第一章鹵化反應-藥物合成反應_gcz

1、Organic Reactions for Drug Synthesis藥物合成反應南京工業(yè)大學南京工業(yè)大學藥學院藥學院Organic Reactions for Drug Synthesis10%平時成績20%課后作業(yè)70%期末考試Or10%平時成績20%課后作業(yè)30%期中考試40%期末考試Organic Reactions for Drug Synthesis前言藥物是人類防治疾病、保護健康必不可少的重是人類防治疾病、保護健康必不可少的重要物質(zhì)，是一種特殊商品。要物質(zhì)，是一種特殊商品。 凡具有預防、治療、診斷人的疾病，有目的地凡具有預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能的化學物

2、質(zhì)均稱為調(diào)節(jié)人的生理機能的化學物質(zhì)均稱為化學藥物。按。按其來源，化學藥物可分為其來源，化學藥物可分為天然藥物和和合成藥物兩大類。天然藥物系指從動物、植物、礦物中提取的有系指從動物、植物、礦物中提取的有效成分或經(jīng)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的化學藥物；效成分或經(jīng)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的化學藥物；合成藥物系指采用化學合成手段，按全合成、半合成等方法系指采用化學合成手段，按全合成、半合成等方法研制和生產(chǎn)的化學藥物。研制和生產(chǎn)的化學藥物。Organic Reactions for Drug Synthesis 目前，化學藥物是臨床用藥的主力軍，而合成藥物則是化學藥物的主體。全合成法由結(jié)構(gòu)簡單的化工原料經(jīng)一系列單元反由結(jié)構(gòu)簡

3、單的化工原料經(jīng)一系列單元反應制得藥物的方法，是基礎的傳統(tǒng)的化學制藥方法。應制得藥物的方法，是基礎的傳統(tǒng)的化學制藥方法。在藥物發(fā)展史上發(fā)揮了重大的作用。在藥物發(fā)展史上發(fā)揮了重大的作用。半合成法對已具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物（天然提對已具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物（天然提取物、生物合成物等）經(jīng)化學改造或結(jié)構(gòu)修飾，從而取物、生物合成物等）經(jīng)化學改造或結(jié)構(gòu)修飾，從而獲得一種新藥的方法，其目的是提高療效、減少毒副獲得一種新藥的方法，其目的是提高療效、減少毒副作用或彌補其它缺陷，滿足臨床用藥及發(fā)展的需要，作用或彌補其它缺陷，滿足臨床用藥及發(fā)展的需要，如各種抗生素、維生素等的深加工，紫杉醇等的半合如各種抗生素、維生素

4、等的深加工，紫杉醇等的半合成等。該法在藥物研發(fā)與生產(chǎn)中具有廣泛的應用前景。成等。該法在藥物研發(fā)與生產(chǎn)中具有廣泛的應用前景。Organic Reactions for Drug Synthesis藥物合成是有機合成的一個重要應用分支。 一種原料或中間體轉(zhuǎn)變成另一種中間體或藥物，一種原料或中間體轉(zhuǎn)變成另一種中間體或藥物，必須經(jīng)過一種或一系列化學反應來實現(xiàn)，每種化必須經(jīng)過一種或一系列化學反應來實現(xiàn)，每種化學反應必然屬于某一化學反應類型，此種反應類學反應必然屬于某一化學反應類型，此種反應類型稱作藥物合成單元反應，簡稱型稱作藥物合成單元反應，簡稱藥物合成反應。 熟練掌握藥物合成反應是進行藥物合成及其熟練

5、掌握藥物合成反應是進行藥物合成及其設計的基礎。由于藥物本身結(jié)構(gòu)的復雜性、多樣設計的基礎。由于藥物本身結(jié)構(gòu)的復雜性、多樣性及其高質(zhì)量要求，致使藥物合成過程與一般的性及其高質(zhì)量要求，致使藥物合成過程與一般的化學品有較大區(qū)別。根據(jù)藥物合成的本質(zhì)和目的，化學品有較大區(qū)別。根據(jù)藥物合成的本質(zhì)和目的，將藥物合成反應的重點放在有機分子骨架（碳架將藥物合成反應的重點放在有機分子骨架（碳架或雜環(huán)母核）建立和官能團轉(zhuǎn)化以及選擇性控制或雜環(huán)母核）建立和官能團轉(zhuǎn)化以及選擇性控制方法上。方法上。Organic Reactions for Drug Synthesis 藥物合成反應課程的教學課程的教學目的是使學生是使學生

6、在學習有關(guān)基礎課程后能系統(tǒng)地掌握化學藥物及在學習有關(guān)基礎課程后能系統(tǒng)地掌握化學藥物及其中間體制備中重要有機合成反應和合成設計原其中間體制備中重要有機合成反應和合成設計原理，以利于培養(yǎng)學生在實際藥物合成工作中能選理，以利于培養(yǎng)學生在實際藥物合成工作中能選擇良好的藥物合成反應、分析、確定合理的工藝擇良好的藥物合成反應、分析、確定合理的工藝條件和控制方法，設計藥物合成路線，根據(jù)科學條件和控制方法，設計藥物合成路線，根據(jù)科學實驗和生產(chǎn)實踐，篩選、抉擇藥物的工藝路線，實驗和生產(chǎn)實踐，篩選、抉擇藥物的工藝路線，并將反應條件控制在最佳狀態(tài)，從而實現(xiàn)藥物合并將反應條件控制在最佳狀態(tài)，從而實現(xiàn)藥物合成過程的最優(yōu)

7、化。成過程的最優(yōu)化。 因此藥物合成反應對于制藥工程專業(yè)來說是很重要的一門專業(yè)課程，希望大家認真學習。Organic Reactions for Drug Synthesis藥物合成反應中第一章鹵化反應、第二章烴化反應、第三章?；磻?、第四章縮合反應是核心內(nèi)容。Organic Reactions for Drug Synthesis參考書有機化學 第二版第二版 王積濤等編王積濤等編 南開南開大學出版社大學出版社基礎有機化學 第三版第三版 邢其毅等編邢其毅等編 高高等教育出版社等教育出版社有機化學 第三版第三版 胡宏紋主編胡宏紋主編 高等教高等教育出版社育出版社Organic Reactions

8、for Drug Synthesis 第一章第一章 鹵化反應鹵化反應 Halogenation ReactionOrganic Reactions for Drug Synthesis鹵化反應：鹵化反應： 在有機化合物分子中建立在有機化合物分子中建立 C-X ，得到含鹵化合物，得到含鹵化合物的反應的反應工業(yè)應用：工業(yè)應用：20世紀世紀20年代以后年代以后1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成鹵代烷年：氧化氯化法合成鹵代烷現(xiàn)在：廣泛用于有機合成，制備各種重要的原料、中間現(xiàn)在：廣泛用于有機合成，

9、制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑體和工業(yè)溶劑Organic Reactions for Drug Synthesis 1.制備含鹵素的有機藥物制備含鹵素的有機藥物 2.鹵化物是官能團轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體鹵化物是官能團轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體 糖皮質(zhì)激素醋酸可的松糖皮質(zhì)激素醋酸可的松 3.將鹵素原子作為保護基、阻斷基，用于提高反應的選擇性將鹵素原子作為保護基、阻斷基，用于提高反應的選擇性 鹵化反應在有機合成中的用途：鹵化反應在有機合成中的用途：OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMFH2NCC

10、CH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素諾 氟 沙 星COOHFC2H5NHNOOrganic Reactions for Drug Synthesis 鹵鹵 化化 反反 應應 的的 類類 型型 不飽和烴的鹵加成不飽和烴的鹵加成 飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代 烯丙位、芐位上的鹵置換烯丙位、芐位上的鹵置換 醛酮羰基醛酮羰基-位的鹵置換位的鹵置換 羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CH2CCCHHX2+X2=Cl2 , Br2OCCCHXOOrganic Rea

11、ctions for Drug Synthesis反應類型親電加成親電取代親核取代自由基反應Organic Reactions for Drug Synthesis常用的鹵化劑常用的鹵化劑鹵素（鹵素（X2）：）：Cl2、Br2次鹵酸（次鹵酸（HOX）：）：HOCl、HOBrN-鹵代酰胺：鹵代酰胺： 如如 N-溴（氯）代乙酰胺（溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亞胺（溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）鹵化氫（鹵化氫（HX）：）：HCl、HBrOrganic Reactions for Drug Synthesis第一節(jié)第一節(jié) 不飽和烴的鹵加成反應不飽和烴的鹵加成反應學

12、習內(nèi)容：學習內(nèi)容： 鹵素、次鹵酸（酯）、鹵素、次鹵酸（酯）、N-N-鹵代酰胺、鹵化氫鹵代酰胺、鹵化氫 對不飽和鍵的加成反應對不飽和鍵的加成反應基本要求：基本要求： 掌握以上鹵化劑對不飽和鍵的加成反應的機掌握以上鹵化劑對不飽和鍵的加成反應的機理、反應條件與產(chǎn)物之間的關(guān)系以及應用實例。理、反應條件與產(chǎn)物之間的關(guān)系以及應用實例。Organic Reactions for Drug Synthesis一、一、 鹵素鹵素對烯烴的加成反應對烯烴的加成反應 概概 述述 烯烴和鹵素加成，得到烯烴和鹵素加成，得到1，2-二鹵代物。二鹵代物。X2C CC CXXv氟氟與烯烴的加成在有機合成上無實用意義。與烯烴的加

13、成在有機合成上無實用意義。v碘碘與烯烴的反應不容易發(fā)生，應用亦很少。與烯烴的反應不容易發(fā)生，應用亦很少。v氯、溴氯、溴與烯烴的加成是精細化工領(lǐng)域普遍應用與烯烴的加成是精細化工領(lǐng)域普遍應用的單元反應技術(shù)之一，我們將重點介紹。的單元反應技術(shù)之一，我們將重點介紹。Organic Reactions for Drug Synthesis F F2 2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應非常劇烈，是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應，難以得到單純的加成產(chǎn)物。因此，在合成上，反應，難以得到單純的加成產(chǎn)物。

14、因此，在合成上，烯烴的氟加成應用價值很小。烯烴的氟加成應用價值很小。 而且，由于而且，由于C-FC-F鍵比鍵比C-HC-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機合成的中間體。為有機合成的中間體。含氟藥物：含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素引入氟原子的方法：鹵素- -鹵素置換反應鹵素置換反應F2諾 氟 沙 星COOHFC2H5NHNOOrganic Reactions for Drug Synthesis光引發(fā)下的自由基反應光引發(fā)下的自由基反應 碘與烯烴的反應不容易發(fā)生。（原因：碘與烯烴的反應不容易發(fā)生。（原因：C-IC-I鍵不穩(wěn)定，鍵不穩(wěn)定，碘加成反應是一個可逆過程。碘加成反應是一個

15、可逆過程。C CCH3HH3CHC CHCH3HH3CIII2, hhr.t.C CCH3HH3CH(100 %)(90 %)熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差I(lǐng)2Organic Reactions for Drug SynthesisC=C+ E+Y -E+Y -C-CEY（1）環(huán)正離子中間體機理（反式加成） 環(huán)正離子中間體機理表明：該親電加成反應是分兩步完成的反式加成。首先是試劑帶正電荷或帶部分正電荷部位與烯烴接近，與烯烴形成環(huán)正離子，然后試劑帶負電荷部分從環(huán)正離子背后進攻碳，發(fā)生SN2反應，總的結(jié)果是試劑的二個部分在烯烴平面的兩邊發(fā)生反應，得到反式加成的產(chǎn)物。Organic

16、 Reactions for Drug Synthesis（2）離子對中間體機理（順式加成）C=C+ E+Y -C=CE YY -C-C+EC-CEY 按離子對中間體機理進行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負離子，這兩者形成離子對，這是決定反應速率的一步，鍵斷裂后，帶正電荷的CC鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。Organic Reactions for Drug SynthesisC=C+ E+Y -C-C+EC-CEYC-CEY+Y-（3）碳正離子中間體機理（順式加成） （反式加成） 碳正離子機理進行的過程可表述如下：試劑首

17、先解離成離子，正離子與烯烴反應形成碳正離子，這是決定反應速率的一步，鍵斷裂后，CC鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負電荷的離子結(jié)合，這時結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。 Organic Reactions for Drug Synthesis（4）三分子過渡態(tài)機理（反式加成）C=CYEEYC-CEYEYEYC C實際上，三分子碰撞幾率小。一般認為，先形成p絡合物，然后再與另一分子反應Organic Reactions for Drug Synthesis1. 鹵素與烯烴的鹵素與烯烴的親電加成親電加成反應反應（1）反應歷程：）反應歷程： 第一步：鹵正離子向第一步：鹵正離子向 鍵進攻，形

18、成鍵進攻，形成三員環(huán)鹵正離子三員環(huán)鹵正離子 或或開放式碳正離子開放式碳正離子的過渡態(tài)的過渡態(tài)。 R1R3R2R4XX+-C CR1R3R4XR2C CR1R3R4R2X(1)(2)Organic Reactions for Drug Synthesis第二步：第二步： 對于過渡態(tài)（對于過渡態(tài)（1）：）： 鹵負離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻，鹵負離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻，得到一對外消旋體的得到一對外消旋體的反式反式加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物。X-C CR4R2XXR3R1C CR4R2R3R1XXC CR1R3R4XR2(1)注：注：鹵負離子究竟從三員環(huán)背面進攻哪一個碳原子

19、，鹵負離子究竟從三員環(huán)背面進攻哪一個碳原子，取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。 碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳正離子的穩(wěn)定性：叔 仲仲 伯伯 連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵碳原子是鹵負離子優(yōu)先進攻的位置。碳原子是鹵負離子優(yōu)先進攻的位置。Organic Reactions for Drug Synthesis例例1.1.主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物C CC6H5HHCOOC2H5Br2 / CCl4C CC6H5HHCOOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5Br?Br2 / CCl4Organ

20、ic Reactions for Drug Synthesis對于過渡態(tài)（對于過渡態(tài)（2 2）：）： 鹵負離子進攻開放式的碳正離子，得到相當量的鹵負離子進攻開放式的碳正離子，得到相當量的順順式式加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物。X-C CR4R1XXR3R2C CR1R3R4R2X(2)Organic Reactions for Drug Synthesis（2 2）影響反應的因素：）影響反應的因素： a. a. 烯鍵鄰近基團烯鍵鄰近基團 與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著烯鍵與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應的難易程度。極化方向，而且直接影響著親電加成反應的

21、難易程度。 烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，則不利于反應進行。則不利于反應進行。推電子基：推電子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R吸電子基：吸電子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H XOrganic Reactions for Drug Synthesisb. 鹵素活潑性鹵素活潑性 Cl正離子的親電性比正離子的親電性比Br正離子強，所以，氯與烯烴正離子強，所以，氯與烯烴的加成反應的速度比溴快，但選擇性比溴差。的加成反應

22、的速度比溴快，但選擇性比溴差。c. 溶劑溶劑 常用溶劑有常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。等惰性溶劑。d. 溫度溫度 反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發(fā)生。制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發(fā)生。Organic Reactions for Drug Synthesis立體化學問題立體化學問題CH3HCH3H+Br2BrCH3HCH3H+ Br(a)(b)(a)(b)CH3HCH3HBrBrCH3HCH3HBrBrCH3HBr

23、BrHCH3CH3BrHHBrCH3順式Organic Reactions for Drug Synthesis環(huán)鹵環(huán)鹵鎓鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較大，原子半徑小，因此會出現(xiàn)順式（大，原子半徑小，因此會出現(xiàn)順式（syn-syn-）加成（加成（why?why?） PhHPhHBr2-CCl4Cl2-CCl483%17%32%68%anti-addition productsyn-addition productOrganic Reactions for Drug Synthesis（2）離子對中間體機理（順式加成）C=C+

24、E+Y -C=CE YY -C-C+EC-CEY 按離子對中間體機理進行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負離子，這兩者形成離子對，這是決定反應速率的一步，鍵斷裂后，帶正電荷的CC鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。Organic Reactions for Drug SynthesisC=C+ E+Y -C-C+EC-CEYC-CEY+Y-（3）碳正離子中間體機理（順式加成） （反式加成） 碳正離子機理進行的過程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離子與烯烴反應形成碳正離子，這是決定反應速率的一步，鍵斷裂后，CC鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后

25、與帶負電荷的離子結(jié)合，這時結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。 Organic Reactions for Drug SynthesisI2/AcOAg/Et2OOAcIHH OHCH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2II2/KIO393%H2SO4/H2OCCCH3HH3CHAcOH/Cl2LiClCCCH3HH3CH+ClClCCCH3HH3CHClOAcOrganic Reactions for Drug SynthesisMeHOC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOHBrMeBr20-25HOHMeBrBrC16H30(8485%)Organic Re

26、actions for Drug Synthesis2. 2. 鹵素與烯烴的鹵素與烯烴的自由基加成自由基加成需要光或自由基引發(fā)劑催化。需要光或自由基引發(fā)劑催化。光鹵加成反應特別適用于光鹵加成反應特別適用于雙鍵上具有吸電子雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。的烯烴、芳環(huán)。例例2 2： hv, 0, 1hBr2 / CCl4BrHBrHhv,10CCl4H2C CHCNClH2C CHClCNOrganic Reactions for Drug Synthesis3. 3. 鹵素與炔烴的鹵素與炔烴的加成加成得反式二鹵烯烴得反式二鹵烯烴C-CH3CphC-CH3CphCCphC-CH2OHCBrBrClC

27、lCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2Organic Reactions for Drug Synthesis二、二、次鹵酸及其酯次鹵酸及其酯對烯烴的加成對烯烴的加成1.1. 次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成鍵的取代較少的一端，生成 - -鹵醇。鹵醇。HOClH3CHC CH2H3C CHCH2OHCl2.2.反應機理選擇性與鹵素加成相同。反應機理選擇性與鹵素加成相同。X OH+-C CXOHXOHOrganic Reactions for Drug Synthesis3. 次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，

28、需現(xiàn)制現(xiàn)用。次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。 次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的中性或含汞鹽的堿性堿性水溶液反應而得到。水溶液反應而得到。OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis4.4.次氯酸酯次氯酸酯與烯烴的反應與烯烴的反應機理機理: :與次氯酸與烯烴的反應相同。與次氯酸與烯烴的反應相同。最常用的次氯酸酯為最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應。根據(jù)溶劑親核基團的不同，可性條件下與烯烴反應。根據(jù)溶劑親核基團的不同

29、，可生成相應的生成相應的 - -鹵醇的衍生物。鹵醇的衍生物。HCCH2t-BuOCl / HOAc / H2OCH(OH)CH2ClOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOROrganic Reactions for Drug Synthesis三、三、N-N-鹵代酰胺鹵代酰胺與烯烴的加成與烯烴的加成1.1. 是制備是制備 - -鹵醇的又一重要方法。鹵醇的又一重要方法。 反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2. 2. 特點：特點： 鹵正離子由鹵正離子由N-鹵代酰胺提供，鹵代酰胺提供， OH等負離子來自反應溶劑（等負離子來

30、自反應溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3. 3. 四種常用的四種常用的N-N-鹵代酰胺：鹵代酰胺： N-N-溴（氯）代乙酰胺溴（氯）代乙酰胺 N-N-溴（氯）代丁二酰亞胺溴（氯）代丁二酰亞胺H3C CONHBrH3C CONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)Organic Reactions for Drug Synthesis4. 4. 定位：遵循馬氏規(guī)則定位：遵循馬氏規(guī)則C CH2HPhNBS / H2OC CH2HPhOHBrOrganic Reactions for Drug SynthesisR1R2HHNBS/ DMSOC CR2HHR1B

31、rO SCH3CH3C CHR1O SCH3CH3Br R2HH2ODalton反應C CHR1OHBr R2H（在干燥的DMSO中） -消除反應C CHR1BrOR2注：一個從烯烴制備注：一個從烯烴制備-溴酮的很好方法！溴酮的很好方法?。? - 溴醇）溴醇）（-溴酮）溴酮）Organic Reactions for Drug Synthesis例：例：C CNBS / DMSO / H2OPhHCH3HC CHHCH3PhOHBrNBS / 干燥的DMSOC CHCH3OBrPhOrganic Reactions for Drug Synthesis四、四、鹵化氫鹵化氫與烯烴的加成與烯烴的加

32、成鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1 1）反應歷程：）反應歷程：C CR2R4R3H X+-CH CR1R2R3R4HR1X-C CR1R3R4HR2XOrganic Reactions for Drug Synthesis（2）影響反應定位方向的主要因素）影響反應定位方向的主要因素 a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性 氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個雙鍵碳原氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個雙鍵碳原子上。子上。 叔碳正離子叔碳正離子 仲碳正離子仲碳

33、正離子 伯碳正離子伯碳正離子 即：即： R3C+ R2HC+ RH2C+ C CH2gas HBrPhH2CHC CH3PhH2CHBrAcOH/ 0Organic Reactions for Drug Synthesisb.b.烯鍵上取代基的電子效應烯鍵上取代基的電子效應鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規(guī)則。馬氏

34、規(guī)則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規(guī)則。C CH3CH3CC CH2CH3ClHCH3HCl(H3C)2H2C CHClHCHOH2C CH2CHOClOrganic Reactions for Drug Synthesis碳正離子重排碳正離子重排CCH3H3CHCH CH2HClCl-CCH3H3CHCH CH3+Cl-CCH3H3CHCHClCH2CCH3H3CCHHCH2Cl-+1,2-H遷移CCH3H3CCH CH2HClOrganic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 溴化氫溴化氫對烯烴的自由基加成歷程對烯烴的自由基加成歷程反應的定位：反馬氏規(guī)則反

35、應的定位：反馬氏規(guī)則 碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R R3 3C C 仲仲R R2 2HCHC 伯伯RHRH2 2C C 碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。HBrhv 或其它自由基引發(fā)劑HBrC CRHHHBrC CRHBrHHBrC CRHHBrHHBrHOrganic Reactions for Drug Synthesis注：只有注：只有溴化氫溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應！

36、電加成反應！ 在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應并得到反馬和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物氏規(guī)則的產(chǎn)物，這一研究無論是在理論還是這一研究無論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應用。在工業(yè)上都有非常廣泛的應用。 利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備的制備兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物。Organic Reactions for Drug Synthesis3. 3. 鹵化氫鹵化氫對炔烴的加成對炔

37、烴的加成五、不飽和烴的五、不飽和烴的硼氫化硼氫化-鹵解反應鹵解反應(CH3(CH2)7CH2CH2)3BH2O2,NaOH,H2O25-30oCCH3(CH2)7CH2CH2OHCH3-CH=CH2BH3(CH3-CH2-CH2)3BBr2/CH3ONaCH3CH2CH2Br反馬氏產(chǎn)物CH2-CCHHClH3CCCH2Cl 1/2 B2H6Organic Reactions for Drug SynthesisC6H13C CHOBHO70,2hCCC6H13HHOBO25,2hCCC6H13HHB(OH)2CCC6H13HHI90%I2/NaOH/H2OEt2O/0H2O反馬氏加成反馬氏加成

38、 炔烴的硼氫化鹵解反應來說，反應產(chǎn)物的立體化學常隨炔烴的硼氫化鹵解反應來說，反應產(chǎn)物的立體化學常隨鹵化劑和反應條件不同而異。如鹵化劑和反應條件不同而異。如1 1辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成和氫氧化鈉水溶液作用生成E E碘代烯烴。碘代烯烴。 Organic Reactions for Drug Synthesis第二節(jié)第二節(jié) 烴類的鹵取代反應烴類的鹵取代反應學習內(nèi)容：學習內(nèi)容： 鹵素、鹵素、N-N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對鹵代酰胺及其它的鹵化劑對烯烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應。的取代反應?；疽螅夯疽螅?掌握各類反應的反應機理

39、、反應條件、掌握各類反應的反應機理、反應條件、影響反應的主要因素以及在精細化工中的應用。影響反應的主要因素以及在精細化工中的應用。Organic Reactions for Drug Synthesis 一、一、脂肪烴脂肪烴的鹵取代反應的鹵取代反應1. 烯丙位碳原子烯丙位碳原子上的鹵取代反應上的鹵取代反應 2. 芐位碳原子芐位碳原子上的鹵取代反應上的鹵取代反應 二、二、芳烴芳烴的鹵取代反應的鹵取代反應Organic Reactions for Drug Synthesis一、脂肪烴的鹵取代反應一、脂肪烴的鹵取代反應 1.1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應飽和脂肪烴上的鹵取代反應飽和脂肪烴上的氫原子活

40、性比較小，需在飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫高溫、光照或自由基引發(fā)劑光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應。經(jīng)歷自由基歷程。的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應。經(jīng)歷自由基歷程。烷烴中氫原子的活潑性順序是：烷烴中氫原子的活潑性順序是：叔氫仲氫伯氫！叔氫仲氫伯氫！自由基的穩(wěn)定性自由基的穩(wěn)定性順序：順序：3 3 2 2 1 1 CHCH3 3不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：FClBrIFClBrI烷烴鹵化時，鹵原子的選擇性是烷烴鹵化時，鹵原子的選擇性是I I Br Br Cl Cl F F /過氧化物高溫/hR XX2R HOrganic

41、Reactions for Drug Synthesis 2. 2. 烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應 烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫高溫、光照或光照或自由基引發(fā)劑自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應。的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應。 CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrC C CHC C C X鹵化劑X2(Cl2, Br2)ROXNCSNBSOrganic Reactions for Drug Synthesis反應機理：自由基反應反應機理：自由基反應CH2CH2COOHCHCH

42、2COOHBrNBSC C CHC C CXX22XXC C CHXC C CX2Xhv或其它引發(fā)劑NCH3NCH2ClNCH2BrNCS / NBSOrganic Reactions for Drug Synthesis影響反應的因素影響反應的因素（1 1）取代基）取代基 a. a. 芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子基團，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強，電子基團，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強，反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。 如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，如：芐位二鹵代物的制造比一鹵

43、代物困難的多，原因正是如此。原因正是如此。CH3CH32 mol Br2hv, 123 , 2 hCH2BrCH2BrCH3H3C4 mol Br2hv, 140-160 , 6 hCHBr2Br2HCOrganic Reactions for Drug Synthesisb.b.反應物分子中若存在多種烯丙位反應物分子中若存在多種烯丙位C-HC-H鍵，同樣，鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關(guān)系，它們反應活性順序為：因碳自由基穩(wěn)定性的關(guān)系，它們反應活性順序為： 叔碳自由基叔碳自由基 仲碳自由基仲碳自由基 伯碳自由基伯碳自由基C3H7CH2CH CHCH3NBS / CCl4BPOC3H7CHCHCH

44、BrCH3（2 2）鹵化試劑）鹵化試劑 常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中，溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中， NBSNBS、NCSNCS有選擇有選擇性高、副反應少等優(yōu)點。性高、副反應少等優(yōu)點。（3 3）溫度）溫度 烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。BPO：過氧化苯甲酰benzoyl peroxide Organic Reactions for Drug Synthesis（4 4）溶劑）溶劑 反

45、應大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化反應大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。Ar-CH3Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水 解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水解合 成 芳 醛合成芳香族羧酸Organic Reactions for Drug Synthesis二、芳烴的鹵取代反應二、芳烴的鹵取代反應1. 1. 反應機理：離子型親電取代反應反應機理：離子型親電取代反應首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進攻，形成首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進攻，形成

46、-絡合絡合物以及物以及 - -絡合物，然后很快失去一個質(zhì)子而得鹵代芳烴。絡合物，然后很快失去一個質(zhì)子而得鹵代芳烴。XX+-XHX-H+2. 2. 親電試劑的主要形式親電試劑的主要形式a.a.在反應中被極化的鹵素分子在反應中被極化的鹵素分子b.b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子c.c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBSNBS、HOXHOX、?；嘻u酸酐等、酰基次鹵酸酐等d.d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）Organic Reactions for Drug S

47、ynthesis3. 3. 影響反應的因素：影響反應的因素：（1 1）芳烴取代基：）芳烴取代基： 芳環(huán)上取代基的電子效應對芳烴鹵代的難易及鹵芳環(huán)上取代基的電子效應對芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。代的位置均有很大的影響。 芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發(fā)生芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當?shù)倪x擇和控制反應條件，可使反應多鹵代現(xiàn)象。但適當?shù)倪x擇和控制反應條件，可使反應停止在單、雙鹵代階段。停止在單、雙鹵代階段。1molBr2/CS2OHOHBr0 COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70 COHBrBrOHBrBrOH

48、OHOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 芳環(huán)上若連有吸電子基團，反應較困難。一般芳環(huán)上若連有吸電子基團，反應較困難。一般需用需用LewisLewis酸催化，并在較高的溫度下進行鹵代，或采酸催化，并在較高的溫度下進行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。用活性較大的鹵化試劑。NH2NH2BrNBS/DMFO2NCl2O / (CF3SO2)2OPOCl30 O2N97%ClOrganic Reactions for Drug Synthesis（2 2）芳核：）芳核： 沒有含多余孤電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），沒有含多余孤電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩

49、），鹵代反應比苯容易進行。反之，含有多余孤電子的芳鹵代反應比苯容易進行。反之，含有多余孤電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應比苯難。雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應比苯難。NNHSO注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比較容易，可在較溫和的條件下進行。較容易，可在較溫和的條件下進行。Organic Reactions for Drug Synthesis（3 3）鹵化試劑：）鹵化試劑：F F2 2直接用直接用F F2 2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在氮氣或氬氣稀釋下于氮氣或氬氣稀釋下于-78 -78 下進行

50、，故無實用意義。下進行，故無實用意義。I I2 2 單獨使用單獨使用I I2 2對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成為原料芳烴。為原料芳烴。（1 1）去除）去除HIHI： a.a.加入氧化劑加入氧化劑 b.b.加入堿性緩沖物質(zhì)加入堿性緩沖物質(zhì) c.c.加入金屬氧化物加入金屬氧化物（2 2）采用強碘化劑，如）采用強碘化劑，如ICl(ICl(一氯化碘）等來提高碘正離一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。子濃度。Organic Reactions for Drug Synth

51、esisNOHI2, 25% H2O2EtOHNOHIINO2ICl / AcOH100 , 2hNO2NH2NH2IIOrganic Reactions for Drug Synthesis二、羧酸的二、羧酸的-鹵取代反應鹵取代反應一、醛、酮的一、醛、酮的-鹵取代反應鹵取代反應第三節(jié)第三節(jié) 羰基化合物的鹵取代反應羰基化合物的鹵取代反應學習內(nèi)容：學習內(nèi)容： 鹵化劑對羰基鹵化劑對羰基位氫的鹵取代反應。位氫的鹵取代反應。 Organic Reactions for Drug Synthesis一、醛、酮的一、醛、酮的-鹵取代反應鹵取代反應R CHHCOHR1CHHCOC R2HHR CXHCOHR

52、1CXHCOC R2HH 羰基的羰基的-H -H 比較活潑，在酸或堿的催化比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成下，可被鹵原子取代，生成-鹵代羰基化合物。鹵代羰基化合物。Organic Reactions for Drug Synthesis1. 1. 酮的酮的- - 鹵取代反應鹵取代反應反應歷程反應歷程: : 離子型親電取代反應離子型親電取代反應 注注: : 反應歷程與催化劑的性質(zhì)有關(guān)。反應歷程與催化劑的性質(zhì)有關(guān)。 一般來說，羰基化合物在酸（包括一般來說，羰基化合物在酸（包括LewisLewis酸）酸）或堿（無機或有機堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式，才或堿（無機或有機堿）催化下，轉(zhuǎn)化為

53、烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應。能和親電的鹵化劑反應。Organic Reactions for Drug Synthesis 一般來說，羰基化合物在酸（包括路易士酸）或一般來說，羰基化合物在酸（包括路易士酸）或堿（無機或有機堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式才能和親堿（無機或有機堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式才能和親電的鹵化劑進行反應。電的鹵化劑進行反應。 酸催化機理：酸催化機理：( -HX )X X(-BH )快C CXOX2C COHB:B:C CH OH慢快HC CH O+酸、堿催化機理藥物合成反應p22Organic Reactions for Drug Synthesis 第三節(jié) 羰基化合物

54、的鹵代反應一、醛酮一、醛酮-位氫的鹵代反應位氫的鹵代反應 1. 1. 酮酮-H-H鹵代反鹵代反應應 堿催化機理：堿催化機理：( -X )(-H2O)OHX XC COC CO慢OH快C CX OX2C CH O+酸、堿催化機理藥物合成反應p22Organic Reactions for Drug Synthesis 在酸催化的在酸催化的-鹵取代反應中，也需要適當?shù)膲A鹵取代反應中，也需要適當?shù)膲A（B:）參與，以幫助）參與，以幫助-氫質(zhì)子的脫去，這是決定烯醇氫質(zhì)子的脫去，這是決定烯醇化速率的過程，未質(zhì)子化的羰基化合物可作為有機堿化速率的過程，未質(zhì)子化的羰基化合物可作為有機堿發(fā)揮這樣的作用。例如苯乙

55、酮的溴化在催化量發(fā)揮這樣的作用。例如苯乙酮的溴化在催化量AlC13作作用下，生成用下，生成-溴代苯乙酮，但在過量溴代苯乙酮，但在過量AlC13存在下，由存在下，由于羰基化合物完全形成三氯化鋁的絡合物而難以烯醇于羰基化合物完全形成三氯化鋁的絡合物而難以烯醇化，結(jié)果不發(fā)生化，結(jié)果不發(fā)生一鹵代，而發(fā)生苯核鹵化反應，得到一鹵代，而發(fā)生苯核鹵化反應，得到間溴苯乙酮。間溴苯乙酮。 Organic Reactions for Drug Synthesis（1 1）酸催化的）酸催化的-鹵取代，需要適量的堿的參與，鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助以幫助-H-H的脫去的脫去; ;酸可以促進烯醇化進行。酸可以促進

56、烯醇化進行。 例：苯乙酮的溴化例：苯乙酮的溴化COCH3C=OAlCl3CH3COCH2BrCOCH3BrBr2, cat. AlCl3 / Et2O0 Br2, 2.5mol AlCl385 Organic Reactions for Drug Synthesis （2 2）在）在酸催化酸催化下不對稱酮的下不對稱酮的-鹵代主要鹵代主要發(fā)生在與發(fā)生在與推電子基推電子基相連的相連的-碳原子上碳原子上 ，因為推電，因為推電子基有利于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。子基有利于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。 OCH3Br2OCH3SO2Cl2 / CCl4OCH3BrOCH3Cl 注：在注：在位上具鹵素等吸電子基時，位上具

57、鹵素等吸電子基時，鹵代反應受到抑制，故同一個鹵代反應受到抑制，故同一個-碳原子上引碳原子上引入第二個鹵原子相對困難。入第二個鹵原子相對困難。Organic Reactions for Drug SynthesisC CH2CH2CH3BrH2COC CHCH2CH3H3COBr+(1.5%)(58%)C CH2COOEtH3COC CHCOOEtH3COSO2Cl2或 CF3SO2ClClC CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClC CH2CH2CH3H2COHC CHCH2CH3H3COH主產(chǎn)物？CCH2CH2CH3H2CBrOCCH2CH2CH3H2COHB

58、rBrHBr-Br2Organic Reactions for Drug Synthesis （3 3）而）而堿催化堿催化反應，反應， -鹵代容易在與鹵代容易在與吸電子吸電子基基相連的相連的-碳原子上進行，反應進行到碳原子上進行，反應進行到位徹底鹵代位徹底鹵代為止。為止。(CH3)3CCOCH3Br2 NaOH / H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOH甲基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸甲基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸的有效方法！的有效方法！Organic Reactions for Drug Synthesis-羰基自由基取代CCORHRR+Br2CCORBrRR光

59、Br22Br光O+HBrOHBrOrganic Reactions for Drug Synthesis 四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）OOBrBrBrBr+OBr+(選擇性溴化試劑)BrOHBrBr選擇性溴化劑OHRBrOBrBr邢p771BrBrBr2H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis選擇性溴化劑OOOOBrBrCH3CH35,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二惡烷NHNHOOBrBrO5,5-二溴代丙二酰脲NNNOOOClClCl三氯氰尿酸OBrCH3OCH-ArOCH-ArBrOCH

60、3OOOOHHCH3CH3Br2/NaOH/H2O0-10 oCOrganic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 醛的醛的-鹵取代反應鹵取代反應R CHHCOH 在酸或堿的催化下，在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的醛基碳原子上的氫和氫和-碳原子上的氫碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應發(fā)生。且，還可能有其它聚合等副反應發(fā)生。Organic Reactions for Drug Synthesis對于無對于無-氫原子的芳香醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素氫原子的芳香醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相