《硝酸益康唑》PPT課件

1、08藥學(xué) 夏旭華 2021041060二、唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類構(gòu)造。咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑Tioconazole、益康唑Econazole、酮康唑Ketoconazole、奧西康唑Oxiconazole等。三氮唑類的代表藥物有特康唑Terconazole、氟康唑Fluconazole和伊曲康唑Itracinazole。ONNOHOONNClCl酮康唑ketoconazoleClClNNOHClCl咪康唑miconazoleSClONNClCl噻康唑tioconazoleClClONNNClCl奧西康唑oxiconazoleNNNOHNNNFF氟康唑f

2、luconazoleNNNONNOHOONNNClCl伊 曲 康 唑itraconazole代表藥：硝酸益康唑econazole niteaten化學(xué)構(gòu)造：n化學(xué)名：1-2,4-二氯-4-氯芐氧基苯乙基咪唑硝酸鹽ClOHNNClCl.HNO312345612345612345n構(gòu)造分析：n1、咪唑類化合物含咪唑基：n2、碳上含4-氯芐氧基：n3、1位氮上銜接2,4-二氯-苯乙基：NHNClO123456ClCl123456n理化性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶性粉末，極微溶于水，溶于多種有機(jī)溶劑。mp.164165nEconazole為咪唑類抗真菌藥物。麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要構(gòu)造組成成分，在真菌生活中

3、起重要作用，抑制麥角甾醇的合成可以抑制真菌的生長， econazole及其他唑類抗真菌藥物經(jīng)過抑制真菌細(xì)胞色素P450，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用。其作用機(jī)制：acetyl CoAOHOHOH益 康 唑 等 其 他 唑 類羊 毛 甾 醇lanosterol14-去 甲 基 羊 毛 甾 醇14-demethylanosterol麥 角 甾 醇ergosterol合成道路：ClClAlCl3ClClClOLiAlH4ClClClHONHNCH3ONaClClNHONClClNONClClClClCH2COCl氟康唑fluconazolen-2,4-二氟苯基-1H-1,2,4-三氮唑-

4、1-基甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇NNNOHNNNFF12345n構(gòu)造分析：n1、以三氮唑基交換益康唑的咪唑基：n2、碳上銜接2,4-二氟苯基：NHNHNNNFFn理化性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭或微帶特異臭，味苦，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶。mp.141n與蛋白結(jié)合律較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點(diǎn)。對真菌的細(xì)胞色素P450有高度的選擇性，它可以使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)積存，起到抑制真菌的作用。n合成道路：NNNMgCl+FFOONNNOHNNNFF唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系：XNN(CH2)nC

5、ArR2R1分 子 中 的 氮 唑 環(huán) （ 咪 唑 或 三 氮 唑 ） 是 必 需 的 ， 咪 唑 環(huán) 的 3位 、三 氮 唑 的 4位 氮 原 子 與 血 紅 素 鐵 原 子 形 成 配 位 鍵 ， 競 爭 抑 制酶 的 活 性 ， 當(dāng) 被 其 他 基 團(tuán) 取 代 時(shí) ， 活 性 喪 失 。 比 較 咪 唑 和 三氮 唑 類 化 合 物 可 以 發(fā) 現(xiàn) 三 氮 唑 類 化 合 物 的 治 療 活 性 明 顯 優(yōu) 于咪 唑 類 化 合 物 。Ar基 團(tuán) 上 取 代 基 中 的 苯 環(huán) 的 4位 取 代 基有 一 定 的 體 積 和 電 負(fù) 性 ， 苯 環(huán) 的 2位 有電 負(fù) 性 取 代 基 對

6、 抗 真 菌 活 性 有 利氮 唑 的 取 代 基 必 需與 氮 雜 環(huán) 的 1位 的氮 原 子 先 練R1、R2上 的 取 代 結(jié) 構(gòu) 類 型 變 化 很 大 ， 其 中 活 性 最 好 的 有 兩 大 類 ： R1、R2形 成 取 代 二 氧 戊 環(huán) 結(jié) 構(gòu) ， 成 為 芳 乙 基 氮 唑 環(huán) 縮 酮 類 化 合 物 ， 代 表 性 的藥 物 有 酮 康 唑 、 依 曲 康 唑 。 該 類 藥 物 的 抗 菌 活 性 很 強(qiáng) ， 但 由 于 體 內(nèi) 治 療時(shí) 肝 毒 性 較 大 ， 而 成 為 目 前 臨 床 上 首 選 的 外 用 藥 ； R1為 羥 醇 基 ， 代 表 性藥 物 為 氟 康 唑 ， 該 類 藥 物 體 外 無 活 性 ， 但 體 內(nèi) 活 性 非 常 強(qiáng) ， 是 治 療 深 部