對(duì)膿毒癥治療指南的理解

1、對(duì)最新膿毒癥治療指南的理解笫二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院麻醉科李泉俞衛(wèi)鋒2002年，歐洲危重病學(xué)會(huì)(esicm)、美國(guó)危重病學(xué)會(huì)(sccm) 和國(guó)際膿毒癥論壇(isf)等11家國(guó)際學(xué)術(shù)組織發(fā)起了 ssc(surviving sepsis campaign)戰(zhàn)役，并在“巴塞羅那宣言”中捉岀5年降低膿 毒癥病死率25%的目標(biāo)。2004年，critical care medicine和 intensive care medicine雜志正式出版了 ssc "循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的 膿毒癥治療指南”，旨在金球推廣膿毒癥規(guī)范化治療策略。指南內(nèi)容 嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)評(píng)分，加強(qiáng)研究成果的可靠性、可信性并及時(shí)

2、更新, 將全球膿毒癥研究的最新成果更快更廣泛地應(yīng)用于臨床一線。一、早期目標(biāo)指導(dǎo)治療嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒性休克在早期容量尚未復(fù)蘇時(shí)，常常表現(xiàn)為 血管容量不足、外周血管擴(kuò)張、心肌抑制和高代謝狀態(tài)。高代謝會(huì)引 起過度的氧需求，而循環(huán)衰竭會(huì)使組織氧供不足，如不能及時(shí)解決二 者之間的矛盾，則會(huì)導(dǎo)致全身組織缺氧。近來rivers等人的研究表 明，若在早期治療中使嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒性休克患者的心臟前負(fù) 荷、后負(fù)荷及收縮力達(dá)到最優(yōu)化可以提高生存的機(jī)會(huì)1。rivers等 人采取膠體溶液或晶體溶液與血管活性紗物復(fù)合，并輸入紅細(xì)胞以提 高氧供。容量復(fù)蘇的目標(biāo)是保證充足的氧供，氧供的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括混 合靜脈氧飽和度、乳酸

3、鹽濃度、堿缺失和ph值。根據(jù)這些指標(biāo)指導(dǎo) 臨床治療的方法稱為egdto接受egdt的患者比接受受標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇治療 的對(duì)照組患者在前6h要接受更多的液體、血管活性藥物支持和輸血, 從而使中心靜脈壓達(dá)812mmhg (lmmhg=o. 133kpa)平均動(dòng)脈壓介于 6590mmhg及中心靜脈氧飽和度大于70%。在隨后的772h的時(shí)間內(nèi)， 與接受標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇治療的患者相比，接受egdt的患者的平均中心靜脈 氧濃度較高，平均乳酸鹽濃度較低，平均堿缺失較低，而平均ph值 較高，患者死亡率明顯降低。因此，對(duì)嚴(yán)重的膿毒癥患者實(shí)施gedt 可以恢復(fù)氧供和氧需之間的平衡，從而改善綸存狀況。1 容量復(fù)蘇：在膿毒癥時(shí)，多種

4、介質(zhì)導(dǎo)了血管舒張、微循環(huán)滲透 性升高和血清蛋白的毛細(xì)血管滲透性增加，繼而導(dǎo)致血容量、心臟前 負(fù)荷和心輸出量的減少以及組織血供和氧供的不足。因此，容量復(fù)蘇 治療對(duì)于恢復(fù)和維持組織氧供十分必要。但目前尚不清楚哪種液體對(duì) 容量復(fù)蘇的效果最佳。應(yīng)用晶體液進(jìn)行容量復(fù)蘇非常普遍，但膠體液 在降低微循環(huán)滲透性和減少毛細(xì)血管漏方面的作用更強(qiáng)。對(duì)豬膿毒癥 休克模型分別應(yīng)用甕乙基淀粉和改進(jìn)型液體凝膠及ringer' s液進(jìn) 行治療的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注入4%或8%改進(jìn)型液體凝膠和6%軽乙基淀粉比 液入ringer，s液能更好地維持血漿容量和膠體滲透壓2。但在臨 床試驗(yàn)中，應(yīng)用晶體液或膠體液的膿毒性休克患者在死廣率

5、、icu治 療時(shí)間及肺水腫的發(fā)生率之間并無顯著差別3。因此，在臨床上進(jìn) 行液體復(fù)蘇時(shí)，不管被充何種液體，關(guān)鍵是保證能迅速補(bǔ)充足量的液 體，以保證血容量與血管容量z間的平衡。2.血管收縮劑的應(yīng)用：為了維持組織充足的氧供，必須把全身動(dòng) 脈壓保持在一定的水平上，因此在充分的容量復(fù)蘇后，通常應(yīng)用腎上 腺素、去甲腎上腺索、多巴胺、多巴酚丁胺和苯腎上腺索等短效擬交 感神經(jīng)劑來達(dá)到上述目的。(1)多巴胺(dopamine)多巴胺通過b 1- 和a-拮抗作用提高血壓。早期實(shí)驗(yàn)表明，多巴胺在低劑量時(shí)對(duì)腎具 有保護(hù)作用，但故近研究對(duì)這一觀點(diǎn)提出異議。隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 對(duì)于具有早期腎功能障礙(少尿或血清肌軒濃度升

6、高)的全身炎癥反 應(yīng)綜合征患者來說，應(yīng)用低劑量的多巴胺(每分鐘2ug/kg)與應(yīng)用 安慰劑在血清肌酹峰值、對(duì)血液透析的需求、腎功能恢復(fù)時(shí)間、icu 治療或住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及生存率方面都沒有顯著差別4。 因此，多巴胺目前在臨床上已不作為治療膿毒性休克的一線用藥。此 外和去甲腎上腺素相比，多巴胺經(jīng)常引起嚴(yán)重的心動(dòng)過速，這也限制 了它的應(yīng)用。(2)去甲腎上腺素(norepinephrine, ne) ne是目前 膿毒性休克治療的一線用藥，其臨床功效優(yōu)于多巴胺。meadows等報(bào) 道，對(duì)多巴胺和多巴酚丁胺不起反應(yīng)的膿毒性休克患者，當(dāng)換成ne 后血壓回升，且尿量增加，比多巴胺能更為迅速和可靠地升高

7、血壓 5o還有研究表明，用ne治療膿毒性休克，死亡率較多巴胺的腎上 腺素低6。雖然效果明確，但高劑量的ne會(huì)導(dǎo)致組織氧需增加、腎 和腸系膜血流減少、肺血管抵抗增加及心律失常。(3)血管加壓素(vasopressin )血管加壓素，即抗利尿激素(antidiuretic hormone, adh),是在低滲或低血壓刺激下由垂體分泌的一種強(qiáng)力縮血 管物質(zhì)，對(duì)維持全身動(dòng)脈壓功效確切。血管加壓素通過作用于血管平 滑肌細(xì)胞上的via受體產(chǎn)生器官特異性的血管反應(yīng)，包括舒張人腦、 肺和冠狀血管，同吋顯著收縮骨骼肌和皮膚的血管。在失血性和心源 性休克時(shí)循環(huán)血管加壓索濃度升高，但在膿毒性休克時(shí)存在血管加壓 素的

8、相對(duì)不足和敏感性增高。研究表明，給膿毒性休克患者注入血管 加壓素(0. 04u/min)可恢復(fù)血血管加壓素水平，并協(xié)同ne升高血壓, 還可降低ne的用量，同時(shí)尿量和血肌酹水平顯著改善7。目前仍缺 乏血管加壓素改善生存率的數(shù)據(jù)，盡管在兒茶酚胺難治性休克屮可應(yīng) 用血管加壓素，但需要控制其用量以減少缺血性不良反應(yīng)。(4)其他 血管收縮劑 苯腎上腺素(phenylephrine)是一種純q-受體拮抗 劑，可用于伴有心動(dòng)過速的膿毒性休克患者。而對(duì)于充分容量復(fù)蘇后 心輸出量仍持續(xù)低下的膿毒性休克患者則宜用多巴酚丁胺 (dobutamine)o二、活化c蛋白(apc)重組人活化 c 蛋口 (recombin

9、ant human activated protein c, rhapc)是一種抗凝血?jiǎng)?，?duì)治療膿毒癥有效8, 9o給膿毒癥患 者注入rhapc,結(jié)果死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度下降19. 4%,絕對(duì)危險(xiǎn)度下降 6. l%8o其機(jī)制可能是apc使凝血因子va和vrna失活，從而阻止 血栓的形成9；同時(shí)它還抑制血小板的激活、中性粒細(xì)胞募集和肥 大細(xì)胞脫粒從而減輕炎癥。此外，apc還有直接的抗炎作用，包括阻 斷單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及阻斷細(xì)胞間的黏附。作為抗凝劑，apc顯示出明顯療效。但另外兩種抗凝劑：抗凝血酶ui (antithrombin lu, atlu )和組織因子通路抑制劑(tissue factor

10、-pathway inhibitor, tfpt )的應(yīng)用去未取得成功10。這可 能是由于這些藥物作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同位點(diǎn)。此外apc可能具 有抗凝血之外的其他功能，而這些功能對(duì)于有效地治療膿毒性休克是 至關(guān)重要的。譬如apc具有抗凋亡作用，這種作用有助于提高其功效11。在臨床上合理使用apc,需要了解其有效劑量及其潛在副作用12,13 o出血是臨床使用apc的主要危險(xiǎn)，約有3%膿毒癥患都使用apc 治療后發(fā)生嚴(yán)重出血12,如果患者的血小板計(jì)數(shù)，30 000/min3或 具有出血傾向，建議要慎用apc,最近fda批準(zhǔn)apc用于符合急性生 理和 慢性健 康評(píng)分(acute physiolog

11、y and chronic health evaluation, apacheh)系統(tǒng)規(guī)定有膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)，且出現(xiàn)嚴(yán)重器官損 傷或面臨死亡的膿毒癥患者。三、強(qiáng)化的胰島素治療van den berghe等14發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)胰島素治療血糖水平維持在 3.0. lmmol/l比傳統(tǒng)治療使血糖水平維持在9.911. lmmol/l能使 危重患者的膿毒癥發(fā)生率和死亡率更低。增強(qiáng)胰島素治療使膿毒癥的 發(fā)生率降低了 46%o接受增強(qiáng)胰島素治療的菌血癥患者比接受傳統(tǒng)治 療患者的膿毒癥發(fā)生率更低。不管患者是否有糖尿病病史，增強(qiáng)胰島 素治療可降低膿毒患者因mof導(dǎo)致的死匸率。關(guān)于胰島素在膿毒癥中的保護(hù)機(jī)制尚未闡明。伴有高血

12、糖癥的膿毒癥 患者中性粒細(xì)胞的吞噬功能受損，而糾止高血糖癥則可改善粒細(xì)胞對(duì) 細(xì)菌的吞噬作用。此外胰島素的抗凋亡作用可能是另一個(gè)潛在的機(jī) 制，它通過激活磷脂酰肌醇3-激毒(pt3k) -akt通路從而阻止了許 多刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡13。在盡力維持血糖水平3. 96lmmol/l的 同時(shí)必須注意避免血糖過低對(duì)腦的損害，因此持續(xù)監(jiān)控血糖水平是必 要的。四、腎上腺功能替代治療注入大劑量的皮質(zhì)類固醇激素（如給予甲基強(qiáng)的松龍30mg/kg） 并不能提高膿毒癥患者的生存率，還可能增加二次感染的頻率而使病 情惡化。雖然人劑量的皮質(zhì)類固醇激素有負(fù)面效應(yīng)，但研究表明極危 重的膿毒癥患者（伴持續(xù)的休克需用血管升壓藥

13、和延長(zhǎng)的機(jī)械通氣 者），使用“生理”劑量的皮質(zhì)類固醇激素可能有益15。這類患者 的循環(huán)氫化考的松水平往往顯著高于基礎(chǔ)水平，但他們對(duì)于促腎上腺 皮質(zhì)激素刺激的反應(yīng)卻比較遲鈍。這類患者可能存在“相對(duì)”的腎上 腺功能不足，因此表現(xiàn)為腎上腺對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)不良16。給膿毒性休克患者連續(xù)7d注射氫化可的松和氟氫可的松，發(fā)現(xiàn)其牛 存率明顯提高17 o試驗(yàn)表明，這種聯(lián)合治療對(duì)于腎上腺儲(chǔ)備不足的 患者是有益的，但腎上腺儲(chǔ)備正常的患者接受皮質(zhì)類固醇激素治療后 死亡率反而略微升高?？倆,不應(yīng)給膿毒癥患者應(yīng)用大劑量的皮質(zhì)類 固醇激素。但低劑量皮質(zhì)類固醇激素對(duì)膿毒癥患者的效用仍需進(jìn)一步 證實(shí)。五、低流量機(jī)械通氣膿毒癥經(jīng)常

14、誘導(dǎo)急性呼吸道窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ards）,因此，超過90%的嚴(yán)重膿毒癥患者需要 應(yīng)用機(jī)械通氣。研究報(bào)道ards的發(fā)生率達(dá)18%33%,肺源性膿毒癥 和膿毒性休克患者ards的發(fā)生率更高18。機(jī)械通氣會(huì)帶來一些副 作用，包括呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷、氣壓性損傷、容積傷或生物傷，及 由此引起的炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步釋放。近10年來，對(duì)機(jī)械通氣的治療 策略已在保護(hù)肺臟免受損傷和限制通氣壓力方面進(jìn)行了改進(jìn)，提出低 流量機(jī)械通氣的概念。改進(jìn)的方法采用潮氣量(tidal volume) 46ml/kg,平臺(tái)期壓力(plateau pressure)

15、小于 30cm h20 (1cm h20=0. 098kpa),這種通氣流量比傳統(tǒng)機(jī)械通氣量小，在臨床上取得 了較好的療效19 o臨床研究表明，每天按此流量進(jìn)行機(jī)械通氣不僅 可降低死亡率和延長(zhǎng)生存時(shí)間，而且能縮短呼吸機(jī)的使用時(shí)間，使患 者盡快恢復(fù)口主呼吸20 o目前對(duì)膿毒癥的治療已取得重要進(jìn)展，egdt以糾正血液動(dòng)力學(xué) 紊亂和氧供不足可提高生存率；采用適當(dāng)?shù)难苁湛s劑，如血管加壓 素可提供有效的血管支持；腎上腺功能替代治療，適用于所有血管收 縮劑依賴型的膿毒性休克患者；在嚴(yán)重膿毒癥時(shí)應(yīng)用apc和加強(qiáng)胰島 素治療能延緩膿毒癥向mof和死亡的進(jìn)展。此外，低流量的機(jī)械通氣 對(duì)治療膿毒癥誘導(dǎo)的ards效果顯著。隨著對(duì)膿毒癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制的 深刻認(rèn)識(shí)和一些新的治療手段的臨床應(yīng)用，膿毒癥的治療將會(huì)面臨一 個(gè)更加光明的未來。附圖1:膿毒癥循