雷帕鳴主要臨床研究解讀

1、雷帕鳴雷帕鳴主要臨床研究主要臨床研究解讀解讀第六課 主要研究解讀學習重點：國外關(guān)于雷帕鳴安全性和有效性的臨床研究結(jié)果及意義SYMPHONY研究研究 “減低減低CNI類藥物類藥物劑量對于移植腎功能影響劑量對于移植腎功能影響”解讀解讀Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575研究目的研究目的SYMPHONY 研究是15個國家83個研究中心參與的全球性大型研究，共入選1645例患者。該研究目的在于評價：降低CNI類藥物劑量是否可以改善GFR水平，保護移植腎功能入組病例數(shù)德國德國西班牙西班牙土耳其土耳其巴西巴西捷克捷克瑞典瑞典以色列以色列奧地利奧

2、地利比利時比利時波蘭波蘭加拿大加拿大希臘希臘英國英國澳大利亞澳大利亞墨西哥墨西哥Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575研究方法研究方法方案設計方案設計：療效觀察：療效觀察： 主要研究終點：移植后12月時計算GFR值(Cockcroft-Gault公式) 次要研究終點：急性排斥反應和移植腎存活率Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575降低降低CNI類藥物劑量可顯著改善腎功能類藥物劑量可顯著改善腎功能隨訪 12個月結(jié)果顯示，低劑量TAC組腎功能與其它各組相比，GFR明顯提高，表明降

3、低CNI類藥物劑量可顯著改善腎功能隨訪12個月，低劑量TAC與正常劑量CsA組相比，急性排斥反應發(fā)生率無顯著性差異降低降低CNI類藥物劑量后急性排斥類藥物劑量后急性排斥反應發(fā)生率無顯著性差異反應發(fā)生率無顯著性差異Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575降低降低CNI類藥物劑量移植腎存活率類藥物劑量移植腎存活率改善改善隨訪12個月，低劑量TAC與正常劑量CsA組相比，移植腎存活率略有改善Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575SYMPHONY研究結(jié)果顯示：降低CNI類藥物劑量可改善

4、患者GFR指標，且不增加急排風險。該研究結(jié)果表明低劑量TAC+MMF組GFR明顯高于SRL+MMF組GFR會隨著CNI類藥物使用時間的延長逐步下降，本研究只監(jiān)測12個月GFR，結(jié)果并不可靠該研究目的是為了驗證使用低劑量CNI類藥物是否可以降低腎毒性。而西羅莫司不具有腎毒性，為何設計一組低劑量的西羅莫司作為試驗組？在新近手術(shù)的腎移植受者中，使用濃度未達標的西羅莫司是不合理的小小 結(jié)結(jié)Concept研究研究 “腎移植術(shù)后三個月，腎移植術(shù)后三個月，早期使用西羅莫司替換環(huán)孢素早期使用西羅莫司替換環(huán)孢素A轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換方案對于腎功能影響方案對于腎功能影響”解讀解讀Y. Lebranchu et al. Ame

5、rican Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123研究目的研究目的l該研究為開放、隨機的多中心臨床研究，在法國16個研究中心進行，共入組237例患者，目的在于評價移植后3個月，將CsA為基礎的免疫抑制方案轉(zhuǎn)換為SRL為基礎的、方案)的有效性和安全性Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123研究方法研究方法方案設計：方案設計：療效評價療效評價：l主要研究終點：移植腎功能l次要研究終點：經(jīng)活檢證實的急性排斥(BPAR)發(fā)生率、移植受者和移植物

6、存活率CsA+MMF+激素(CsA1000-1500ng/ml)MMF(2g/d)CsA+MMF+激素(CsA800-1200ng/ml)MMF(2g/d)CsA+MMF+激素(8個月停用)MMF(2g/d)CsA 500-800ng/mlSRL 6mg/d 濃度8-15ng/ml(12-39w)隨機分組，隨訪48m 5-10ng/ml(39w后）SRL+MMF+激素（8個后停用)0d1d14d30d12k賽尼哌2mg/kg賽尼哌1mg/kgMMF 2g/dY. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 111

7、51123雷帕鳴雷帕鳴顯著改善移植腎功能顯著改善移植腎功能(1) 在ITT人群中，隨訪12月時，轉(zhuǎn)換為SRL治療的患者eGFR高于CsA治療組，隨訪至30個月及48個月，SRL治療組患者的移植腎功能顯著優(yōu)于CsA治療組n=77n=77n=77n=85n=72n=81n=73 n=82n=8562.316.554.815.858.315.8P=0.029P=0.002GFRml/min/1.7 3m2 53.912.652.616.651.512.758.217.349.816.1Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2

8、009; 9: 11151123雷帕鳴雷帕鳴顯著改善移植腎功能顯著改善移植腎功能(2)54.214.552.312.8n=4n=42n=67n=42 n=67n=39 n=65n=41 n=66n=6765.317.456.515.66517.354.,215.566.117.051.416.3P=0.0005p 40 mL/min GFR 20-40 mL/min 按常規(guī)方案隨訪SRL 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換CNI繼續(xù)繼續(xù)Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42GFR40 mL/min且且UPr/Cr0.11，雷帕鳴雷帕鳴顯著改善腎功能顯著改善腎

9、功能隨訪24個月，GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11時，隨訪24月SRL轉(zhuǎn)換組和CNI持續(xù)組比較，GFR明顯改善Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42發(fā)生率（）發(fā)生率（）SRL (n = 555)CNI (n = 275)SRL (n = 555)CNI (n = 275)p 0.001p 0.001p = 0.036p =1.000p = 0.083隨訪24個月， SRL轉(zhuǎn)換組與CNI持續(xù)組相比，惡性腫瘤發(fā)生率較低 (ITT)雷帕鳴雷帕鳴降低腫瘤發(fā)生率降低腫瘤發(fā)生率Schena,F,P,et al.Transplata

10、tion,2009,87(2) ;233-42轉(zhuǎn)換時尿蛋白水平?jīng)Q定長期轉(zhuǎn)換效果轉(zhuǎn)換時尿蛋白水平?jīng)Q定長期轉(zhuǎn)換效果 隨訪2年，轉(zhuǎn)換時尿蛋白含量越低，GFR改善越明顯 隨訪2年，轉(zhuǎn)換時24小時尿蛋白40mL/min的患者中SRL轉(zhuǎn)換組GFR明顯高于CNI持續(xù)組，治療中患者GFR有明顯改善，腫瘤發(fā)生率明顯低lGFR20-40mL/min的患者中，GFR在CNI持續(xù)組和SRL轉(zhuǎn)換組無顯著性差異，表明當GFR過低時，雷帕鳴不能延緩腎功能下降的趨勢，從而不能有效保護腎功能l24小時尿蛋白800mg患者，轉(zhuǎn)換為雷帕鳴后腎功能未明顯改善，可見尿蛋白800mg/day為是否成功轉(zhuǎn)換治療的最有效預后判斷因子Sche

11、na,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42以西羅莫司為基礎免疫抑制治療改善肝癌患者肝移植術(shù)后生存研究解讀Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243研究目的研究目的 本研究回顧性分析2002年3月至2009年3月在美國移植受者科學登記系統(tǒng)（SRTR）登記在列的年齡大于16歲，接受肝移植的患者，共計14658例，其中因肝癌接受肝移植患者2491例，因非癌接受肝移植的患者12167例，目的探討肝癌患者肝移植術(shù)后的最佳免疫抑制治療方案Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p

12、1237-1243研究方法研究方法1.比較肝移植術(shù)后接受某種特定免疫抑制劑治療包括他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司、霉酚酸酯和誘導治療（賽尼哌、舒萊或者抗胸腺細胞球蛋白），和不接受此免疫抑制劑治療的移植受者術(shù)后的生存的差異。2.多元回歸分析，研究各種免疫抑制劑對肝移植受者生存的影響。分析中使用多個變量進行校正，包括：前終末期肝病模型（model for end-stage liver disease ,MELD）評分，移植時年齡、總腫瘤體積和甲胎蛋白（AFP）等Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243雷帕鳴雷帕鳴提高原發(fā)性肝癌肝移植提高原發(fā)性肝癌肝移

13、植患者生存率患者生存率在原發(fā)性肝癌患者中，接受抗CD25單克隆抗體誘導和接受西羅莫司治療的患者，肝移植術(shù)后5年的生存率顯著提高Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243雷帕鳴雷帕鳴降低肝癌肝移植患者的死亡風險降低肝癌肝移植患者的死亡風險*表示有顯著性差異原發(fā)性肝癌患者或非肝癌的患者中，抗CD25單克隆抗體及西羅莫司治療的患者死亡風險降低：非肝癌患者中，西羅莫司未體現(xiàn)出降低死亡風險的作用。同時，接受環(huán)孢素治療的患者死亡風險升高Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243小小 結(jié)結(jié)本研究將患者分為原發(fā)性肝

14、癌和非肝癌分別研究，揭示了西羅莫司對肝癌患者肝移植術(shù)后生存的顯著改善，但對于非肝癌的患者，雷帕鳴未體現(xiàn)出相同作用，對雷雷帕鳴的優(yōu)勢和局限性做了客觀描述，也從另一個角度證實，雷帕鳴具有抗腫瘤的作用Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243Silver研究研究以以mTOR抑制劑替換抑制劑替換CNI類藥類藥物的免疫維持方案治療肝癌肝移植患者的物的免疫維持方案治療肝癌肝移植患者的前瞻、隨機、開放標簽的多中心臨床研究前瞻、隨機、開放標簽的多中心臨床研究 研究解讀研究解讀Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19研究目的研究目的l本研究為隨機對照、開放標簽、多中心前瞻性研究、在歐洲、澳洲、北美13個國家43家醫(yī)療機構(gòu)進行。預期研究樣本510人，入組時間及觀察時間前后8年，旨在觀察西羅莫司和任何其他種類的mTOR抑制劑的免疫抑制治療對患者生存的影響，觀察時間5年。Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19研究方法研究方法Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19l本研究2