42抗惡性腫瘤藥

1、第第3838章章抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物antineoplastic drugs病因與惡性腫瘤類 型百分比（%）職業(yè)所致腫瘤（各器官)15起因不明腫瘤(惡性淋巴瘤、白血病、肉瘤）1015生活方式所致腫瘤 與煙葉有關(guān)的（肺、胰腺、膀胱、腎）21 與飲食有關(guān)的 硝酸鹽、亞硝酸鹽、低維生素c、霉菌毒素（胃、肝）5 高脂、低纖維、煎或烘烤食物（大腸、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢）45 多種因素 煙與酒（口腔、食管）5 煙與石棉：生產(chǎn)煙、石棉、鈾礦（肺、呼吸道）5醫(yī)源性腫瘤（放射、藥物） 1一、 概 述手術(shù)治療手術(shù)治療放射治療放射治療 化學(xué)治療（藥物治療）化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療惡性腫瘤

2、傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤治療的新進(jìn)展惡性腫瘤治療的新進(jìn)展生物治療：細(xì)胞因子，腫瘤疫苗基因治療：將目的基因、抑癌基因 導(dǎo)入靶細(xì)胞二、抗腫瘤藥物的分類二、抗腫瘤藥物的分類1. 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑烷化劑抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥抗代謝藥抗代謝藥抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素激素類激素類其他其他甲氨蝶呤(methotrexate,mtx),氟脲嘧啶(fluorouracil,5-fu), 巰嘌呤(mercaptopurine,6-mp),阿糖胞苷(cytarabine,ara-c)環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide), 塞替派(thiotepa)

3、, 卡莫司汀(carmustine),馬利蘭(busulfan)放線菌素放線菌素d(dactinnomycin d), 多柔比星(doxorubicin),柔紅霉素daunorubicin,dnr),博來霉素(bieomycin),絲裂霉素(mitomycin,mmc),替卡霉素(plicarmycin)長春長春(新新)堿堿(vinblastine,vlb,vcr),紫杉醇紫杉醇(paclitaxel), (羥)喜樹堿(camptothecine),三尖杉酯堿(harringtonine),順鉑順鉑(cisplatin),卡鉑卡鉑(carboplatin),維甲酸(retinoc acid),

4、 三氧化二砷(arsenic trioxide),門冬酰胺酶(l-asparaginase)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素二、抗腫瘤藥物的分類二、抗腫瘤藥物的分類2. 根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制分類根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制分類 干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成:影響影響dna結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能:干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止rna合成合成:干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能:調(diào)節(jié)激素平衡調(diào)節(jié)激素平衡:抗代謝藥抗代謝藥 烷化劑烷化劑, 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素, 拓?fù)涿敢种苿┩負(fù)涿敢种苿? 鉑類鉑類, 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素,抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥 激素類激素類細(xì)胞細(xì)胞增殖周期動力學(xué)增

5、殖周期動力學(xué)機(jī)制機(jī)制抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類* *一、影響核酸一、影響核酸(dna，rna)生物合成的藥物生物合成的藥物 1.阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶2.阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等巰嘌呤等3.抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等4.抑制抑制dna多聚酶的藥，如阿糖胞苷多聚酶的藥，如阿糖胞苷5.抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲 二、直接破壞二、直接破壞dna并阻止其復(fù)制的藥物并阻止其復(fù)制的

6、藥物 有烷化劑、絲裂霉素有烷化劑、絲裂霉素c、博來霉素等。、博來霉素等。 三、干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止三、干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止rna合成的藥物合成的藥物 有多種抗癌抗生素，如放線菌素有多種抗癌抗生素，如放線菌素d及蒽環(huán)類的柔紅及蒽環(huán)類的柔紅 霉素、阿霉素等。霉素、阿霉素等。 四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物 1.影響紡錘絲的形成影響紡錘絲的形成 紡錘絲是一種微管結(jié)構(gòu)，紡錘絲是一種微管結(jié)構(gòu)， 由由 微管蛋白微管蛋白的亞單位聚合而成。長春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物的亞單位聚合而成。長春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿如三尖杉酯堿3.干擾氨

7、基酸供應(yīng)的藥物干擾氨基酸供應(yīng)的藥物 如如l-門冬酰胺酶。門冬酰胺酶。 五、影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物五、影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物 有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素等。、雌激素等。抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類* *ccsa：只殺滅某一增殖周期的只殺滅某一增殖周期的 惡性腫瘤細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞ccnsa：殺滅各增殖周期的惡性殺滅各增殖周期的惡性 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞細(xì)胞增殖周期動力學(xué)時相經(jīng)歷時間生化事件g0（休眠期）g1（dna合成前期）不定數(shù)小時至數(shù)天休止?fàn)顟B(tài)rna 與蛋白質(zhì)合成s （dna合成期）530 小時（最長達(dá)60小時）dna合成g2

8、（dna合成后期)12.5 小時rna與蛋白質(zhì)合成m (細(xì)胞分裂期）0.51.5 小時染色體裝配（ dna與其他成分平均分配在兩個子細(xì)胞中）細(xì)胞增殖周期與藥物作用常用的細(xì)胞周期非特異性藥物*抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 放線菌素放線菌素 阿霉素阿霉素 表柔比星表柔比星 紅比霉素紅比霉素烷化劑烷化劑 馬利蘭馬利蘭 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥 氮芥氮芥亞硝脲類亞硝脲類 司莫司丁司莫司丁 卡莫司丁卡莫司丁 洛莫司丁洛莫司丁雜類雜類 氮烯咪胺氮烯咪胺 順氯氨鉑順氯氨鉑 卡鉑卡鉑 喜樹堿類喜樹堿類常用的細(xì)胞周期特異性藥物*m期特異性藥物期特異性藥物

9、 長春花生物堿長春花生物堿 長春新堿長春新堿 長春花堿長春花堿 長春花堿酰胺長春花堿酰胺 秋水仙堿衍生物秋水仙堿衍生物 三甲基秋水仙堿三甲基秋水仙堿 g2期特異性藥物期特異性藥物 博來霉素博來霉素 平陽霉素平陽霉素 s期特異性藥物期特異性藥物 阿糖胞苷阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶 鬼臼霉素鬼臼霉素 vp-16 依托泊苷依托泊苷 vm-26 （表鬼臼毒）替尼泊苷（表鬼臼毒）替尼泊苷g1期特異性藥物期特異性藥物 左旋門冬酰胺酶左旋門冬酰胺酶 腎上腺皮質(zhì)類固醇腎上腺皮質(zhì)類固醇 巰嘌呤巰嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 6-巰代鳥嘌呤巰代鳥嘌呤 羥基脲羥基脲 潑尼松潑尼松抗腫瘤藥量效

10、曲線三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成影響影響dna結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止rna合成合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡調(diào)節(jié)激素平衡四、常用的抗惡性腫瘤藥物四、常用的抗惡性腫瘤藥物1.干擾核酸生物合成（抗代謝藥）干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1. 二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑 絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-fu)：s-期；消化道癌,乳腺癌,3. 嘌呤核苷

11、酸合成抑制劑嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤巰嘌呤(6-mp): s-期；4. 核苷酸還原酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲羥基脲(hydroxycarbamide,hu): s-期；慢粒；黑色素瘤。5. dna多聚酶抑制劑多聚酶抑制劑 阿糖胞苷阿糖胞苷(ara-c): s-期；急非淋(急粒、單核細(xì)胞白血病)。甲氨蝶呤甲氨蝶呤(mtx):兒童急性白血病;宮頸癌,卵巢癌,絨癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌?？ㄅ嗨麨I卡培他濱(capecitabine) 兒童急淋(維持治療),絨癌。硫鳥嘌呤四、常用的抗惡性腫瘤藥物四、常用的抗惡性腫瘤藥物2. 影響影響dna結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物 特點：化學(xué)性質(zhì)高

12、度活潑，具有一或兩個烷基。特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 作用機(jī)制：與作用機(jī)制：與dna或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、 羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 dna鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼dna結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能 損害損害/細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 1） 烷化劑烷化劑2. 影響影響dna結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑烷化劑分類及代表藥分類及代表藥環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺塞替哌塞替哌 (thiotepa, tspa)：乙撐亞胺類， 乳腺癌,卵巢癌,肝癌; 可注射和腔內(nèi)給藥。骨髓

13、抑制。2. 影響影響dna結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑烷化劑分類及代表藥分類及代表藥白消安白消安亞硝脲類亞硝脲類 卡莫司汀卡莫司汀 (carmustine),洛莫司汀洛莫司汀 (lomustine), 司莫司汀司莫司汀 (semustine);脂溶性高易透過bbb；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。骨髓抑制，肝毒性2） 破壞破壞dna的抗生素類的抗生素類博來霉素博來霉素 (bleomycin):dna結(jié)合結(jié)合dna鏈斷裂鏈斷裂復(fù)制受阻；復(fù)制受阻；g2和和m期；期； 鱗狀上皮癌，淋巴瘤鱗狀上皮癌，淋巴瘤,睪丸癌睪丸癌,卵巢癌；卵巢癌；間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎 纖維化。纖維化。2.影響影響dna結(jié)

14、構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物絲裂霉素絲裂霉素 (mitomycin)：生物還原烷化作用生物還原烷化作用(與與dna雙鏈交叉雙鏈交叉聯(lián)結(jié)聯(lián)結(jié),抑制其復(fù)制抑制其復(fù)制;使使dna斷裂斷裂);周期非特異性周期非特異性;廣譜；消化系癌、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。廣譜；消化系癌、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。毒性大毒性大.3） 破壞破壞dna的鉑類的鉑類順鉑順鉑 (cisplatin, ddp)：pt2+與堿基與堿基(g、a、c)交叉聯(lián)結(jié)；交叉聯(lián)結(jié)；周期非特異性周期非特異性, 廣譜廣譜; 口服無效口服無效,靜注靜注;睪丸、卵巢、膀胱癌睪丸、卵巢、膀胱癌; 子宮內(nèi)膜、頭頸部癌；子宮內(nèi)膜、頭頸部癌； 腎和耳

15、毒性。腎和耳毒性。卡鉑卡鉑 (carboplatin) 2. 影響影響dna結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物依托泊苷依托泊苷( (etoposide)和和替尼泊苷替尼泊苷(teniposide)ii； s和和g1期；期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睪丸癌、肺癌、兒童白血病睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）嬰兒單核白）4） 拓樸異構(gòu)酶（拓樸異構(gòu)酶（i或或ii）抑制藥）抑制藥喜樹堿喜樹堿 (camptothecine)和和羥喜樹堿羥喜樹堿:i; s期期,g2 m ;胃腸癌、絨癌、急慢粒。胃腸癌、絨癌、急慢粒。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止rna合成的藥物合成的藥物放線菌素放線菌素d (d

16、actinomycin)：g1期期; gc; 阻止阻止rna多聚酶多聚酶腎母細(xì)胞瘤、絨癌、惡性葡萄胎。腎母細(xì)胞瘤、絨癌、惡性葡萄胎?！胺派湔倩胤派湔倩亍? 柔紅霉素柔紅霉素 (daunorubicin)和和多柔比星多柔比星(doxorubicin): 嵌入嵌入dnas期；廣譜急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；期；廣譜急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性心臟毒性。 普卡霉素普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥,肝毒性肝毒性.嵌入嵌入dna堿基對堿基對,干擾轉(zhuǎn)錄過程干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止阻止rna合成；合成；共性：共性：抗癌抗生素抗癌抗生

17、素周期非特異性。周期非特異性。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管裝配和紡錘絲形成微管裝配和紡錘絲形成 有絲分裂停止有絲分裂停止 (m期期) 1）微管蛋白活性抑制藥）微管蛋白活性抑制藥 長春堿長春堿 (vinblatine)、長春新堿、長春新堿 (vincristine) 抑制微抑制微管聚合。管聚合。急性白血病急性白血病,惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤,絨癌絨癌;外周神經(jīng)炎外周神經(jīng)炎.紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜（促進(jìn)微管聚合抑制解聚）；紫杉烷二萜（促進(jìn)微管聚合抑制解聚）；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。周圍神經(jīng)病變、過敏

18、反應(yīng)。2）干擾核蛋白體功能的藥物）干擾核蛋白體功能的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 三尖杉酯堿三尖杉酯堿 (harringtonine) ：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段抑制蛋白質(zhì)合成起始階段 核蛋白體分解核蛋白體分解釋出新釋出新生肽鏈生肽鏈有絲分裂有絲分裂 ；急粒急粒,急單急單(急非淋急非淋),淋巴肉瘤淋巴肉瘤,肺癌肺癌; 心肌損害。心肌損害。 3） 影響氨基酸供應(yīng)的藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物 門冬酰胺酶門冬酰胺酶 (asparaginase):水解門冬酰胺。水解門冬酰胺。急淋；急淋；過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物補(bǔ)充或拮抗補(bǔ)充或拮抗

19、調(diào)節(jié)平衡調(diào)節(jié)平衡 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素雄激素：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥:他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen) 乳腺癌乳腺癌 五、五、抗惡性腫瘤藥的用藥原則抗惡性腫瘤藥的用藥原則 （1）序貫抑制）序貫抑制: 使用周期特異和非特異性藥物；使用周期特異和非特異性藥物； （2）同步化抑制）同步化抑制: 序貫使用周期特異性藥物。序貫使用周期特異性藥物。1. 細(xì)胞增殖動力學(xué)機(jī)制：細(xì)胞增殖動力學(xué)機(jī)制：2.生化機(jī)制生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制互補(bǔ)抑制): 核酸合成核酸合成(doxorubicin) + 細(xì)胞毒細(xì)胞毒(cyc