中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

1、中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)展名詞解析名詞解析u中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)：中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)： 指中藥中某些有毒、或者對人體產(chǎn)生刺激性的指中藥中某些有毒、或者對人體產(chǎn)生刺激性的化學(xué)成分的總稱。這些化學(xué)成分可能是中藥中的化學(xué)成分的總稱。這些化學(xué)成分可能是中藥中的原型成分，也可能是炮制過程中產(chǎn)生的新成分，原型成分，也可能是炮制過程中產(chǎn)生的新成分，還有可能是進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過代謝形成的原藥物中沒還有可能是進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過代謝形成的原藥物中沒有的毒性成分。有的毒性成分。背景簡介背景簡介 研究背景研究背景 世界上約有世界上約有65% -80%的人服用草藥，中草藥的發(fā)展和廣泛應(yīng)的人服用草藥，中草藥的發(fā)展和廣

2、泛應(yīng)用，為人類防病和治病發(fā)揮了極大的作用。中草藥一向被認(rèn)為具用，為人類防病和治病發(fā)揮了極大的作用。中草藥一向被認(rèn)為具有毒副作用少、使用安全的特點(diǎn)。有毒副作用少、使用安全的特點(diǎn)。 但是近年來有關(guān)中藥引起的不良反應(yīng)和藥源性疾病的報(bào)道日但是近年來有關(guān)中藥引起的不良反應(yīng)和藥源性疾病的報(bào)道日趨增多，如日本的趨增多，如日本的“小柴胡湯事件小柴胡湯事件”、新加坡的、新加坡的“小檗堿事件小檗堿事件”和國際上報(bào)道的和國際上報(bào)道的“中草藥腎病中草藥腎病”及及07年出現(xiàn)的中藥注射劑不良反年出現(xiàn)的中藥注射劑不良反應(yīng)等事件應(yīng)等事件 。英國藥物安全機(jī)構(gòu)檢測稱復(fù)方蘆薈膠囊汞含量超過英。英國藥物安全機(jī)構(gòu)檢測稱復(fù)方蘆薈膠囊汞含

3、量超過英國標(biāo)準(zhǔn)國標(biāo)準(zhǔn)11.7萬倍，何首烏會引發(fā)肝炎和黃疸不良反應(yīng)，等等。中藥萬倍，何首烏會引發(fā)肝炎和黃疸不良反應(yīng)，等等。中藥安全性問題引起了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。安全性問題引起了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。 日本的日本的“小柴胡湯事件小柴胡湯事件” 20世紀(jì)世紀(jì)70年代初期，日本的津村順天堂制成了小柴胡湯顆粒制年代初期，日本的津村順天堂制成了小柴胡湯顆粒制劑，同時有地滋教授發(fā)表了劑，同時有地滋教授發(fā)表了“津村小柴胡湯顆粒對慢性肝炎有治療津村小柴胡湯顆粒對慢性肝炎有治療效果效果”的報(bào)告，剎時間在日本引起不同凡響。小柴胡湯成了暢銷藥，的報(bào)告，剎時間在日本引起不同凡響。小柴胡湯成了暢銷藥，輿論認(rèn)為日本

4、漢方走向現(xiàn)代化。輿論認(rèn)為日本漢方走向現(xiàn)代化。 但自但自20世紀(jì)世紀(jì)90年代初起不斷爆出小柴胡湯有副作用的新聞，年代初起不斷爆出小柴胡湯有副作用的新聞，1991年年4月日本厚生省向醫(yī)師、藥劑師下達(dá)了要注意小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)月日本厚生省向醫(yī)師、藥劑師下達(dá)了要注意小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的通告。性肺炎的通告。1994年年1月月1999年年12月報(bào)道了因小柴胡湯顆粒的月報(bào)道了因小柴胡湯顆粒的副作用發(fā)生了副作用發(fā)生了188例間質(zhì)性肺炎，其中例間質(zhì)性肺炎，其中22人死亡。人死亡。中草藥腎病中草藥腎病u 9090年代初比利時出現(xiàn)因服用含中藥廣防己的減肥藥年代初比利時出現(xiàn)因服用含中藥廣防己的減肥藥導(dǎo)致腎功能衰竭的

5、報(bào)道，并稱此種病為導(dǎo)致腎功能衰竭的報(bào)道，并稱此種病為“中草藥腎中草藥腎病病”。9696年以來，世界多個國家和地區(qū)也先后報(bào)告年以來，世界多個國家和地區(qū)也先后報(bào)告了不少類似病例。了不少類似病例。后經(jīng)調(diào)查證實(shí)，原減肥藥處方中后經(jīng)調(diào)查證實(shí)，原減肥藥處方中的漢防己被錯用成完全不同植物屬種的廣防己。目的漢防己被錯用成完全不同植物屬種的廣防己。目前已公認(rèn)廣防己含有的馬兜鈴酸是導(dǎo)致腎損害的物前已公認(rèn)廣防己含有的馬兜鈴酸是導(dǎo)致腎損害的物質(zhì)。質(zhì)。 馬兜鈴酸腎病馬兜鈴酸腎病u 99 99年后年后, ,我國學(xué)者陸續(xù)報(bào)告了馬兜鈴類植物藥所致我國學(xué)者陸續(xù)報(bào)告了馬兜鈴類植物藥所致 的各種腎病病例的各種腎病病例, ,并多次報(bào)

6、告馬兜鈴酸對腎小管上皮并多次報(bào)告馬兜鈴酸對腎小管上皮細(xì)胞毒性作用等研究結(jié)果細(xì)胞毒性作用等研究結(jié)果, ,提出馬兜鈴酸可能是引起提出馬兜鈴酸可能是引起“中草藥腎病中草藥腎病”的主要毒性物質(zhì)的主要毒性物質(zhì), ,建議將其命名為建議將其命名為“馬兜鈴酸腎病馬兜鈴酸腎病”。研究意義研究意義u 有些藥物的毒性成分并非其有效成分，我們可以在制劑過有些藥物的毒性成分并非其有效成分，我們可以在制劑過程中去除；有些藥物的有效成分即是毒性成分，在過量使程中去除；有些藥物的有效成分即是毒性成分，在過量使用或?yàn)E用的情況下均會引起中毒，那么，必須明確產(chǎn)生毒用或?yàn)E用的情況下均會引起中毒，那么，必須明確產(chǎn)生毒性作用的化學(xué)物質(zhì)基

7、礎(chǔ)，通過控制使用劑量，炮制加工或性作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，通過控制使用劑量，炮制加工或者配伍其他藥味，最大限度的降低毒性，為合理開發(fā)和利者配伍其他藥味，最大限度的降低毒性，為合理開發(fā)和利用有毒中藥提供科學(xué)的理論依據(jù)，加快中藥現(xiàn)代化和國際用有毒中藥提供科學(xué)的理論依據(jù)，加快中藥現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程?；M(jìn)程。研究進(jìn)展研究進(jìn)展 u 馬兜鈴酸類馬兜鈴酸類u 生物堿類生物堿類 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類u 苷類苷類 皂苷類皂苷類 氰苷類氰苷類u 毒蛋白毒蛋白u(yù) 萜與揮發(fā)油類萜與揮發(fā)油類u 有毒重金屬類有毒重金屬類u 多肽類多肽類u 鞣質(zhì)類鞣質(zhì)類u 強(qiáng)心甾體類強(qiáng)心甾體類馬兜鈴酸類馬兜鈴酸類u 馬兜鈴酸是硝基菲羧酸，具有很強(qiáng)

8、的生理作用，含馬兜鈴馬兜鈴酸是硝基菲羧酸，具有很強(qiáng)的生理作用，含馬兜鈴酸的中藥材可引起腎損害。酸的中藥材可引起腎損害。u 據(jù)有關(guān)報(bào)告，馬兜鈴屬植物有據(jù)有關(guān)報(bào)告，馬兜鈴屬植物有350350多種，我國主要有關(guān)木通多種，我國主要有關(guān)木通、廣防己、漢中防己、馬兜鈴、天仙藤、青木香、尋骨風(fēng)、廣防己、漢中防己、馬兜鈴、天仙藤、青木香、尋骨風(fēng)、朱砂蓮、威靈仙、大風(fēng)藤及細(xì)辛等；德國的鐵線蓮狀馬、朱砂蓮、威靈仙、大風(fēng)藤及細(xì)辛等；德國的鐵線蓮狀馬兜鈴、美洲的蛇根馬兜鈴、印度的馬兜鈴等也屬于該類植兜鈴、美洲的蛇根馬兜鈴、印度的馬兜鈴等也屬于該類植物。含有馬兜鈴酸的植物還有細(xì)辛屬的細(xì)辛、杜衡；木通物。含有馬兜鈴酸的植

9、物還有細(xì)辛屬的細(xì)辛、杜衡；木通屬的木通；鐵線蓮屬的川木通、威靈仙；風(fēng)龍屬的北豆根屬的木通；鐵線蓮屬的川木通、威靈仙；風(fēng)龍屬的北豆根；云木香屬的木香。；云木香屬的木香。馬兜鈴酸臨床研究馬兜鈴酸臨床研究u 大量的臨床研究分析證實(shí)，馬兜鈴酸腎病是特有的一類主大量的臨床研究分析證實(shí)，馬兜鈴酸腎病是特有的一類主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害的腎病。要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害的腎病。u 中日友好醫(yī)院對中日友好醫(yī)院對19981998年以來年以來3 3年收治的年收治的5858例馬兜鈴酸腎病病例馬兜鈴酸腎病病人進(jìn)行臨床病理分析人進(jìn)行臨床病理分析, ,結(jié)果表明其中的結(jié)果表明其中的4747例慢性馬兜鈴酸腎例慢性馬兜鈴酸腎病病人

10、多在較長時間小量間斷服藥后發(fā)生。病因明確病病人多在較長時間小量間斷服藥后發(fā)生。病因明確, ,病理病理以寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化、臨床以慢性進(jìn)行性腎衰竭為主以寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化、臨床以慢性進(jìn)行性腎衰竭為主要表現(xiàn)。要表現(xiàn)。馬兜鈴酸臨床研究馬兜鈴酸臨床研究u 北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等四家單位回顧性總結(jié)北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等四家單位回顧性總結(jié)、分析了、分析了1997200119972001年共年共5151例服用關(guān)木通導(dǎo)致腎損害病人，例服用關(guān)木通導(dǎo)致腎損害病人，發(fā)現(xiàn)此類疾病病變特點(diǎn)為腎小管嚴(yán)重壞死脫落以至出現(xiàn)裸發(fā)現(xiàn)此類疾病病變特點(diǎn)為腎小管嚴(yán)重壞死脫落以至出現(xiàn)裸基底膜，其特征性變化是在慢性

11、病變的早期即出現(xiàn)顯著的基底膜，其特征性變化是在慢性病變的早期即出現(xiàn)顯著的腎間質(zhì)纖維化。即使在已停用致病藥物一段時間以后，病腎間質(zhì)纖維化。即使在已停用致病藥物一段時間以后，病變?nèi)钥赡軓木衷罨驈V泛腎小管變性、細(xì)胞壞死和崩解，逐變?nèi)钥赡軓木衷罨驈V泛腎小管變性、細(xì)胞壞死和崩解，逐步進(jìn)展為局灶或彌漫性腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。步進(jìn)展為局灶或彌漫性腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。生物堿類生物堿類u有毒生物堿及所屬中藥品種有毒生物堿及所屬中藥品種 烏頭堿烏頭堿： 川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等 雷公藤堿雷公藤堿：雷公藤和昆明山海棠：雷公藤和昆明山海棠 番木鱉堿番木鱉堿：馬

12、錢子：馬錢子 莨菪堿莨菪堿： 曼陀羅、洋金花、天仙子、鬧羊花等曼陀羅、洋金花、天仙子、鬧羊花等 苦楝堿苦楝堿： 苦楝子苦楝子 麻黃堿麻黃堿： 麻黃麻黃 吡咯里西啶生物堿吡咯里西啶生物堿：紫草、菊科、豆科、蘭科：紫草、菊科、豆科、蘭科 秋水仙堿秋水仙堿：光慈菇和山慈菇等：光慈菇和山慈菇等 常山乙堿常山乙堿：常山：常山 長春新堿長春新堿：長春花：長春花 生物堿毒性作用研究生物堿毒性作用研究u 烏頭堿烏頭堿：可使中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)先興奮后抑制，直至麻痹，：可使中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)先興奮后抑制，直至麻痹，最終導(dǎo)致心律失常。最終導(dǎo)致心律失常。u 雷公藤堿雷公藤堿：可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變使肝

13、臟：可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變使肝臟、腎臟、心臟出血與壞死。、腎臟、心臟出血與壞死。u 番木鱉堿番木鱉堿：對中樞神經(jīng)有極強(qiáng)的興奮作用，中毒量則抑制呼吸：對中樞神經(jīng)有極強(qiáng)的興奮作用，中毒量則抑制呼吸中樞。中樞。u 莨菪堿、東莨菪堿莨菪堿、東莨菪堿：對周圍神經(jīng)的作用為阻斷：對周圍神經(jīng)的作用為阻斷 M-膽堿反應(yīng)系膽堿反應(yīng)系統(tǒng)，對抗乙酰膽堿對其所產(chǎn)生的毒蕈堿樣作用，抑制或麻痹迷統(tǒng)，對抗乙酰膽堿對其所產(chǎn)生的毒蕈堿樣作用，抑制或麻痹迷走神經(jīng)等副交感神經(jīng)。走神經(jīng)等副交感神經(jīng)。u 麻黃堿麻黃堿：對大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下各中樞有興奮作用，大劑量時可：對大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下各中樞有興奮作用，大劑量時可以引起心臟

14、的抑制。以引起心臟的抑制。生物堿毒性作用研究生物堿毒性作用研究u 吡咯里西啶生物堿吡咯里西啶生物堿：目前從：目前從60006000多種植物中分離發(fā)現(xiàn)了多種植物中分離發(fā)現(xiàn)了660660多種吡咯里西啶生物堿及其氮氧化衍生物，其中一半以上多種吡咯里西啶生物堿及其氮氧化衍生物，其中一半以上為有毒生物堿。吡咯里西啶生物堿作用的直接靶器官為肝為有毒生物堿。吡咯里西啶生物堿作用的直接靶器官為肝臟，在體內(nèi)通過代謝活化而致毒，可引起肝細(xì)胞出血性壞臟，在體內(nèi)通過代謝活化而致毒，可引起肝細(xì)胞出血性壞死、肝巨紅細(xì)胞癥及靜脈閉塞癥等死、肝巨紅細(xì)胞癥及靜脈閉塞癥等, ,所以又稱為肝毒吡咯里所以又稱為肝毒吡咯里西啶生物堿。

15、此外，還會引起肺臟、腎臟、神經(jīng)和胚胎毒西啶生物堿。此外，還會引起肺臟、腎臟、神經(jīng)和胚胎毒性，致突變和致癌等。性，致突變和致癌等。u 秋水仙堿秋水仙堿：在體內(nèi)化合成氧化二秋水仙堿，對消化道、泌：在體內(nèi)化合成氧化二秋水仙堿，對消化道、泌尿系統(tǒng)可產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激癥狀，抑制神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞麻尿系統(tǒng)可產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激癥狀，抑制神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞麻痹，降低體溫，抑制呼吸中樞，引起呼吸活動障礙。痹，降低體溫，抑制呼吸中樞，引起呼吸活動障礙。u 長春新堿長春新堿：在：在3gmL3gmL-1-1濃度下濃度下, ,可造成坐骨神經(jīng)干的興奮可造成坐骨神經(jīng)干的興奮閾值顯著升高閾值顯著升高, ,同時傳導(dǎo)信號的峰值也有顯著下降同

16、時傳導(dǎo)信號的峰值也有顯著下降, , 可造成可造成神經(jīng)干損傷神經(jīng)干損傷, ,使下肢無力或無法控制。使下肢無力或無法控制。 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類u 強(qiáng)心苷類在夾竹桃科、百合科、蘿藦科、十字花科、?？茝?qiáng)心苷類在夾竹桃科、百合科、蘿藦科、十字花科、?？?、衛(wèi)矛科植物中較普遍。、衛(wèi)矛科植物中較普遍。u 常見的含強(qiáng)心苷的中藥有羅布麻、羊角拗、鈴蘭、冰涼花常見的含強(qiáng)心苷的中藥有羅布麻、羊角拗、鈴蘭、冰涼花、萬年青、見血封喉、夾竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、萬年青、見血封喉、夾竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、玉竹、白屈菜、葶藶子等。玉竹、白屈菜、葶藶子等。強(qiáng)心苷毒性作用研究強(qiáng)心苷毒性作用研究u 強(qiáng)心強(qiáng)心苷苷分子中有一個分

17、子中有一個 C17C17位被不飽和內(nèi)酯環(huán)取代的甾體母位被不飽和內(nèi)酯環(huán)取代的甾體母核。其主要作用是延長傳導(dǎo)時間，興奮心肌，增加心肌輸核。其主要作用是延長傳導(dǎo)時間，興奮心肌，增加心肌輸出量。出量。u 許多植物所含強(qiáng)心許多植物所含強(qiáng)心苷苷中的對心臟有顯著作用的甾體中的對心臟有顯著作用的甾體苷苷類，類，能使心肌收縮增強(qiáng)，心率減慢。其共同特點(diǎn)是小劑量有強(qiáng)能使心肌收縮增強(qiáng)，心率減慢。其共同特點(diǎn)是小劑量有強(qiáng)心作用，較大劑量或長時間應(yīng)用可致心臟發(fā)生收縮性停止心作用，較大劑量或長時間應(yīng)用可致心臟發(fā)生收縮性停止而導(dǎo)致死亡。而導(dǎo)致死亡。u 其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，具體表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)惡心、嘔其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，具體

18、表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、心律失常、心肌損害，神經(jīng)及精神癥狀，尿少、視覺吐、心律失常、心肌損害，神經(jīng)及精神癥狀，尿少、視覺異常等，最終因心律失常而死亡。異常等，最終因心律失常而死亡。皂苷類皂苷類u 根據(jù)碳骨架的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷。根據(jù)碳骨架的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷。 三萜皂苷：主要存在于五加科、豆科、遠(yuǎn)志科和葫蘆科。三萜皂苷：主要存在于五加科、豆科、遠(yuǎn)志科和葫蘆科。 甾體皂苷：甾體皂苷： 主要存在于薯蕷科、百合科和玄參科。主要存在于薯蕷科、百合科和玄參科。u 含皂苷類的有毒中藥包括：含皂苷類的有毒中藥包括： 柴胡、商陸、三七、木鰲子、白頭翁、川楝、皂莢、黃藥柴胡、商陸、三七、

19、木鰲子、白頭翁、川楝、皂莢、黃藥子、木通、土牛膝等。子、木通、土牛膝等。u 皂苷類成分的毒性主要集中發(fā)生于胃腸道系統(tǒng)、肝臟、腎皂苷類成分的毒性主要集中發(fā)生于胃腸道系統(tǒng)、肝臟、腎臟和生殖系統(tǒng)。臟和生殖系統(tǒng)。皂苷類毒性作用研究皂苷類毒性作用研究u 柴胡皂苷：柴胡皂苷可致大鼠明顯的肝毒性損傷，既可致柴胡皂苷：柴胡皂苷可致大鼠明顯的肝毒性損傷，既可致肝功指標(biāo)的改變，又可致肝細(xì)胞器質(zhì)性病變，其導(dǎo)致大鼠肝功指標(biāo)的改變，又可致肝細(xì)胞器質(zhì)性病變，其導(dǎo)致大鼠肝毒性損傷途徑與氧化損傷機(jī)制密切相關(guān)。柴胡皂苷肝毒性損傷途徑與氧化損傷機(jī)制密切相關(guān)。柴胡皂苷d d對人對人肝細(xì)胞肝細(xì)胞L-O2L-O2具有較強(qiáng)的體外肝毒性，

20、其機(jī)制可能是誘導(dǎo)細(xì)具有較強(qiáng)的體外肝毒性，其機(jī)制可能是誘導(dǎo)細(xì)胞膜通透性增加從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷或壞死，而不是誘導(dǎo)細(xì)胞膜通透性增加從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷或壞死，而不是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。胞凋亡。u 三七總皂苷：有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可劑量和時間依賴三七總皂苷：有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可劑量和時間依賴性地引起肝灌流液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（性地引起肝灌流液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALTALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（ASTAST） 及乳酸脫氫酶及乳酸脫氫酶 (LDH) (LDH) 活性增加，其中，活性增加，其中，5. 0 gL5. 0 gL-1-1劑量灌流組的肝臟組織中丙二醛劑量灌流組的肝臟組織中丙二醛(MDA)(MDA)含量顯著

21、增加，總巰含量顯著增加，總巰基、蛋白巰基和超氧化物歧化酶基、蛋白巰基和超氧化物歧化酶(SOD) (SOD) 活性顯著下降。推活性顯著下降。推測其可通過測其可通過氧化損傷引起大鼠肝臟損傷。氧化損傷引起大鼠肝臟損傷。皂苷類毒性作用研究皂苷類毒性作用研究u 木通、黃藥子、商陸、土牛膝等含有皂苷木通、黃藥子、商陸、土牛膝等含有皂苷, ,其毒性主要是對其毒性主要是對局部有強(qiáng)烈刺激作用局部有強(qiáng)烈刺激作用, ,并能抑制呼吸、損害心臟并能抑制呼吸、損害心臟, ,有溶血作有溶血作用。用。u 如商陸對交感神經(jīng)有刺激作用如商陸對交感神經(jīng)有刺激作用, ,可引起腹痛腹瀉可引起腹痛腹瀉, ,大劑量可大劑量可引起中樞神經(jīng)系

22、統(tǒng)麻痹及運(yùn)動障礙。引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹及運(yùn)動障礙。u 木通皂苷水解后的長春藤皂苷元能損害腎小管，導(dǎo)致其上木通皂苷水解后的長春藤皂苷元能損害腎小管，導(dǎo)致其上皮細(xì)胞壞死，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭。皮細(xì)胞壞死，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭。皂苷類毒性作用研究皂苷類毒性作用研究u 有人考察了來源于百合科植物的有人考察了來源于百合科植物的2929種種 C-27 C-27 甾體皂苷對人甾體皂苷對人類精子的抑制作用，并對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)類精子的抑制作用，并對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中現(xiàn)其中 12 12 種皂苷具有抑精作用。種皂苷具有抑精作用。u 某些三萜皂苷類成分的長期使用會影響雄性生殖系統(tǒng)和胚

23、某些三萜皂苷類成分的長期使用會影響雄性生殖系統(tǒng)和胚胎發(fā)育，如損傷睪丸、直接殺滅精子等，其機(jī)制可能與增胎發(fā)育，如損傷睪丸、直接殺滅精子等，其機(jī)制可能與增強(qiáng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、破壞精子頂囊和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能強(qiáng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、破壞精子頂囊和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能等有關(guān)。等有關(guān)。氰苷類氰苷類u 毒性成分為氰苷的中藥：毒性成分為氰苷的中藥： 白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、枇杷仁、火麻仁、櫻桃仁白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、枇杷仁、火麻仁、櫻桃仁、木薯等。、木薯等。u 氰甙，可水解成氰離子及氫氰酸，其中氫氰酸有劇毒，是氰甙，可水解成氰離子及氫氰酸，其中氫氰酸有劇毒，是一種強(qiáng)烈的細(xì)胞毒物質(zhì)，少量的有顯著治療作用，而較

24、大一種強(qiáng)烈的細(xì)胞毒物質(zhì)，少量的有顯著治療作用，而較大量的氫氰酸對延續(xù)脊髓生命中樞有先興奮后麻痹，且抑制量的氫氰酸對延續(xù)脊髓生命中樞有先興奮后麻痹，且抑制體內(nèi)酶的活性，阻礙新陳代謝，引起組織窒息而中毒，甚體內(nèi)酶的活性，阻礙新陳代謝，引起組織窒息而中毒，甚至引起死亡，人的致死量約為至引起死亡，人的致死量約為 0.05g0.05g。毒蛋白類毒蛋白類u 毒性成分為毒性蛋白的中藥有毒性成分為毒性蛋白的中藥有: : 苦楝子、蒼耳子、相思子苦楝子、蒼耳子、相思子、巴豆、白扁豆、相思豆、蓖麻子、蘄蛇、全蝎、蜈蚣等、巴豆、白扁豆、相思豆、蓖麻子、蘄蛇、全蝎、蜈蚣等u 這類植物性蛋白均為細(xì)胞原漿毒，通過抑制細(xì)胞內(nèi)

25、蛋白質(zhì)這類植物性蛋白均為細(xì)胞原漿毒，通過抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子合成而殺死細(xì)胞，毒性影響到各個系統(tǒng)（中等生物大分子合成而殺死細(xì)胞，毒性影響到各個系統(tǒng)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等），對肝腎毒性較樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等），對肝腎毒性較大。中毒癥狀亦相似，能引起突發(fā)性肝昏迷而迅速死亡，大。中毒癥狀亦相似，能引起突發(fā)性肝昏迷而迅速死亡，愈后容易留下肝腫大的后遺癥；可使毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管愈后容易留下肝腫大的后遺癥；可使毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管滲透性增加，引起廣泛性出血，急性中毒最終死于呼吸衰滲透性增加，引起廣泛性出血，急性中毒最終死于呼吸衰竭。竭。毒蛋白類毒性作用研究毒蛋白類毒性作用

26、研究u 苦楝：苦楝皮外層的栓皮毒性最大，其主要成分苦楝素為苦楝：苦楝皮外層的栓皮毒性最大，其主要成分苦楝素為毒性蛋白，能使大腦皮層麻痹，導(dǎo)致皮層下的中樞抑制解毒性蛋白，能使大腦皮層麻痹，導(dǎo)致皮層下的中樞抑制解除，出現(xiàn)迷走中樞神經(jīng)興奮，繼而麻痹。對胃腸道、心肌除，出現(xiàn)迷走中樞神經(jīng)興奮，繼而麻痹。對胃腸道、心肌、肝腎都有不同程度的刺激性和毒性?？嚅乜诜Ｓ昧?、肝腎都有不同程度的刺激性和毒性?？嚅乜诜Ｓ昧?20125mg/次，每日一次，其中毒量與常用量很接近，不次，每日一次，其中毒量與常用量很接近，不宜長期連續(xù)服用，以免蓄積中毒。宜長期連續(xù)服用，以免蓄積中毒。u 蒼耳子：蒼耳子油毒蛋白常常損害

27、肝、心、腎等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)蒼耳子：蒼耳子油毒蛋白常常損害肝、心、腎等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，出現(xiàn)肝壞死，黃疽，心律不齊，蛋白尿。用量過大細(xì)胞，出現(xiàn)肝壞死，黃疽，心律不齊，蛋白尿。用量過大 (30g以上以上)或誤食蒼耳子或誤食蒼耳子10枚以上可致中毒。枚以上可致中毒。毒蛋白類毒性作用研究毒蛋白類毒性作用研究u 蓖麻子：蓖麻毒素即蓖麻毒蛋白，毒性很強(qiáng)，易傷害肝腎蓖麻子：蓖麻毒素即蓖麻毒蛋白，毒性很強(qiáng)，易傷害肝腎等實(shí)質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生濁腫、出血、壞死、碳水化合物代謝紊等實(shí)質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生濁腫、出血、壞死、碳水化合物代謝紊亂等。蓖麻毒蛋白較砒霜的毒性還大亂等。蓖麻毒蛋白較砒霜的毒性還大,7mg,7mg即可使成人死亡即可使成人死

28、亡。4747歲小兒服蓖麻子歲小兒服蓖麻子2727?？梢鹬卸?、致死?？梢鹬卸?、致死, ,成人成人2020?？闪？芍滤?。其中毒常有較長一段潛伏期致死。其中毒常有較長一段潛伏期, ,大多發(fā)生在口服大多發(fā)生在口服l3l3日日。u 巴豆：巴豆毒素為一種毒性球蛋白，含脂肪油巴豆：巴豆毒素為一種毒性球蛋白，含脂肪油( (巴豆油巴豆油)4060%)4060%。巴豆毒素對動物毒性極大，能溶解紅細(xì)胞，使局。巴豆毒素對動物毒性極大，能溶解紅細(xì)胞，使局部細(xì)胞壞死、變性。巴豆油服部細(xì)胞壞死、變性。巴豆油服l/4l/4滴，即有猛烈的腹瀉滴，即有猛烈的腹瀉, ,服服至半滴，即產(chǎn)生嚴(yán)重口腔刺激癥狀及胃腸炎，內(nèi)服至半滴，即

29、產(chǎn)生嚴(yán)重口腔刺激癥狀及胃腸炎，內(nèi)服2020滴可滴可以致死。以致死。萜類與揮發(fā)油類u 毒性成分為萜類與內(nèi)酯類的中藥有毒性成分為萜類與內(nèi)酯類的中藥有: :大戟、芫花、苦楝子、大戟、芫花、苦楝子、黃藥子、苦楝子、艾葉、薄荷、馬桑、莽草子、樟樹油、黃藥子、苦楝子、艾葉、薄荷、馬桑、莽草子、樟樹油、紅茴香等。紅茴香等。u 不少萜類化合物對肝臟有明顯毒副作用不少萜類化合物對肝臟有明顯毒副作用,但肝損傷機(jī)制還不但肝損傷機(jī)制還不甚明了。甚明了。萜類與揮發(fā)油類毒性作用研究u 艾葉中艾葉中揮發(fā)油揮發(fā)油可引起肝細(xì)胞代謝障礙，發(fā)生中毒性肝炎，可引起肝細(xì)胞代謝障礙，發(fā)生中毒性肝炎，亦可使中樞神經(jīng)過度興奮，引起驚厥。亦可

30、使中樞神經(jīng)過度興奮，引起驚厥。u 川楝子是含萜類肝臟毒性中藥中最典型的一類藥物川楝子是含萜類肝臟毒性中藥中最典型的一類藥物,主要活主要活性成分是性成分是呋喃三萜呋喃三萜類物質(zhì)川楝素類物質(zhì)川楝素,能引起急性中毒性肝炎能引起急性中毒性肝炎,出出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝大叩腫?，F(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝大叩腫。u 黃藥子黃藥子二萜內(nèi)酯二萜內(nèi)酯類成分黃獨(dú)素類成分黃獨(dú)素 B( 150 mg / kg) 單次給藥，單次給藥，小鼠血清肝損傷指標(biāo)小鼠血清肝損傷指標(biāo)ALT和和AST均顯著升高，提示黃獨(dú)素均顯著升高，提示黃獨(dú)素 B可誘導(dǎo)小鼠的急性肝毒性?？烧T導(dǎo)小鼠的急性肝毒性。u 倍半萜類倍半萜類毒素中的痙攣性神經(jīng)毒素

31、毒素中的痙攣性神經(jīng)毒素(莽草素、馬桑內(nèi)酯等莽草素、馬桑內(nèi)酯等); 具有強(qiáng)烈皮膚刺激作用和促癌作用的具有強(qiáng)烈皮膚刺激作用和促癌作用的法波醇酯法波醇酯(巴豆醇酯，巴豆醇酯，瑞香毒素等瑞香毒素等)。有毒重金屬類有毒重金屬類u 重金屬中對人體毒害最大的有重金屬中對人體毒害最大的有: 鉛、汞、砷、鎘等。這些重鉛、汞、砷、鎘等。這些重金屬在水中不能被分解，人飲用后毒性放大，與水中的其金屬在水中不能被分解，人飲用后毒性放大，與水中的其他毒素結(jié)合生成毒性更大的有機(jī)物。他毒素結(jié)合生成毒性更大的有機(jī)物。u 含有這類有毒重金屬的中藥有砒霜、朱砂、水銀、輕粉、含有這類有毒重金屬的中藥有砒霜、朱砂、水銀、輕粉、雄黃、雄

32、黃、密陀僧、廣丹、鉛粉密陀僧、廣丹、鉛粉等。等。有毒重金屬類毒性作用研究有毒重金屬類毒性作用研究u 含鉛的有毒中藥：有密陀僧、廣丹、鉛粉等。鉛是多親和含鉛的有毒中藥：有密陀僧、廣丹、鉛粉等。鉛是多親和性毒物，主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)。急性性毒物，主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)。急性中毒者多以消化道癥狀為主。慢性中毒者多為積蓄中毒，中毒者多以消化道癥狀為主。慢性中毒者多為積蓄中毒，多發(fā)性神經(jīng)炎、腹絞痛、貧血、腦水腫等。多發(fā)性神經(jīng)炎、腹絞痛、貧血、腦水腫等。u 含汞中藥：朱砂、輕粉、水銀等。汞為一種原漿毒，汞化含汞中藥：朱砂、輕粉、水銀等。汞為一種原漿毒，汞化物對人體有強(qiáng)烈的刺激

33、性和腐蝕性，并能抑制多種酶的活物對人體有強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕性，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)與植物神經(jīng)功能紊亂。含汞劑中藥對腎性，引起中樞神經(jīng)與植物神經(jīng)功能紊亂。含汞劑中藥對腎臟的損害最為突出，汞劑經(jīng)呼吸道吸入，消化道吸收，外臟的損害最為突出，汞劑經(jīng)呼吸道吸入，消化道吸收，外用通過皮膚，粘膜等途徑侵入人體。汞鹽被吸收入血后，用通過皮膚，粘膜等途徑侵入人體。汞鹽被吸收入血后，以腎臟蓄積最多，肝臟次之。最小致死量為以腎臟蓄積最多，肝臟次之。最小致死量為 70mg70mg。有毒重金屬類毒性作用研究有毒重金屬類毒性作用研究u 含砷中藥：如砒霜、雄黃等，砷為細(xì)胞原漿毒，作用于機(jī)含砷中藥：如砒霜、雄黃

34、等，砷為細(xì)胞原漿毒，作用于機(jī)體酶系統(tǒng)，抑制酶蛋白的疏基便失去活性，阻礙細(xì)胞氧化體酶系統(tǒng)，抑制酶蛋白的疏基便失去活性，阻礙細(xì)胞氧化和呼吸，而且損害神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變，和呼吸，而且損害神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變，砷化物主要經(jīng)腎臟排泄，無機(jī)砷在排出前于體內(nèi)呈甲基化砷化物主要經(jīng)腎臟排泄，無機(jī)砷在排出前于體內(nèi)呈甲基化，可加重腎損害。成人中毒量為，可加重腎損害。成人中毒量為10mg，致死量為，致死量為 0. 1 0. 2g。如砒霜即三氧化二砷，成人口服。如砒霜即三氧化二砷，成人口服550mg即可中毒，致即可中毒，致死量為死量為20200mg。多肽類多肽類u 毒性成分為多肽類的中藥有：毒蕈傘、紫菀、血色蕈、鵝毒性成分為多肽類的中藥有：毒蕈傘、紫菀、血色蕈、鵝茭蕈等。茭蕈等。u 毒蕈傘對肝臟損害最重，其毒素為毒傘肽和毒肽，毒肽作毒蕈傘對肝臟損害最重，其毒素為毒傘