核苷酸代謝生物化學(xué)

1、杭 醫(yī) 第八章 核苷酸代謝biochemistry departmentdepartment of basic medical scienceshangzhou normal universityguyisheng生物化學(xué)生物化學(xué)多媒體課件試用版（nucleotide metabolism）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（2）概述u核酸不屬于必需營養(yǎng)物質(zhì)u核酸的消化過程u核苷酸的生物學(xué)功能：核酸合成的原料（最主要功能）能量的利用形式（atp等）參與代謝與生理調(diào)節(jié)（camp等）輔酶成分（nad+等）活化

2、中間代謝物（作為載體：如udpg等）消化2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（3）第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝u一、嘌呤核苷酸的合成（兩種途徑）從頭合成途徑、補(bǔ)救合成途徑（重新利用）u（一）從頭合成（de novo systhesis）利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及co2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸（嘧啶核苷酸），稱為從頭合成途徑2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（4）u元素（原料）來源天冬氨酸、甘

3、氨酸、谷氨酰胺、一碳單位、co2、5-磷酸核糖u器官：肝（為主）、小腸、胸腺u細(xì)胞定位：胞液u特點：在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成u合成過程：兩階段基本原料impamp、gmp原料來源嘌呤核苷酸合成的原料2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（5）嘌呤核苷酸的從頭合成過程u1、imp的合成5-磷酸核糖 5-磷酸核糖-1-焦磷酸prpp 5-磷酸核糖胺 impu2、amp和gmp的生成imp合成amp生成atp ampprpp合成酶（磷酸核糖焦磷酸）（prpp）酰胺轉(zhuǎn)移酶（pra）imp amp、gmpamp（

4、gmp） adp（gdp） atp（gtp）激酶激酶2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（6）r-5-p（5-磷酸核糖）磷酸核糖）atpampprpp合成酶合成酶pp-1-r-5-p（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下imp amp gmph2n-1-r-5 -p（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶imp合成amp生成2021-11-24 depa

5、rtment of biochemistry,hangzhou medical college（7） 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 gar合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲酰基酶 fgam合成酶合成酶 air合合成成酶酶imp合成amp生成imp合成imp合成amp生成2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（9）從頭合成的調(diào)節(jié)u意義：滿足核酸合成時嘌呤核苷酸的需求節(jié)省營養(yǎng)物和能量（不“ 供大于求”）u調(diào)節(jié)方式：反饋u調(diào)節(jié)部位：prpp合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶等imp、amp、gmp的反饋抑制作用prpp、r-5-

6、p的促進(jìn)作用交叉調(diào)節(jié)嘌呤調(diào)節(jié)2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（10）（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成u補(bǔ)救合成途徑（salvage pathway）的概念細(xì)胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷，重新合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成特點：過程簡單，耗能少1、嘌呤開始的補(bǔ)救合成腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（aprt）和次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hgprt）prpp提供r-5-p反應(yīng)式2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（11）uamp 合成

7、為例腺苷激酶催化2、嘌呤核苷開始的補(bǔ)救合成u補(bǔ)救合成的意義：（1）節(jié)省能量與氨基酸消耗（2）腦、骨髓等重要（缺乏從頭合成的酶類）（自毀容貌癥的患兒，先天性缺乏hgprt）附：嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（12）（三）脫氧核苷酸的生成u二磷酸核苷還原生成（ ndpdndp ）udndpdntp復(fù)雜過程還原變構(gòu)調(diào)節(jié)u復(fù)雜的酶體系：核糖核苷酸還原酶（變構(gòu)酶）催化（b1、b2兩個亞基結(jié)合時才有酶活性）nadph參與硫氧化還原蛋白作為電子載體硫氧化還原蛋白還原酶（fad）參與u核糖核苷酸還

8、原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（13）（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物u三大類：嘌呤、氨基酸或葉酸類似物u機(jī)制：阻斷或干擾嘌呤核苷酸的合成代謝競爭性抑制“ 以假亂真”方式u舉例：6-巰基嘌呤（6-mp）等氮雜絲氨酸等氨甲蝶呤（mtx）等抗代謝物2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（14）二、嘌呤核苷酸的分解代謝u器官：肝（為主）、小腸、腎u過程：類似于小腸中核苷酸的消化過程u代謝終產(chǎn)物：尿酸u尿酸與痛風(fēng)癥尿

9、酸水溶性低，尿酸鹽結(jié)晶別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，尿酸生成消耗prpp，抑制從頭合成，嘌呤合成尿酸生成別嘌呤醇2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（15）第二節(jié) 嘧啶核苷酸代謝u一、嘧啶核苷酸的合成代謝u（一）從頭合成途徑元素（原料）來源 谷氨酰胺、co2、天冬氨酸原料來源氨基甲酰磷酸還有：5磷酸核糖（胸腺嘧啶核苷酸還需：一碳單位）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（16）u器官：肝（為主）u細(xì)胞定位：胞液u特點：先合成

10、嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連（prpp提供）u過程：兩階段基本原料umpcmp 、 dtmp嘧啶核苷酸從頭合成的要點2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（17）嘧啶核苷酸的從頭合成過程u1、ump的合成u2、ctp的生成ump合成ctp生成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸谷氨酰胺co2磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶prppump乳清酸 天冬氨酸氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)移酶天冬氨酸ump udp utp ctp* 多功能酶形式* 兩種氨基甲酰磷酸合成酶2021-11-24 department of biochemistry,hangzho

11、u medical college（18）脫氧胸苷酸（dtmp）的生成u由dump生成（需一碳單位）（一磷酸核苷酸的水平上）udump的來源有兩方面tmp合成ump合成還原脫氨基 dcdp dcmp dump ump udp dudp dump 還原脫磷酸次要途徑：ump udp utp ctp cdp 磷酸化氨基化脫磷酸主要途徑：2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（19）嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)u主要調(diào)節(jié)酶類（反饋調(diào)節(jié)）：氨基甲酰磷酸合成酶（哺乳動物）天冬氨酸氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)移酶（細(xì)菌）uprpp合成酶（嘧啶

12、核苷酸的反饋抑制）u嘧啶和嘌呤合成協(xié)調(diào)控制，兩者合成速度平行u多功能酶的誘導(dǎo)和阻遏合成調(diào)節(jié)ump合成2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（20）（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成u嘧啶開始的補(bǔ)救合成：（主要） 嘧啶prpp 嘧啶核苷酸ppi（對u、t和乳清酸起作用，但對c不起作用）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶u嘧啶核苷開始的補(bǔ)救合成尿嘧啶核苷atp umpadp脫氧胸苷atp dtmpadp尿苷激酶胸苷激酶注：胸苷激酶在肝再生、惡性腫瘤時明顯升高2021-11-24 department of biochemistry,ha

13、ngzhou medical college（21）（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物u與嘌呤類似，三類抗代謝物嘧啶類似物，如5-氟尿嘧啶（5-fu）氮雜絲氨酸氨甲蝶呤（mtx）u改變核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物：阿糖胞苷環(huán)胞苷u機(jī)制：干擾核苷酸合成，干擾rna和dna合成抗代謝物2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（22）二、嘧啶核苷酸的分解代謝u器官：肝（為主）u特點：與嘌呤不同嘧啶環(huán)打開，生成co2、nh3、-氨基酸代謝物溶于水，可隨尿排出分解代謝 co2、nh3、-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶u過程：嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧

14、啶核苷酸酶核苷磷酸化酶pipi 磷酸核糖胸腺嘧啶 co2、nh3、-氨基異丁酸2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（23）核酸的消化2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（24）imp合成的元素（原料）來源2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（25）嘌呤核苷酸的從頭合成（圖解）2021-11-24 department of bioch

15、emistry,hangzhou medical college（26）amp和gmp的合成（圖解）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（27）嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)（圖解）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（28）補(bǔ)救合成反應(yīng)式u調(diào)節(jié)：amp 反饋抑制 aprtgmp、imp 反饋抑制 hgprt2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college

16、（29）嘌呤核苷酸的互相轉(zhuǎn)變u相互轉(zhuǎn)變，保持平衡2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（30）脫氧核苷酸的生成（反應(yīng)式）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（31）脫氧核苷酸的生成（圖解）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（32） 核糖核苷酸還原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)核糖核苷酸還原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)被還原底物被還原底物 主要促進(jìn)劑主要促進(jìn)劑 主要抑制

17、劑主要抑制劑 cdp atp datp、dgtp、dttp udp atp datp、dgtp adp dgtp datp、atp gdp dttp datp2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（33）嘌呤核苷酸抗代謝物的結(jié)構(gòu)nnnnhshnnnnhohnh2nnnnhnh2shnnnnhoh次黃嘌呤（imp）6-巰基嘌呤（6-mp）鳥嘌呤（gmp）6-巰基鳥嘌呤2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（34）嘌呤核苷酸的抗

18、代謝物2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（35）嘌呤核苷酸 的分解代謝2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（36）別嘌呤醇的結(jié)構(gòu)及作用2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（37）嘧啶核苷酸的元素（原料）來源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸2021-11-24 department of biochemistry,hangzh

19、ou medical college（38）嘧啶核苷酸的從頭合成2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（39）ctp的生成（圖解）2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（40）兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較氨基甲酸磷酸合成酶 i 氨基甲酸磷酸合成酶分布氮源變構(gòu)激活劑反饋抑制劑功能線粒體(肝)氨n-乙酰谷氨酸無尿素合成胞液(所有細(xì)胞)谷氨酰胺無ump(哺乳動物)嘧啶合成2021-11-24 department of biochemistry,hangzhou medical college（41）脫氧胸苷酸的生成（圖解）