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性進行研究，考察滅菌后丁基橡膠塞殘余水分對產(chǎn)品水分和有關(guān)物質(zhì)影響，以期研究出合適的滅菌后丁基橡膠塞干燥工藝來改進質(zhì)量，降低風險。2.2 實驗內(nèi)容2.2.1 低溫充氮和室溫無充氮條件下藥液穩(wěn)定性試驗2.2.1.1試驗樣品準備及取樣方法試驗用奧美拉唑鈉原料選用錦州九泰藥業(yè)有限責任公司的奧美拉唑鈉原料（批準文號：國藥準字H20010182），氫氧化鈉則選用湖南爾康制藥股份

52、有限公司的藥用級氫氧化鈉。配制5000瓶注射用奧美拉唑鈉的藥液：稱取奧美拉唑鈉213g（折干折純），加210注射用水至10.0 kg，用1M的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11.012.0，攪拌10分鐘。然后將藥液均勻分成兩份，每份各5.0 kg。一份藥液放置于316L不銹鋼桶內(nèi)，加蓋，但不作額外的密封處理，不銹鋼桶的環(huán)境溫度為1824，桶外壁加標簽標記為“室溫無充氮保護藥液”；另一份藥液放置于316L配料罐內(nèi)，密閉，罐內(nèi)充入氮氣保壓，罐的夾套內(nèi)通入24的乙二醇溶液低溫保溫，罐內(nèi)藥液溫度控制210范圍內(nèi)，罐外壁加標簽標記為“低溫充氮保護藥液”。分別在貯存0小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小

53、時、14小時后取樣，分別取在室溫無充氮保護和處于低溫充氮保護條件下的藥液樣品，每次取樣20ml，檢測堿度和有關(guān)物質(zhì)。2.2.1.2檢測方法堿度和有關(guān)物質(zhì)檢測方法參考國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準注射用奧美拉唑鈉 WS1-（X-350）-2004Z-2011【20】和中國藥典2010年版二部項下的堿度和有關(guān)物質(zhì)檢查規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)計算總雜。堿度檢查方法：取本品10ml，具體測定方法參考中國藥典2010年版二部附錄VI H規(guī)定。取pH標準緩沖液（pH12.00）定位，再用pH標準緩沖液(pH9.00)校正,待pH儀斜率符合規(guī)定后，再取樣品溶液檢測。記錄每次樣品的堿度數(shù)據(jù)。有關(guān)物質(zhì)檢查方法：色譜條

54、件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以硫酸氫四丁基銨溶液-磷酸鹽緩沖液（pH7.4）-乙腈（5:69:26）為流動相；檢測波長為280nm。理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算應(yīng)不低于1500，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度應(yīng)大于3.0。避光操作。取奧美拉唑磺?；铮?-甲氧基-24-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基-甲基-磺?；?1H-苯并咪唑）對照品約6mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加乙腈5ml使溶解，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，加溶劑制成每1ml中約含0.6g的溶液，作為雜質(zhì)對照品溶液。另量取含量樣品10ml，轉(zhuǎn)移至200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精

55、密量取適量，加溶劑制成每1ml中約含奧美拉唑0.1mg的溶液，精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，作為對照溶液。量取對照溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20。精密量取雜質(zhì)對照品溶液、對照溶液和供試品溶液（配制后15分鐘內(nèi)進樣）各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰（包括奧美拉唑磺?；铮?，均不得大于對照溶液的主峰面積；如奧美拉唑磺?；锏姆迕娣e大于對照溶液主峰面積的0.3倍，則按外標法以峰面積計算；各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5%）。2.2.2 丁基橡膠塞與奧美拉唑鈉相容性試驗2.2.2.1內(nèi)包材選擇2012年11月8日，SFDA發(fā)布國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知食藥監(jiān)辦注2012132號，對注射劑所用的玻璃瓶包裝作出詳細的規(guī)定。通知要求“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須切實對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量負責。注射劑產(chǎn)品與所用藥用玻璃的相容性研究應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則（YBB00142002）等相關(guān)技術(shù)指導原則的要求。凡不