病毒性肝炎(浙江中醫(yī)藥大學(xué))

1、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第六醫(yī)院浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第六醫(yī)院傳染病學(xué)教研室傳染病學(xué)教研室 病毒性肝炎病毒性肝炎（viral hepatitis)病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的一組全身性疾病，以肝臟病變?yōu)橹鳌?臨床上主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、腹脹、肝腫大及肝功能損害。部分病例出現(xiàn)黃疸。 急性病例多在2-4月后恢復(fù)，乙型、丙型和丁型肝炎能形成慢性并發(fā)展為肝硬化，并有發(fā)生肝癌的可能。甲型肝炎病毒 (HAV) -1973 乙型肝炎病毒 (HBV) -1965 丙型肝炎病毒 (HCV) -1989丁型肝炎病毒 (HDV) -1977戊型肝炎病毒 (HEV) -1989庚型肝炎病毒 (HG

2、V)-1996輸血傳播肝炎病毒 (TTV)-1997分類分類一、病原學(xué)一、病原學(xué)甲型肝炎病毒：甲型肝炎病毒：HAVHAV微小RNA病毒，嗜肝病毒，只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)和一個(gè)血清型。 體內(nèi)在肝細(xì)胞胞漿內(nèi)復(fù)制，通過膽汁從糞便排出。 感染早期出現(xiàn)IgM型抗體，一般持續(xù)8-12周（6個(gè)月內(nèi)）IgG型抗體可長期存在。 病毒對外界抵抗力較強(qiáng)，煮沸5分鐘，或用過氧乙酸、漂白粉等消毒可使其滅活，對福爾馬林、紫外線敏感。2 2、乙型肝炎病毒：、乙型肝炎病毒：HBVHBV原來認(rèn)為HBV為專一嗜肝病毒。近年在肝外器官細(xì)胞內(nèi)不斷檢出HBV-DNA。這些肝外器官或細(xì)胞包括外周血單個(gè)核細(xì)胞（特別是B淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞

3、）脾、腎、胰、骨髓、腦、淋巴結(jié)、睪丸、卵巢、腎上腺及皮膚等。乙肝病毒的抵抗力較強(qiáng)，須煮沸10分鐘或0.5%過氧乙酸，3%漂白粉或0.2%新潔爾滅可使其滅活。二、二、HBVHBV基因組結(jié)構(gòu)和編碼蛋白基因組結(jié)構(gòu)和編碼蛋白HBVHBV基因組（基因組（HBV DNA)HBV DNA)分為L鏈與S鏈，L鏈有4個(gè)編碼區(qū)( S、C、P、X )S基因區(qū)由S、S1和S2基因組成，分別編碼相應(yīng)蛋白，均屬囊膜蛋白（HBsAg）。C基因區(qū)由前C基因和C基因組成，編碼核心蛋白（HBcAg）和HBeAg。P基因區(qū)：編碼HBV-DNA多聚酶。X基因區(qū)：編碼HBxAg，有反式激活功能，可激活肝細(xì)胞基因組內(nèi)的原癌基因，與HCC

4、有關(guān)。S 區(qū)變異 HBsAg（-）、抗HBs（-）共存，乙肝疫苗接種失敗C 區(qū)變異前C 區(qū)變異的HBV可引起重型肝炎。HBeAg轉(zhuǎn)為抗-HBe，但HBV DNA仍在血清中。P區(qū)變異復(fù)制缺陷和復(fù)制水平降低，YMDD變異HBVHBV抗原和抗體系統(tǒng)抗原和抗體系統(tǒng)乙肝核心抗原和抗體乙肝核心抗原和抗體HBcAg與DNAP均是HBV復(fù)制的標(biāo)志HBcAg主要存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，血液中的HBV顆粒中含有HBcAg，但血清中用一般方法不能檢出。血清中抗體有兩型，抗-HBcIgM型在HBsAg陽性后35周出現(xiàn)，只存在乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性發(fā)作期。窗口期: 當(dāng)HBV感染后，HBsAg已消失，但抗-HBs尚未

5、出現(xiàn)之前，血中只能檢到抗-HBcIgM型，此期稱為“窗口期”，對診斷有重要義?？?HBcIgG型出現(xiàn)較遲，是既往感染HBV的標(biāo)志。乙肝乙肝E E抗原和抗體抗原和抗體HBeAg稍后（或同時(shí)）HBsAg在血液中出現(xiàn)，與Dane顆粒及DNAP密切相關(guān)，為HBV活動性復(fù)制和傳染性強(qiáng)的標(biāo)志，抗-HBe在其消失后出現(xiàn)，只表示病毒復(fù)制減少和傳染性降低。HBVDNA和和DNAP兩者均在HBV核心，與HBsAg幾乎同時(shí)出現(xiàn)在血液中，是HBV感染最特異，敏感和直接的指標(biāo)。慢性HBV感染時(shí)，部分HBV DNA可與肝細(xì)胞基因整合，與肝細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。急性乙型肝炎血清各種特異抗原和抗體動態(tài)變化急性乙型肝炎血清各種特異

6、抗原和抗體動態(tài)變化典型典型HBVHBV感染后轉(zhuǎn)為慢性攜帶狀態(tài)時(shí)感染后轉(zhuǎn)為慢性攜帶狀態(tài)時(shí)各項(xiàng)病毒標(biāo)記物間的關(guān)系各項(xiàng)病毒標(biāo)記物間的關(guān)系三、新生兒及兒童三、新生兒及兒童/ /成人成人HBVHBV感染自然史感染自然史RNA病毒，很容易變異，因而更易慢性化。HCV復(fù)制過程中沒有逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，不與宿主肝細(xì)胞基因組整合。感染力也較弱。我國以2型和3型為主。目前無理想的疫苗可用。感染后可在肝細(xì)胞和血液中檢出HCV RNA，是傳染性的標(biāo)志，但血清和肝組織中HCV量很少。用一般消毒劑及1005分鐘可滅活。圖：圖：HCVHCV病毒病毒電鏡及模式圖電鏡及模式圖血清中HCV Ag含量很低，用于早期感染診斷和藥物療效評估。

7、在血中可檢出抗-HCV，抗-HCV無保護(hù)性，也是感染的標(biāo)記。HCV-RNA陽性是病毒感染和復(fù)制的直接指標(biāo)。、丁型肝炎病毒：、丁型肝炎病毒：HDVHDV缺陷RNA病毒，依賴HBV產(chǎn)生的HBsAg才能復(fù)制。位于肝細(xì)胞核和細(xì)胞漿中，血液中由HBsAg包被形成顆粒。感染后15-60日，肝細(xì)胞、血液和體液中檢出HDV RNA、HDAg、抗-HDVIgM、抗-HDVIgG?？?HDV只在感染期存在，無保護(hù)作用。HDV RNA是診斷HDV感染最直接的依據(jù)。5 5、戊型肝炎病毒：HEVRNA病毒，無包膜。在肝細(xì)胞漿內(nèi)復(fù)制，經(jīng)膽汁排出，潛伏期末和急性期初在患者的糞便中可檢到HEV，并持續(xù)到ALT恢復(fù)正常?？?H

8、EVIgM、IgG抗體在血清中基本上同步出現(xiàn)，感染后血中測到抗-HEVIgM、IgG抗體，均為近期感染的標(biāo)志。因?yàn)镮gG型血中持續(xù)時(shí)間不超過一年。在堿性環(huán)境下較穩(wěn)定，對高熱、氯仿等敏感。 6 6、庚型肝炎病毒：HGV新發(fā)現(xiàn)的肝炎相關(guān)病毒，RNA病毒。單獨(dú)HGV感染約占30-40%，以重疊HBV、HCV、HAV或HEV二重感染為主。HGV感染主要通過腸道外傳播HGV是否可引起病毒性肝炎，目前尚無定論7 7、輸血傳播病毒：TTVDNA病毒。感染后在肝、血清中檢出TTV DNA。血清中可檢出抗-TTV。非甲-庚型肝炎病人中TTV感染率達(dá)10%，人群中感染率達(dá)47%，基因編碼不清楚，有待進(jìn)一步研究。二

9、、流行病學(xué)二、流行病學(xué)全球全球HBVHBV流行情況流行情況Margolis HS, et al. Semin Liver Dis, 1991, 11: 84-92慢性乙肝病毒慢性乙肝病毒感染感染者的比率者的比率(3.6億億慢性慢性感染感染者者):2%7%低流行區(qū)低流行區(qū)中度流行區(qū)中度流行區(qū)高流行區(qū)高流行區(qū)8%2%全球有一半人口居住在全球有一半人口居住在HBV感染高發(fā)區(qū)！感染高發(fā)區(qū)！World Health Organization (1999) Hepatitis C Virus Projections Working Group (2002) 全球全球1.721.72億慢性丙型肝炎億慢性丙型

10、肝炎3% (14 3% (14 省省) ) 2 23% (11 3% (11 省省) )2% (6 30，或經(jīng)病理證實(shí)。但未發(fā)現(xiàn)明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。（2）中期：有度肝性腦病或明顯腹水，有出血傾向（出血點(diǎn)或瘀斑），凝血酶原活動度30-20。（3）晚期：有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合征，消化道出血，嚴(yán)重出血傾向（如注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或度以上肝性腦病、腦水腫，凝血酶原活動度20。毛細(xì)膽管炎型肝炎，分急性和慢性黃疸明顯，皮膚瘙癢，大便顏色變淺直接膽紅素升高為主，PTA60%，GGT、AKP和TC升高小兒病毒性肝炎的特點(diǎn)小兒病毒性肝炎的特點(diǎn)以甲型為主，黃疸型多見；小兒肝炎病程

11、較短，消化道、呼吸道癥狀較明顯；嬰兒患者病情較重；病人肝、脾腫大較顯著。隱性感染多，或成為無癥狀的病原體攜帶者五、實(shí)驗(yàn)室檢查五、實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：重型肝炎時(shí) WBC N% 2、肝功能檢測： 物質(zhì)代謝功能 生物轉(zhuǎn)化作用 分泌排泄功能肝功能實(shí)驗(yàn)肝功能實(shí)驗(yàn)LIVER FUNCTION TESTALT20%ASTGGT80% ASTALP肝病酶血清濃度變化機(jī)理 1、酶存在于肝細(xì)胞內(nèi)，肝細(xì)胞受損后酶從細(xì)胞內(nèi)釋放入血，使血清酶活性升高：ALT、AST、LDH2、酶由肝細(xì)胞合成，肝臟疾病時(shí)肝細(xì)胞合成酶減少，使血清酶活性減低：CHE、各種凝血因子等3、維生素K依賴性凝血因子，因膽汁淤滯，膽汁酸鹽不能進(jìn)入腸道使

12、維生素K吸收障礙，肝臟不能合成這些酶因子：凝血因子、4、膽道梗阻，酶排泄受阻，使血清酶濃度升高： ALP、GGT 5、肝臟纖維組織增生時(shí)某些酶活性升高：MAO、PH、PP、HA ALTALT、ASTAST體內(nèi)分布情況及半衰期變化體內(nèi)分布情況及半衰期變化分布分布臟器臟器肝細(xì)胞肝細(xì)胞ALT肝臟、骨骼肌、腎臟、心肌等主要在胞質(zhì)半衰期半衰期（小時(shí)）（小時(shí)） 4717AST心肌、肝臟、骨骼肌、腎臟等80%在線粒體20%在胞漿以血清酶檢測常用，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ ALT）、天門冬酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ACP）、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-GT） 1、ALT、AST能敏感地提示肝細(xì)胞損傷及其損傷程度。 急性肝

13、細(xì)胞損傷以ALT最敏感，反映其損傷程度則AST較敏感。 2、急性肝炎恢復(fù)期，-GT 持續(xù)升高，提示肝炎慢性化。慢性肝炎GT持續(xù)不降常提示病變活動。二、反映肝臟排泄功能的試驗(yàn)二、反映肝臟排泄功能的試驗(yàn)肝臟對某些內(nèi)源性（膽紅素、膽汁酸等）或外源性（染料、藥物等）高攝取物排泄清除能力，臨床常用膽紅素定量檢測，總膽紅素大于17.1md/L為黃疸 重型肝炎時(shí)，膽紅素進(jìn)行性上升并伴ALT下降，叫做膽酶分離，提示病情加重，有轉(zhuǎn)為重癥肝炎的可能。三、反映肝臟貯備（合成）功能的試驗(yàn)三、反映肝臟貯備（合成）功能的試驗(yàn)血漿的蛋白和凝血酶原時(shí)間是常規(guī)試驗(yàn)。凝血酶原活動度是反應(yīng)肝臟損害最主要指標(biāo)之一。 血漿的蛋白下降，

14、尤其是白蛋白下降提示蛋白合成能力減弱。（A/G比例倒置） 凝血酶原時(shí)間延長提示各種凝血因子的合成能力降低。四、反映肝臟間質(zhì)變化的試驗(yàn)四、反映肝臟間質(zhì)變化的試驗(yàn)-球蛋白增高的程度可評價(jià)慢性肝病的演變和預(yù)后，提示枯否氏細(xì)胞功能減退，不能清除血循環(huán)中內(nèi)源性或腸源性抗原物質(zhì)。 透明質(zhì)酸、板層素、III型前膠原肽和IV型膠原的血清含量，可反映肝臟內(nèi)皮細(xì)胞、貯脂細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的變化，與肝纖維化和肝硬化密切相關(guān)。 與肝纖維化活動有關(guān)的單胺氧化酶（MAO） 五、其它其它脂類代謝功能： 礦物質(zhì)代謝功能：血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白等激素代謝功能：血漿雌激素(E2)、睪酮測定，尿 17酮類固醇測定、尿17羥類固醇測

15、定注意點(diǎn)(1)肝臟儲備能力很大，具有很強(qiáng)的再生和代償能力(2)目前還沒有一種試驗(yàn)?zāi)芊从掣喂δ艿娜玻承┟舾械哪硞€(gè)肝功能檢查可首先表現(xiàn)出異常，而其他肝功能試驗(yàn)可能正常， (3)某些肝功能試驗(yàn)并非肝臟所特有。要注意排除肝外疾病或其他因素。肝炎病毒的抗原抗體檢測肝炎病毒的抗原抗體檢測甲型肝炎 a.患者血清抗-HAVIgM（+） b.恢復(fù)期血清抗-HAVIgG比急性期升高4倍以上 c.早期患者糞便中可檢測到HAV顆粒乙型肝炎: 符合以下任何一項(xiàng)，可診斷為急性乙型肝炎a.早期血清HBsAg（+）、或同時(shí)HBeAg（+），且隨病程效價(jià)逐漸下降。b.抗HBcIgM（+）c.HBVDNA、DNAP（+）d.

16、急性期HBsAg（-），但病后2-9月抗-HBs或抗-HBc（+）。 丙型肝炎 抗-HCV-IgM（+）急性期與病情活動標(biāo)記 抗-HCV（+）感染標(biāo)記丁型肝炎 HDVAg（+）和抗HDV（+）均為感染標(biāo)記戊型肝炎 抗-HEV-IgM（+）急性感染標(biāo)記 抗-HEV-IgG（+）恢復(fù)期標(biāo)記 潛伏期末與發(fā)病初期，糞便中能檢出HEV。六、診斷和鑒別診斷六、診斷和鑒別診斷黃疸鑒別診斷藥物性肝炎：有使用肝損藥物史傳染性單核細(xì)胞增多癥：常有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽炎、皮疹、肝脾腫大，白細(xì)胞升高，異淋10以上鉤端螺旋體?。河幸咚佑|史，畏寒發(fā)熱，乏力酸痛，結(jié)合膜充血，腹股溝淋巴結(jié)腫大及腓腸肌壓痛，青霉素治療有效。

17、急性結(jié)石性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、妊娠急性脂肪肝、酒精性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃缘辱b別。七、治七、治 療療 以足夠休息、合理營養(yǎng)為主，適當(dāng)輔以藥物、避免飲酒、過度疲勞與使用對肝臟有害的藥物。 急性肝炎一般為自限性，以一般治療和對癥支持治療為主，一般不采用抗病毒治療（丙肝除外） 慢性肝炎一般采用綜合療法，抗病毒，護(hù)肝和抗纖維化治療。抑制病毒復(fù)制，改善肝功能和組織學(xué)，預(yù)防肝硬化和肝癌的發(fā)生，提高生存率和生活質(zhì)量干擾素和核苷（酸）類似物HBeAg和/或HBV-DNA陽性;ALT在2-10倍ULN;病理檢查有活動性炎癥。 CHC:抗HCV和/或HCV-RNA陽性;ALT升高HBeAg陽性的慢性乙肝適應(yīng)癥

18、選擇：HBV DNA1105copies/ml，ALT水平210ULN；干擾素治療方案：500MU/次，每周3次或隔日皮下注射。療程：一般療程為6個(gè)月，為提高療效可適當(dāng)延長療程至1年，應(yīng)注意個(gè)體化及長療程治療HBeAg陰性的慢性乙肝 適應(yīng)癥選擇：HBV DNA1104copies/ml，ALT水平210ULN；干擾素治療方案：500MU/次，每周3次或隔日皮下注射。療程：至少1年。代償期乙肝肝硬化病人：可用干擾素治療，但宜從小劑量開始，在密切觀察下逐漸增加到規(guī)定的治療劑量。失代償期乙肝肝硬化病人：干擾素治療可導(dǎo)致肝功能衰竭，因此屬禁忌證。兒童慢性乙肝病人：干擾素的適應(yīng)癥、療效及安全性與成人相似

19、。劑量36MU/m2，最大劑量不超過100MU。干擾素聯(lián)合利巴韋林可發(fā)生溶血性貧血流感征候群流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射可在睡前注射IFN a a，或同時(shí)服用，或同時(shí)服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明顯降低者明顯降低者IFN減量；減量；12周后復(fù)查，如恢周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量復(fù)，則逐漸增加至原量 停藥?？捎猛Ｋ??？捎肎-CSF、GM-CSF精神異常精神異常 抑郁最常見抑郁最常見 妄想癥妄想癥 重度焦慮重度焦慮 精神

20、病精神病 治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療過程中密切觀察治療過程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥。癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥。 自身抗體產(chǎn)生自身抗體產(chǎn)生 抗甲狀腺抗體，抗甲狀腺抗體， 抗核抗體，抗核抗體， 抗胰島素抗體抗胰島素抗體多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其它其它 腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、 聽力下降和間質(zhì)性肺炎聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥停藥Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356妊

21、娠精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/L治療前血小板 計(jì)數(shù) 50 109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51 mol/L特別是以間接膽紅素為主者核苷核苷 ( (酸酸) ) 類似物類似物拉米夫定 100mg/日a.具有較強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制作用； b.具有良好耐受性，可以長期使用； c.療程至少一年以上； d.應(yīng)檢測耐藥，一旦出現(xiàn)考慮換用阿德福韋或恩替卡韋。應(yīng)用核苷應(yīng)用核苷 (酸酸) 類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪無論治療前HBeAg陽性或陰性，治療1年時(shí)HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用