蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治.鄭榮生

1、 蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識（2011 中國版）中國版）蚌醫(yī)一附院蚌醫(yī)一附院 鄭榮生鄭榮生 蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性臨床并不少見 北美一項包括100多個中心的研究表明，心肌病患者中約有15在兒童期或青春期接受過蒽環(huán)類藥物抗腫瘤治療。 文獻報道兒童急性淋巴細胞性白血病完成蒽環(huán)類藥物治療6年后心臟的異常的發(fā)生率為65。治療實體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物治療實體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物 柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR） 去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA） 鹽酸阿霉素（鹽酸阿霉素（ADM)ADM) 表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI） 阿克拉霉素（阿克拉

2、霉素（ACMACM） 米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT） 吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP） 脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體柔紅霉素 脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素 蒽環(huán)類藥物治療實體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切,應用廣泛。在臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應線性關(guān)系. 但隨著劑量的增加，其不良反應也愈加突出，尤其是心臟毒性的累積作用，限制了它的長期使用。 蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進展性與不可逆性，且第1次使用就可能對心臟造成損傷。 早期監(jiān)測并早期預防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要,迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測規(guī)范或防治指南。阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系

3、阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率心衰發(fā)生率Von Hoff DDVon Hoff DDSwain SMSwain SM400 mg/m400 mg/m2 23 %3 %5 %5 %550 mg/m550 mg/m2 27 %7 %26 %26 %700 mg/m700 mg/m2 218 %18 %48 %48 %Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.Cancer 2003; 97:2869-2879.蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量推薦最大累積劑量阿霉素（阿霉素（ADMAD

4、M）550 mg/m550 mg/m2 2（放射或合并用藥，（放射或合并用藥， 350-400 mg/m 350-400 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用過（用過ADMADM， 800 mg/m 800 mg/m2 2）柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR）600 mg/m600 mg/m2 2去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA）93 mg/m93 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000mg2000mg（ 用過用過ADM 800mg ADM 800mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT

5、）160 mg/m160 mg/m2 2（用過（用過ADMADM等藥物，等藥物， 120 mg/m35%35%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細胞器消失，細胞核變性胞器消失，細胞核變性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.心電圖 接受蒽環(huán)類藥物治療的患者有04l可出現(xiàn)心電圖異常 最常見的是ST-T改變、竇性心動過速、一過性房性期前收縮、室性期前收縮及QRS低電壓等。 最有價值的心電圖異常是QRS低電壓及明顯的ST-T改變。QRS電壓較原來降低13時應及時停藥，否則易發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的心力衰竭

6、。 心電圖異常由于受到的影響因素太多，故特異性 不高超聲心動圖 超聲心動圖是一種敏感的非創(chuàng)傷性診斷技術(shù)，目前最常用的無創(chuàng)性檢測方法，已廣泛用于蒽環(huán)類藥物所致心肌毒性的早期診斷，但該方法特異性較差。 左室射血分數(shù)是用于監(jiān)測左室收縮功能的常用指標，過去認為隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，左室射血分數(shù)下降。左室射血分數(shù)左室射血分數(shù)(LVEF)(LVEF)和縮短軸分數(shù)（和縮短軸分數(shù)（FSFS） 最常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險人群，對預防心衰有重要最常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險人群，對預防心衰有重要意義。意義。 然而，然而，LVEFLVEF常低估心臟損傷，常低估心臟損傷，LVEFLVEF正常者可有亞臨床的心正

7、常者可有亞臨床的心功能損傷。功能損傷。 因此，因此，LVEFLVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。 有研究顯示有研究顯示, ,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導的心功能障舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導的心功能障礙的早期表現(xiàn)礙的早期表現(xiàn), ,用多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能對于用多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能對于早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的方法早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的方法. .Am J Clin Pathol 2008;130:688-695組織多普勒顯像有研究顯示有研究顯示, ,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導的心功能障礙的早期表現(xiàn)舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物

8、誘導的心功能障礙的早期表現(xiàn), ,用多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能對于早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的方用多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能對于早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的方法法. .反映心室舒張功能的指標反映心室舒張功能的指標( (如等容舒張時間、二尖瓣口血流速度如等容舒張時間、二尖瓣口血流速度) )變化較左變化較左室射血分數(shù)下降出現(xiàn)得更早。較常規(guī)超聲心動圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化室射血分數(shù)下降出現(xiàn)得更早。較常規(guī)超聲心動圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化，且舒張功能變化早于收縮功能變化。，且舒張功能變化早于收縮功能變化。由于組織多普勒顯像技術(shù)是應用多普勒原理，受呼吸運動、儀器增益的改變由于組織多普勒顯像技術(shù)是

9、應用多普勒原理，受呼吸運動、儀器增益的改變、心臟在心動周期的整體運動、多普勒超聲束與心肌運動方向間夾角等諸多、心臟在心動周期的整體運動、多普勒超聲束與心肌運動方向間夾角等諸多因素的影響，故存在一定局限性。因素的影響，故存在一定局限性。 心肌背向散射積分參數(shù)測定 背向散射積分 可用于識別心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及 心臟移植排斥反應等。它是應用超聲背向散射原 理，通過分析心肌背向散射信號的變化對心肌組織 結(jié)構(gòu)和物理學特性進行垃化分析，無創(chuàng)性地評價心 肌細微結(jié)構(gòu)及其功能變化的方法。 cTn(cTn(心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白) T/I) T/I： 應用蒽環(huán)類藥物化療的患者應用蒽環(huán)類藥物化療的

10、患者cTn的水平顯著增高，且的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。與心臟舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的在出現(xiàn)明顯的LVEFLVEF變化前，變化前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可監(jiān)測到阿霉即可監(jiān)測到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導致的早期心臟毒性。素等蒽環(huán)類藥物導致的早期心臟毒性。Circulation 1997; 96:2641-2648.生化標記物生化標記物 BNP ( BNP ( 腦鈉肽腦鈉肽 ) ) 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴重濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標，可依此評價心臟功能。程度的客觀指標，可依此評價心臟功能。 研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間研

11、究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNPBNP的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化標記物生化標記物 ESMOESMO關(guān)于化療心臟毒性的臨床實踐指南建關(guān)于化療心臟毒性的臨床實踐指南建議議: : 抗腫瘤治療中定期監(jiān)測抗腫瘤治療中定期監(jiān)測cTn1(cTn1(化療結(jié)束時、結(jié)束化療結(jié)束時、結(jié)束后后1212、2424、3636、7272小時和小時和1 1個月個月) )和和BNP (BNP (化療結(jié)束化療結(jié)束時、結(jié)束后時、結(jié)束后7272小時小時) )以降低心臟毒性的發(fā)生危險。以降低心臟毒性的發(fā)生危險。心臟毒性的治

12、療心臟毒性的治療1、吸氧2、對癥處理3、心力衰竭病人需常規(guī)使用3類藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和-受體阻滯劑預后 蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性一旦發(fā)生心力衰竭提示預后不良。 心功能一者2年內(nèi)死亡率超過50。 臨床治療只能延緩心肌病進展，但是不能使心肌病逆轉(zhuǎn)，最終需行心臟移植。心臟毒性的預防心臟毒性的預防 減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略 充分評估心臟毒性的風險充分評估心臟毒性的風險 調(diào)整用藥劑量和方案調(diào)整用藥劑量和方案 每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間 采用其他劑型采用其他劑型 聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（聚乙二

13、醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD） 天然抗氧化劑天然抗氧化劑 （GSH,VC+VE，輔酶，輔酶Q10等）等） 鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑 （如維拉帕米）（如維拉帕米） 加強監(jiān)測心功能加強監(jiān)測心功能 右丙亞胺（右丙亞胺（DEX） 可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性 目前已在美國目前已在美國、歐美等臨床上廣泛應用歐美等臨床上廣泛應用右丙亞胺右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護劑有效的蒽環(huán)心臟毒性保護劑v1995年，唯一被美國FDA批準成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護劑。v1999年、2002年、2008年多次進入美國腫瘤化療及放療保護劑臨床操作指南。v2007年，美國FDA特批DEX為蒽環(huán)藥物

14、外滲時的搶救劑。v20102010年，進入年，進入老年腫瘤老年腫瘤NCCNNCCN指南指南v20102010年，進入年，進入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南右丙亞胺 右丙亞胺為鐵離子螯合劑,是一種真核DNA拓撲異構(gòu)酶催化抑制劑，通過迅速和完全的結(jié)合高價鐵離子、亞鐵離子，甚至能從阿霉素與鐵的復合物中置換出鐵，并與阿霉素螯合，減少自由肇的形成發(fā)揮心肌保護作用。 右丙亞胺不僅是被證明了的蒽環(huán)類化 療患者的心肌保護劑，而且還可以用來預防心肌損 害120】。右內(nèi)亞胺能降低臨床、咂臨床心臟毒性，fEi不 影晌化療的緩解率和總生存率引J。黃酮類化合物 (如槲皮素、monoHER、quer

15、(-itrin等)具有鐵螫合作 用、抗氧化作用和碳酰還原酶抑制作用，能夠凋?qū)徎?阻止葸環(huán)類抗乍素的心臟毒性22j。自由基自由基 線粒體線粒體蒽環(huán)類抗癌藥蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)游離態(tài)FeFe3+3+ FeFe3+3+右丙亞胺右丙亞胺心臟保護機制心臟保護機制右丙亞胺右丙亞胺Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 7 個心臟保護藥物的隨機對照研究個心臟保護藥物的隨機對照研究:1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ),2. ph

16、enetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),4.vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Dexrazoxane ( 9 studies; 1403 pts ). First six mentioned cardioprotective agents： None of the individual stu

17、dies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917DexDex的臨床試驗的臨床試驗-隨機試驗隨機試驗metameta分析分析試驗指標試驗指標 meta-meta-分析（樣本量）分析（樣本量） ven Dalen1 (1013)a Seymour2 (1070) b臨床心衰臨床心衰(RR)c 0.18 0.18 * * NA心衰心衰d（RR）c 0.28 0.28 * * 0.24 0.24 * *客觀有效率客觀有效率 e(RR)f 0.88 0.92 0.88 0.92無進展生

18、存率無進展生存率（HR）g 1.13 1.13 NA總生存期總生存期(HR) g 1.07 1.07 NA * *P0.0005ua:a:數(shù)據(jù)來自數(shù)據(jù)來自6 6個隨機試驗個隨機試驗ub:b:數(shù)據(jù)來自數(shù)據(jù)來自6 6個隨機試驗個隨機試驗uc:RRc:RR1.01.0表明得益于使用右丙亞胺表明得益于使用右丙亞胺ud:d:產(chǎn)生臨床亞臨床心衰產(chǎn)生臨床亞臨床心衰ue:e:包括包括CRCR或或PRPRuf:RRf:RR1.01.0表明受益與使用右丙亞胺無關(guān)表明受益與使用右丙亞胺無關(guān)ug:HRg:HR1.01.0表明不良事件更可能發(fā)生于未用右丙亞胺患者表明不良事件更可能發(fā)生于未用右丙亞胺患者uHR風險率風險率

19、uNA沒有分析沒有分析uRR相對風險性相對風險性Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Reduce the relative risk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-76% Without increase the chemotherapy failure or decrease long-term survivalDrugs 2005; 65 (7): 1005-1024Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917.DexrazoxaneDexrazoxane組較少心衰的發(fā)生率組較少心衰的發(fā)生率 ( ( P P 0.00001 ) 0.00001 )對緩解率無影響對