藥物制劑的穩(wěn)定性

1、中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室第三章 藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第七節(jié) 新藥開發(fā)過(guò)程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究 第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義q藥物制劑的穩(wěn)定性對(duì)保證藥品的安全有效是非常重要的。 q藥物制劑穩(wěn)定性是制劑開發(fā)與機(jī)械化大生產(chǎn)中的一個(gè)重要問(wèn)題。q 某些抗生素和生化制劑、蛋白類及液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題甚為突出。因此，合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑的穩(wěn)定性是十分必要的。二、研究藥物

2、制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 藥物制劑的穩(wěn)定性:化學(xué)、物理、生物學(xué)、藥效學(xué)和毒理學(xué)穩(wěn)定性.化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性:化學(xué)反應(yīng)-藥物降解-含量(或效價(jià)）物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性:物理性能發(fā)生變化，混懸劑沉淀； 乳劑的分層，片劑的崩解度、溶出度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性:藥物制劑由于受微生物的污染，而發(fā)生變質(zhì)、腐敗等。q探討影響穩(wěn)定性的因素、尋求提高制劑穩(wěn)定性的措施，從而保證藥物制劑的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性的依據(jù)。第二節(jié)藥物穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理來(lái)評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性。一、反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間關(guān)系的參數(shù)。反應(yīng)級(jí)數(shù)類別多種。多數(shù)藥

3、物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。（一）零級(jí)反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)的反應(yīng)。零級(jí)微分速率方程為： 積分式為：C0-C=k0t 或C=C0-k0tk0量綱為濃度 .時(shí)間-10 0k kd dt td dC C（二）一級(jí)反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)，其微分速率方程為: 積分式為: lgC= kt/2.303 + lgCo或C=Coe-kt式中，k量綱為時(shí)間-1。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。k kC Cd dt td dC C 通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間稱為半衰期（half life）,記作t1/2。在恒溫時(shí)，t1/2

4、與反應(yīng)物的濃度無(wú)關(guān)。 對(duì)于藥物降解，常用降解常用降解10%所需的時(shí)間，稱有效所需的時(shí)間，稱有效期期，記作t0.9。在恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。 k.t.1054090k.t693021（三）二級(jí)反應(yīng)和偽一級(jí)反應(yīng) 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度CA 、CB的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。 當(dāng)CA CB時(shí)或CB保持恒定不變，則反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征(反應(yīng)速率僅與CA有關(guān)），故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如：在酸或堿的催化下所發(fā)生的酯的水解，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。 A AB BA AK KC CC Ck kC Cd dt td dC C級(jí)數(shù)微分式積分式半衰期有效期k的單位零級(jí)濃度時(shí)間-1 一級(jí)時(shí)間-1

5、二級(jí)濃度-1時(shí)間-1 n級(jí)(n1)濃度n-1時(shí)間-1 0AA)(ddcktcktccA0A,AAddkctcktccA0A,lnkct20A,2/12AAddkctc0A,A11cktc0A,2/11kctnkctcAAddktnccnn) 1(1110A,1A反應(yīng)速率的方程極其特征特征例題：n1 一個(gè)藥物的水溶液濃度為0.1mol/L，其降解速率常數(shù)為0.05年1 ，則其有效期為多少？n2例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一個(gè)月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)n 問(wèn)：降解半衰期為多少？n 第40天的含量變?yōu)槎嗌?？n 求此溶液的有效期。二、溫度的影響與穩(wěn)定性預(yù)測(cè)

6、 （一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程 大多數(shù)反應(yīng)，溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，當(dāng)溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)的化學(xué)反應(yīng)速率增大。反應(yīng)速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式：式中, A頻率因子；E活化能；R氣體常數(shù)。將上式取對(duì)數(shù)，則公式的形式變?yōu)椋?或RT/EAekl lg gA A2 2. .3 30 03 3R RT TE El lg gk k) )T T1 1T T1 1( (2 2. .3 30 03 3R RE Ek kk kl lg g1 12 21 12 2（二）藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的基本方法仍是經(jīng)典恒溫法藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的基本方法仍是經(jīng)典恒溫

7、法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計(jì)算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間后剩余藥物濃度。第三節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑水解和氧化是藥物降解二個(gè)主要途徑, 其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)。一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（含內(nèi)酯）、酰胺類（含內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥物的水解含有酯鍵的藥物水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下, 水解反應(yīng)加速，特別在堿性溶液中。鹽酸普魯卡因的

8、水解可作為酯類藥物的代表，水解后失效：酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示可能發(fā)生了水解。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以發(fā)生水解。H2NOON（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類等。利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。n氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸在pH27范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速度影響不大，其最穩(wěn)定pH是6。 pH8時(shí)水解作用加速,且在pH8時(shí)還有脫氯的水解作用。 + CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC C

9、OHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N青霉素和頭孢類含不穩(wěn)定-內(nèi)酰胺環(huán)，易裂環(huán)失效。 如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸，其水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8（在pH 6.6時(shí)，t1/2為39天）,故宜制成注射用無(wú)菌粉末（粉針劑）-注射用氨芐青霉素鈉。在臨用前，用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，10%葡萄糖注射液對(duì)本品有一定的影響，乳酸鈉注射液對(duì)氨芐青霉素鈉的水解有著顯著的催化作用，二者不能配合。 （三）其它藥物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷(在堿性溶液中,嘧啶環(huán)破裂,水解速度加快)。阿糖胞苷的最穩(wěn)定pH為6.9，其水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)t0.9約為11個(gè)月左右

10、，也需制成注射用粉針劑。OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)（失去電子或脫氫稱為氧化）。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化。自氧化反應(yīng)常為鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，以RH代表藥物，一般鏈反應(yīng)分以下三步：第一步 鏈形成：第二步 鏈傳播： RO + O2 ROO過(guò)氧化根ROO從有機(jī)物中奪取H形成氫過(guò)氧化物，即：ROO + RH ROOH + R ，金屬離子能催化此鏈傳播過(guò)程。第三步 鏈終止: 游離基ROO與游離基抑制劑X，或二個(gè)游離基結(jié)合形成一個(gè)非游離基，鏈反應(yīng)終止：RH熱，光激光R+H許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。（一）酚類藥物的氧化 這

11、類藥物分子中具有酚羥基，如左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 左旋多巴（用于治療震顫麻痹癥）氧化后形成有色物質(zhì)（最后產(chǎn)物為黑色素）。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。 （二）烯醇類藥物的氧化維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化。 （三）其它類藥物的氧化芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等，都易氧化。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化作用通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒(méi)有活性。異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化二種。1. 光學(xué)異構(gòu)

12、化 光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)化作用。q外消旋化作用：左旋莨菪堿也可能發(fā)生外消旋化作用而失效。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng)。q差向異構(gòu)化作用：是指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素。毛果蕓香堿。麥角新堿。2. 幾何異構(gòu)化 藥物的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差別。例如，維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了發(fā)生能發(fā)生氧化外，還可發(fā)生幾何異構(gòu)化作用（在2, 6位形成順式異構(gòu)體），活性降低。（二）聚合作用聚合(polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液聚合反應(yīng)

13、：-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物，高聚物，過(guò)敏反應(yīng)。（三）脫羧作用對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在下很易脫羧，生成間氨基酚，還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸以外，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)-鹽酸普魯卡因注射液易變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳（實(shí)質(zhì)上是脫羧作用），故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳抑制脫羧作用。第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法一處方因素對(duì)穩(wěn)定性的影響及解決方法處方因素對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大，主要包括pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素。（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受

14、受H H+ +或或OHOH- -催化水解，催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化或特殊酸堿催化。此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)k的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中，k0參與反應(yīng)的溶劑分子的催化速度常數(shù)； kH+，kOH-酸催化速度常數(shù)和堿催化速度常數(shù)。q在pH很低時(shí),H+OH- ,主要是酸催化lgk = pH+ lgkH+ 以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。q設(shè)Kw為水的離子積,即Kw=H+OH-， OH-= Kw/H+，

15、故在pH較高時(shí)H+OH-得： lgk = pH + lgkOH- + lgKw 以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。 反應(yīng)速度常數(shù)k與pH關(guān)系的曲線：pH-速度圖。 最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的pH值，即為最穩(wěn)定pH，常以pHm表示。 pH-速度圖有各種形狀，典型的V型圖不多見。 硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖呈V型（硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pHm為3.7）。 某些藥物水解的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸；鹽酸普魯卡因pH-速度圖有一部分呈S型。pHmpHm（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子H+的物質(zhì)為廣義的酸，接受

16、質(zhì)子的物質(zhì)為廣義的堿。這種催化作用即為廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。廣義的酸堿：如醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液(NaH2PO4)、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等。增加緩沖液濃度的方法（pH恒定），來(lái)觀察觀察緩沖液對(duì)藥物的催化作用。在實(shí)際生產(chǎn)中，盡可能選用低濃度或沒(méi)有催化的緩沖系統(tǒng)。（三）溶劑的影響溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。對(duì)于易水解的藥物，采用介電常數(shù)較低的非水溶劑（如乙醇、采用介電常數(shù)較低的非水溶劑（如乙醇、丙二醇等）而使其穩(wěn)定丙二醇等）而使其穩(wěn)定。下式可以說(shuō)明介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。 lgk = k* ZA ZB / + lgk式中：k降解

17、速度常數(shù)；k溶劑的 =時(shí)的降解速度常數(shù)，介電常數(shù)；K* 固定溫度下的常數(shù)；ZA 和ZB 溶液中藥物A和溶劑B所帶的電荷。當(dāng)ZA ZB= （+） 時(shí)， ， k ； 當(dāng)ZA ZB= （） 時(shí)， ， k 。（四）離子強(qiáng)度的影響電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，鹽（如某些抗氧劑）防止氧化，緩沖劑調(diào)節(jié)pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，這種影響可用下式說(shuō)明： lgk = lgko + 1.02 ZAZB 0.5式中，k降解速度常數(shù)；ko溶液無(wú)限稀時(shí)(=0)的降解速度常數(shù)；離子強(qiáng)度；ZAZB溶液中離子所帶的電荷.當(dāng)ZA ZB= （+） 時(shí)， ， k ； 當(dāng)ZA ZB= （） 時(shí)， ， k ；當(dāng)ZA ZB= 0 時(shí)， ，

18、 k 不變（藥物是中性分子）（五）表面活性劑的影響一般來(lái)說(shuō)，加入表面活性劑后，由于形成膠束（膠團(tuán)）可使藥物的穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，但在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時(shí)的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)僅為64分鐘）。膠束（膠團(tuán)），形成了一層“屏障” 阻止了OH進(jìn)入膠束對(duì)其酯鍵的攻擊。但要注意，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過(guò)實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。聚乙二醇能促進(jìn)軟膏中的氫化可的松的分解，有效期只有

19、6個(gè)月?；|(zhì)聚乙二醇也可使栓劑中的乙酰水楊酸分解,產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 某些的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性影響較大。如硬酯酸鎂（或鈣）可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鎂（或鈣），使系統(tǒng)的pH提高，從而加快乙酰水楊酸的分解。因此，生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)，不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤(rùn)滑劑，而須用滑石粉或硬脂酸等。二、外界因素對(duì)穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。（一）溫度的影響一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Vant Hoff規(guī)則：溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加24倍。然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個(gè)粗略的估計(jì)。A

20、rrhenius提出的方程，定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。RT/EAek（二）光線的影響（二）光線的影響光是一種輻射能，光線波長(zhǎng)越短，能量越大，光是一種輻射能，光線波長(zhǎng)越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速分解。故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解，其速度與系其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。光敏感的藥物硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核光敏感的藥物硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸等，藥物結(jié)黃素、

21、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感的藥物制劑，子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感的藥物制劑，制備過(guò)程中要避光操作，制備過(guò)程中要避光操作，（三）空氣（氧）的影響 大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L，100C水中幾乎就沒(méi)有氧存在；一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的氧。加抗氧劑n強(qiáng)還原劑；阻化劑（鏈反應(yīng)）；協(xié)同劑（增

22、加抗氧）n油溶性：BHA,BHTn水溶性：弱酸性:焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉n 弱堿性：亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉（四）金屬離子的影響來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。選用純度較高的原輔料；操作過(guò)程中不要使用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效 果 更 佳 。 依 地 酸 二 鈉 常 用 量 為0.005%0.05%。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。這些原料藥物的水分含量

23、，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（六）包裝材料的影響 藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用最多的容器。但可能釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無(wú)毒塑料制品。一般片劑, 膠囊劑的包裝, 可采用高密度聚乙烯容器：三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型 凡是在水溶液不穩(wěn)定的制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供

24、注射的則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。2. 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對(duì)于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。 3. 采用直接壓片或包衣工藝 一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。（二）制成難溶性鹽可將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)

25、定性越好。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減小（1:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。 第五節(jié) 穩(wěn)定性特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)一、固體藥物制劑穩(wěn)定性特點(diǎn)（一）與系統(tǒng)的不均勻性、多相性有關(guān)固體劑型的系統(tǒng)是不均勻的；固體劑型又是多相的（常包括氣相、液相和固相），這些相的組成和狀態(tài)可能發(fā)生較復(fù)雜的變化。固體劑型的穩(wěn)定性研究，是一件十分復(fù)雜的工作。（二）與藥物的晶型有關(guān)固體藥物有時(shí)具有不同的晶型，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。利福平有無(wú)定型(mb.1721

26、80C)、晶型A(mb.183190C)和晶型B(mb.240C)。無(wú)定型在70C加速實(shí)驗(yàn)15天，含量下降10%以上，而晶型A和晶型B的含量?jī)H下降1.5%4%，在室溫下貯藏3年，含量仍在90%以上。（三）固體藥物之間有相互作用固體劑型中不同組份之間的相互作用會(huì)加速某組分的分解，加有1%滑石粉與加有0.5%硬脂酸鎂的處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速。 （四）固體藥物分解有平衡現(xiàn)象溫度對(duì)于反應(yīng)速度的影響，一般：Arrhenius，平衡現(xiàn)象：Vant Hoff方程來(lái)處理。Vant Hoff方程的形式是： lnK = + 式中，H反應(yīng)熱；常數(shù)。以平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線，將其

27、外推到室溫，也可求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，從而估計(jì)出藥物在室溫時(shí)的分解限度。在此類問(wèn)題中，如果最后達(dá)到平衡，速度常數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性沒(méi)有什么重要意義。RTH二、固體劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)（一）成核作用理論成核作用理論認(rèn)為：在無(wú)水條件下，純固體藥物（如對(duì)氨基水楊酸鈉）的熱分解曲線分為的三個(gè)階段（此種S型分解曲線，一般在較高溫度下出現(xiàn)）：典型的典型的S型分解曲線型分解曲線 時(shí)間/min分解摩爾分?jǐn)?shù)1、初始為誘導(dǎo)期：結(jié)晶表面和內(nèi)部活性核的形成和生長(zhǎng)在晶體上出現(xiàn)一些裂隙，產(chǎn)生這種裂隙需要一定的時(shí)間，誘導(dǎo)期長(zhǎng)短與結(jié)晶粉末的大小及溫度有關(guān)，大的結(jié)晶誘導(dǎo)期短 ；2、中間為加速期：結(jié)晶在破裂過(guò)程中，產(chǎn)生大量的不

28、規(guī)則凹口，從而提供了許多新的降解部位，形成足夠多的活性核，使反應(yīng)速度大大加速，這樣就出現(xiàn)了加速期；3、最后為衰變期：此后，顆粒大小比較均勻，形狀也比較一致，不再產(chǎn)生進(jìn)一步的變化，這就進(jìn)入衰變期。（二）液層理論 基本假設(shè)：固體藥物分解反應(yīng)是在固體表面的液膜相進(jìn)行的。Guillory等用維生素A衍生物來(lái)驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)。（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理局部化學(xué)分解的原理模型為圓柱體模型(cylinder model)，它假設(shè)化學(xué)物質(zhì)的半徑隨時(shí)間而線性下降，其變化過(guò)程也可用一級(jí)反應(yīng)來(lái)處理。第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)

29、依據(jù)，建立藥品的有效期。包括：影響因素實(shí)驗(yàn)，加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stress testing）在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。（一）高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（含量、降解%)等進(jìn)行檢測(cè)。明顯變化時(shí)（5）進(jìn)行40C試驗(yàn)。（二）高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天

30、取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（含量、降解%)要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若 吸 濕 增 重 5 % 以 上 ， 則 在 相 對(duì) 濕 度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 （三）強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500 Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬(wàn)Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（含量、降解%)進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。二、加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn)(Accelerated tes

31、ting) 的目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402 C，相對(duì)濕度755%的條件下放置六個(gè)月。 在試驗(yàn)期間第1 、2、3、6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302 C，相對(duì)濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，2540C相對(duì)濕度64%61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏