綠葉制藥與血脂康+藥理

1、綠葉制藥與血脂康綠葉制藥與血脂康心血管區(qū)域市場(chǎng)部 顧佳綠葉制藥以研發(fā)為基礎(chǔ)的特別藥物公司綠葉制藥成立于綠葉制藥成立于19941994年，專(zhuān)注于天然藥物、新型制劑和生物技術(shù)產(chǎn)品年，專(zhuān)注于天然藥物、新型制劑和生物技術(shù)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售；銷(xiāo)售；集團(tuán)集團(tuán)現(xiàn)有現(xiàn)有員工員工40004000余人余人, , 專(zhuān)業(yè)研發(fā)人員專(zhuān)業(yè)研發(fā)人員300300多名；多名；集團(tuán)共有集團(tuán)共有5050多個(gè)產(chǎn)品在市場(chǎng)銷(xiāo)售，其中具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物多個(gè)產(chǎn)品在市場(chǎng)銷(xiāo)售，其中具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物以及新制劑產(chǎn)品的銷(xiāo)售額占以及新制劑產(chǎn)品的銷(xiāo)售額占90%90%以上，產(chǎn)品涉及抗腫瘤、心血管、骨科、以上，產(chǎn)品涉及抗腫瘤

2、、心血管、骨科、消化、內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域；消化、內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域；集團(tuán)在煙臺(tái)、南京、北京、瀘州以及新加坡等集團(tuán)在煙臺(tái)、南京、北京、瀘州以及新加坡等地均有地均有生產(chǎn)和研發(fā)基地生產(chǎn)和研發(fā)基地 19941994綠葉綠葉制藥制藥成立成立l 1995 1995 七葉皂苷產(chǎn)品上市 19981998 成立知識(shí)產(chǎn)權(quán)部 成立國(guó)際合作部 19991999 按GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的新廠建成投產(chǎn) 成立研究開(kāi)發(fā)中心 20072007 收購(gòu)南京康海、思科 收購(gòu)北大維信43.0%的股份l20082008成為國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)的首批課題承擔(dān)者 20092009 增持北大維信股權(quán)至增持北大維信股權(quán)至69.6%69

3、.6% 山東綠葉通過(guò)澳大利亞TGA GMP認(rèn)證 20102010確立新時(shí)期公司發(fā)展戰(zhàn)略“長(zhǎng)效和靶向制劑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”獲批建設(shè) 20002000公司被認(rèn)定為國(guó)家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)、“博士后科研工作站” 20022002 與煙臺(tái)大學(xué)合作成立藥學(xué)院l 2003 2003 綠汀諾上市 20042004新加坡交易所主板上市 20062006 收購(gòu)希美納及其市場(chǎng) 銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò) 20112011 四川寶光藥業(yè)加盟綠葉集團(tuán) 集團(tuán)營(yíng)運(yùn)中心成立，轉(zhuǎn)型營(yíng)銷(xiāo)模式，提升專(zhuān)業(yè)化推廣能力 集團(tuán)研發(fā)的第一個(gè)微球制劑正式向FDA提交IND申請(qǐng) 20122012確立綠葉新時(shí)期核心價(jià)值觀和經(jīng)營(yíng)理念啟動(dòng)管理變革和創(chuàng)新，提升公司運(yùn)營(yíng)效率與

4、韓國(guó)東亞合作開(kāi)發(fā)糖尿病新藥血脂康完成美國(guó)FDA二期臨床研究 20132013 山東綠葉泮托拉唑腸溶片通過(guò)歐盟GMP認(rèn)證 綠葉常青學(xué)院項(xiàng)目啟動(dòng) 多個(gè)微球產(chǎn)品在美臨床研究取得階段性進(jìn)展 20142014 綠葉制藥在香港主板上市（股票代碼：02186.HK） 一類(lèi)新藥艾格列汀進(jìn)入臨床 與韓美制藥合作開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥 “長(zhǎng)效和靶向制劑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”通過(guò)驗(yàn)收 綠葉綠葉2020年發(fā)展回眸年發(fā)展回眸20142014至今至今199419991994199920002006200020062007201020072010201120122011201220132013至今至今集團(tuán)主要產(chǎn)品l希美納希美納-世界上唯

5、一的腫瘤放療增敏劑；l力撲素力撲素-全球第一個(gè)上市的擁有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的紫杉醇脂質(zhì)體劑型l血脂康血脂康-唯一擁有大型循證研究證據(jù)的國(guó)產(chǎn)調(diào)脂藥，是世界公認(rèn)的血脂調(diào)節(jié)產(chǎn)品; l七葉皂苷鈉七葉皂苷鈉系列產(chǎn)品的研究成果-曾獲“國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)”；l麥通納、綠汀諾、諾森、歐萊麥通納、綠汀諾、諾森、歐萊-“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品”l貝希（阿卡波糖膠囊）貝希（阿卡波糖膠囊）-是國(guó)內(nèi)首仿阿卡波糖膠囊劑型；l寶光牌風(fēng)濕液寶光牌風(fēng)濕液-1997年被評(píng)為“中國(guó)中藥名牌”；l胃力康顆粒胃力康顆粒-是全國(guó)獨(dú)家品種、中藥三類(lèi)新藥，國(guó)家處方專(zhuān)利品種。綠葉制藥是最早在國(guó)際市場(chǎng)（包括美國(guó)）進(jìn)行臨床試驗(yàn)的中國(guó)制藥公司之一。目前海外產(chǎn)

6、品線包括七個(gè)在研產(chǎn)品，其中，三個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)FDA處于臨床試驗(yàn)階段；一個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)已完成臨床試驗(yàn)（經(jīng)FDA確認(rèn)不需再進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)），進(jìn)入NDA準(zhǔn)備階段； 一個(gè)產(chǎn)品即將進(jìn)入美國(guó)臨床階段美國(guó)市場(chǎng)在研產(chǎn)品海外研發(fā)產(chǎn)品線海外研發(fā)產(chǎn)品線 LY02405 LY03004 LY03003 LY03005產(chǎn)品編號(hào)一期二期三期注冊(cè)分類(lèi)植物藥505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)適應(yīng)癥植物藥植物藥植物藥植物藥高脂血癥精神分裂癥及躁郁癥帕金森氏病中至重度抑郁 LY01005INDNDA505(b)(2)植物藥 腫瘤血脂血脂康是什么康是什么他汀的發(fā)現(xiàn),紅曲的新篇章 在20世紀(jì)初，日本從中國(guó)帶回許多發(fā)

7、酵物和微生物進(jìn)行研究，紅曲就是其中一種。 1979年，日本生物化學(xué)家遠(yuǎn)藤章首次從紅曲霉菌中分離出monacolin K。血脂康是天然調(diào)脂藥-利用現(xiàn)代生產(chǎn)工藝發(fā)酵而成的特制紅曲大米大米曲霉科真菌紫色紅曲紫色紅曲菌菌特制特制紅曲紅曲從配料到發(fā)酵的溫度、濕度和生產(chǎn)均在現(xiàn)代化的生產(chǎn)車(chē)間中嚴(yán)格控制，其質(zhì)量得到嚴(yán)格保證。水稻 全稻米浸-熏蒸-發(fā)酵粉碎-噴淋干燥-濃縮血脂康膠囊普通紅曲色譜圖特制紅曲色譜圖250.00200.002.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.00250.00200.002.001.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.0

8、014.016.00Journal of Chinese new pharm.1998；7（3）：213l特制紅曲：紅曲菌發(fā)酵過(guò)程中能產(chǎn)生高含量的HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類(lèi)物質(zhì)。l普通紅曲：不含HMG-CoA還原酶抑制劑或含量較低、或不穩(wěn)定，不適合于制藥。特制紅曲與紅曲- -菌種區(qū)別 普通紅曲：作為一種傳統(tǒng)藥材，無(wú)法對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有效成分進(jìn)行定量和定性分析，只能用其外觀性狀作為評(píng)判。特制紅曲：主要成分嚴(yán)格按照高效液相色譜及紫外光譜來(lái)測(cè)定的。 指紋圖譜技術(shù)是歐美國(guó)家普遍采用的控制植物藥中已知組分及未知組分含量的技術(shù)手段，并已形成相應(yīng)的法規(guī)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也大力提倡使用指紋圖譜技術(shù)來(lái)提高

9、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。特制紅曲與紅曲- -質(zhì)量控制血脂康藥理血脂康藥理血脂康每日推薦劑量中含洛伐他汀10mgLipoCol Forte血脂康Cholestin實(shí)測(cè)洛伐他汀含量(mg/粒)5.35 0.192.36 0.210.96 0.05標(biāo)注洛伐他汀含量 (mg/粒)5.72.52.4% 誤差-6.14-5.64-60.1常規(guī)劑量每日兩次每次1粒（600mg/粒）每日兩次每次2粒（300mg/粒）每天兩次每次2粒（600mg/粒）The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations血脂康血脂

10、康 300mg 2, bid = 1200 mg/日日含洛伐他汀含洛伐他汀 10 mg/日日藥物 劑量（mg/d） LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+ 39洛伐他汀40 31普伐他汀 40 34辛伐他汀 20-40 35-41瑞舒伐他汀 5-10 39-45氟伐他汀 40-80 25-35降脂與常規(guī)劑量中效他汀療效相近source: Am J Cardiol 1998;81:582587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.他汀劑量加倍，降低LDL-C療效在原基礎(chǔ)上僅增4-6%1200mg/d1200mg/d血脂康 降脂幅度與 40mg40mg 洛伐他汀相當(dāng)從藥學(xué)

11、角度解析血脂康療效優(yōu)勢(shì)來(lái)源影響療效的藥學(xué)影響療效的藥學(xué)相關(guān)因素相關(guān)因素輔藥成分輔藥成分生物利用度生物利用度p 劑型因素劑型因素p 代謝因素代謝因素生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng) (BCS)洛伐他汀屬洛伐他汀屬BCS 2BCS 2類(lèi)藥物類(lèi)藥物溶解度低溶解度低(1.3ug/ml), BA 5%,(1.3ug/ml), BA 100 M5.21a2.457.26 a3.11 (furafylline)CYP2B614.962.49 a3.48 5.45 a0.48 (ticlopidine)CYP2C916.87 1.85a2.49 a3.93 a0.152 (sulfaphenazole)C

12、YP2C199.85 1.52 a,b2.67 a,b1.62 a,b2.49(ticlopidine)CYP2D6 50 M3.97 a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72 a8.26 a0.062(ketoconazole)血脂康顯著抑制CYP3A4活性LipoColForteLipoColFortewithgemfibrozil LipoColForteLipoColFortewithgemfibrozilLovastatinLovastatinacidAUC0-12(ngh/mL) 5.003.294.251.7831.116.

13、565.531.6*AUC0-inf(ngh/mL)5.683.485.041.8633.118.269.731.7*Cmax(ng/mL)1.531.451.210.676.793.7814.317.43*Tmax(h)3.081.173.001.374.851.143.731.20MRT(h)4.871.285.321.686.191.385.771.87T1/2(h)2.120.702.551.131.940.751.940.70CL/F(L/h)1374.0782.6 1372.5763.8218.4108.699.948.4*Vd/F(L)4000.52599.04512.91805

14、.5644.3586.2277.6154.8*劑型和代謝特點(diǎn)決定血脂康中洛伐他劑型和代謝特點(diǎn)決定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高汀生物利用度更高藥物劑型：藥物劑型：特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀為非晶型非晶型，溶解度及體內(nèi)溶出度更佳，從BCS2類(lèi)轉(zhuǎn)化為BCS1類(lèi).藥物代謝：藥物代謝：特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀對(duì)CYP3A4和P-gp有更強(qiáng)的抑制作用，減少了首過(guò)消除特制紅曲（特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀生物利用中洛伐他汀生物利用度更高度更高洛伐他汀原型洛伐他汀原型 2 2洛伐他汀酸洛伐他汀酸 2 2從藥學(xué)角度解析血脂康療效優(yōu)勢(shì)來(lái)源生物利用度生物利用度p 劑型因素劑型因素p 代謝因

15、素代謝因素影響療效的藥學(xué)影響療效的藥學(xué)相關(guān)因素相關(guān)因素輔藥成分輔藥成分 血脂康含多種其他天然成分，可能協(xié)同他汀降脂療效天然復(fù)合他汀6mg/粒多種氨基酸1.62mg/粒麥角甾醇0.51mg/粒黃酮類(lèi)物質(zhì)0.135mg/粒有降脂活性。抑制HMG-COA還原酶干擾膽固醇吸收促溶抗炎等作用作用廣泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有廣泛的生理保護(hù)作用調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化血脂康的療效血脂康的療效31血脂康FDA 期期臨床研究設(shè)計(jì) 評(píng)價(jià)血脂康在門(mén)診高脂血癥患者的降脂療效和安全性評(píng)價(jià)血脂康在門(mén)診高脂血癥患者的降脂療效和安全性 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、

16、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的2期臨床研究期臨床研究試驗(yàn)分組：安慰劑、血脂康1200mg/天,血脂康2400mg/天觀察時(shí)點(diǎn)：0，4，8，12周病例數(shù)：中美患者約120例首要終點(diǎn)：治療后LDL-C相對(duì)于基線的變化%次要終點(diǎn)：治療后LDL-C100或130mg/dL的比例治療后TC、TG，Apo-B相對(duì)于基線的變化%治療后HDL-C,ApoA-I相對(duì)于基線的變化%FDA 期：血脂康治療4-12周時(shí)LDL-C降低28%-32%32*p0.001 與安慰組比* *FDA 二期Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.首個(gè)針對(duì)中國(guó)冠心病患者進(jìn)行的冠心病二級(jí)預(yù)

17、防的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、長(zhǎng)期隨訪研究中國(guó)國(guó)家九五攻關(guān)課題編號(hào)：96-906-02-10 中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究China Coronary Secondary Prevention Study血脂康具有顯著的臨床事件獲益 CCSPS研究設(shè)計(jì)4870例冠心病患者 18-70歲 既往心梗史 TC：4.406.47mmol/l(170-250mg/dl) LDL-C: 2.64.1mmol/l (100-157mg/dl) TG4.52mmol/L(400mg/dl)隨機(jī)1:1血脂康 0.6g BID安慰劑平均隨訪4.5年Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;

18、101: 16891693.主要終點(diǎn)事件： 主要冠脈事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡次要目標(biāo)： 心血管死亡、全因死亡、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）/冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）需求、血脂水平變化研究目的：評(píng)估在中國(guó)心肌梗死后穩(wěn)定患者，以血脂康為基礎(chǔ)的調(diào)脂治療能否帶來(lái)各種冠心病相關(guān)事件及死亡的臨床獲益。血脂康顯著降低臨床終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低百分比(%)P3 ULN)80.6360.470.5818CK (5 ULN)10.0800.000.4980CK (10 ULN)10.0800.000.4980BUN (3 ULN)917.17896.950.8343陸宗良等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2005;24(11):805-805. CCSPS研究證明血脂康在老年患者長(zhǎng)期使用的安全性血脂康：更適合中國(guó)人的天然調(diào)脂藥簡(jiǎn)明處方信息l適應(yīng)癥：n高脂血癥n高脂血癥及