枸櫞酸鉀緩釋片生產(chǎn)研究

1、枸椽酸鉀緩釋片生產(chǎn)研究【摘要】文章分析了枸椽酸鉀緩釋片的制備并考查 其體外釋放機(jī)制?！娟P(guān)鍵詞】枸椽酸鉀緩釋片工藝【中圖分類(lèi)號(hào)】r158【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】 2095-6851 （2014） 2-0478-01枸椽酸鉀于1985年被美國(guó)fda批準(zhǔn)為單味藥治療遠(yuǎn)端 腎小管酸中毒、低枸椽酸尿性草酸鈣結(jié)石及尿酸結(jié)石伴或不 伴有含鈣結(jié)石，對(duì)泌尿系各類(lèi)結(jié)石均有防治作用。由于枸椽 酸鉀屬于極易水溶性藥物，每片劑量很大，采用通常的骨架 緩釋技術(shù)，片重會(huì)達(dá)到lg左右，導(dǎo)致患者吞服困難；而且 骨架緩釋片制備工藝復(fù)雜，緩控釋材料用量大、成本高。國(guó) 內(nèi)已有將枸椽酸鉀制成5. 5 mm的球狀異型緩釋片的文獻(xiàn)報(bào)

2、道，該制劑片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次， 患者的順應(yīng)性差。為此，筆者嘗試以自制改性聚丙烯酰胺樹(shù) 脂作為水性包衣材料制備枸椽酸鉀緩釋片，片重適中，每次 只需服用2片，工藝簡(jiǎn)便，成本低廉，不需添加任何增塑劑, 也不必進(jìn)行后期加熱膜愈合。1儀器與試藥1.1藥品與試劑：枸椽酸鉀（新寧制藥有限公司）；枸椽 酸鉀對(duì)照品（金測(cè)分析技術(shù)天津有限公司）；聚乙烯毗咯烷 酮（pvp k30,廣州南方化玻公司，化學(xué)純）；微晶纖維素（淮 南山河藥用輔料有限公司）；滑石粉（桂林桂廣滑石開(kāi)發(fā)有 限公司）；無(wú)水硫酸銅（廣東隴西化學(xué)廠，分析純）；無(wú)水乙 醇（廣州化學(xué)試劑廠）。1.2儀器：thp型花籃式壓片機(jī)（上海天

3、翔健臺(tái)制藥機(jī) 械有限公司）；w-71-g型噴槍?zhuān)ㄈ毡敬筅婀荆籦y-600型 薄膜包衣機(jī)（揚(yáng)州諾亞機(jī)械有限公司）；c651直聯(lián)式空氣壓 縮機(jī)（泉州華達(dá)機(jī)械有限公司）;zrs-6型智能藥物溶出儀（天 津大學(xué)無(wú)線電廠）；紫外分光光度計(jì)（北京萊伯泰科儀器有 限公司）。2方法與結(jié)果2. 1枸椽酸鉀片芯制備：稱(chēng)取枸椽酸鉀原料藥200 g, 微晶纖維素10 g,等量遞增混勻，過(guò)80目篩。以質(zhì)量分?jǐn)?shù) 10%pvp乙醇溶液（乙醇體積分?jǐn)?shù)80%）為黏合劑，濕法制粒, 過(guò)20目篩，置烘箱50 9干燥2 h,整粒，加入適量硬脂酸 鎂，混合均勻，壓片。片重約576 mg （標(biāo)示量為540 mg）。2.2包衣過(guò)程：稱(chēng)

4、取自制聚丙烯酰胺樹(shù)脂適量，加體積 分?jǐn)?shù)95%乙醇于60 "水浴溶解。滴加入等量蒸憎水并不停 攪動(dòng)，使瞬時(shí)產(chǎn)生的不溶物能逐漸溶解，待生成乳白色混懸 液時(shí)，將剩余蒸館水全部加入。70 °c水浴揮干乙醇，300目 篩過(guò)濾，得淡乳白色溶液，加入適量滑石粉以防止包衣過(guò)程 粘片。片芯置于包衣機(jī)中，片床溫度控制45 °c左右，壓力 控制0.20.4 kpa,鼓風(fēng)吹干后反復(fù)噴涂至水分散體用盡。 包衣初期，應(yīng)控制低速?lài)娨?，待片芯表面包覆少量衣膜后?可提高噴液速度直至包衣結(jié)束。2. 3檢測(cè)方法建立2. 3. 1標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制精密稱(chēng)取枸椽酸鉀對(duì)照品適量，用 水配成質(zhì)量濃度為1. 128

5、 mg/ml的溶液作為儲(chǔ)備液。精密量 取儲(chǔ)備液 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 inl 置 50 ml 量瓶中， 加2. 5 mg/ml cus04溶液5 ml,定容后搖勻靜置10 min, 另取cus04溶液5ml定容至50ml作為空白對(duì)照。在(240±2) nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。枸椽酸鉀質(zhì)量濃度在11.286768 ug/ml范圍內(nèi)，與吸光度呈良好線性關(guān)系，其回歸方程為 a=0. 0116 p+0.0107, r=0. 999 6o2. 3. 2加樣回收率試驗(yàn)精密稱(chēng)取已知含量的樣品(約相 當(dāng)于含有枸椽酸鉀25 mg)共9份，置100 ml量瓶?jī)?nèi)，分別 加入10. 25 m

6、g/ml枸椽酸鉀對(duì)照品溶液1、3、5 ml,每個(gè)濃 度平行3份，按“2.3.1”項(xiàng)方法測(cè)定吸光度。樣品平均加 樣回收率為98. 9%, rsd=1. 60% (n=9)o2. 3. 3含量測(cè)定方法取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量(約相當(dāng) 于含枸椽酸鉀50 mg)置100 ml容量瓶中，加入適量蒸鐳水, 超聲20 min,定容至刻度，過(guò)濾。精密量取續(xù)濾液3 ml置 50 ml容量瓶中，加入2. 5 mg/ml cus04溶液5 ml,加蒸館 水至刻度，按“2. 3.1 ”項(xiàng)方法測(cè)定吸光度。2. 3. 4體外釋放度測(cè)定按2010年版中國(guó)藥典二部附 錄c第一法，取6片枸椽酸鉀緩釋片放入轉(zhuǎn)漿

7、中，以蒸館 水900 ml為溶出介質(zhì)，溫度(37±0. 5) °c,轉(zhuǎn)速50 r/min, 在0.5、1、3 h時(shí)分別取溶液8 ml,用0. 8 um微孔濾膜過(guò) 濾，并及時(shí)在容器中補(bǔ)加蒸館水8mlo棄去初濾液，精密量 取續(xù)濾液3 ml,置50 ml容量瓶?jī)?nèi)，加入cus04溶液5 ml, 以蒸館水定容，搖勻后待用。以稀釋相同倍數(shù)的cuso4溶液 作為空白，在240 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算每片在不同 時(shí)間的釋放量。2.4處方優(yōu)化：根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果確定影響枸椽酸鉀緩釋 片的主要因素為聚丙烯酰胺樹(shù)脂用量(a, g/100 g枸椽酸鉀 片芯)及滑石粉用量(b, g/100 g枸椽酸

8、鉀片芯)。根據(jù)美 國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，并參考2010年版中國(guó)藥典附錄緩釋片 要求，枸椽酸鉀緩釋片0.5 h. 1 h、3h釋放率(q)分 別為標(biāo)示量的35%55%, 50%70%和80%以上。參照硝苯地 平緩釋片綜合評(píng)分的設(shè)計(jì)思想5,以q0.5 h和qlh越接 近中間值為佳,(q0. 5 h-45%) 2+ (qi h-60%) 2 1/2 反映 了 05 h、1 h時(shí)釋放度的偏差，此偏差值越小越佳；3 h時(shí) 應(yīng)釋放80%以上，q3 h值應(yīng)越大越佳。故以q為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì) 綜合評(píng)分 yy二q3 h- (q0. 5 h-45%) 2+ (qi h-60%) 2 1/2 值為篩選指標(biāo)。對(duì)以上兩個(gè)因素進(jìn)行考察，

9、每因素分設(shè)3水 平，以正交表l9 (34)安排試驗(yàn)，以體外釋放度為指標(biāo)，分 別對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，正交試驗(yàn)結(jié)果可知，最優(yōu)處方為a3b3, 即100 g素片中加入聚丙烯酰胺樹(shù)脂5 .滑石粉0.38 go2. 5優(yōu)選處方驗(yàn)證：根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果a3b3條件制備3 批樣品，體外釋放特性和重現(xiàn)性良好。3討論市面上聚丙烯酸樹(shù)脂包衣一般需添加10%25%增塑劑， 并在包衣后期加熱進(jìn)行高溫膜愈合。本文采用自制的新型聚 丙烯酸樹(shù)脂，制成水分散體包衣，不需添加增塑劑及后期加 熱膜愈合，減少了配伍禁忌幾率，簡(jiǎn)化了工藝流程，安全環(huán) 保。在測(cè)定及包衣過(guò)程中，需注意以下問(wèn)題：（1） cus04與 枸椽酸鹽絡(luò)合過(guò)程是可逆的，要保證cus04過(guò)量，使絡(luò)合物 穩(wěn)定，搖勻后放置10 min,保證絡(luò)合完全；（2）由于枸椽酸 鉀水溶性極強(qiáng)，在包衣初