口服緩釋制劑研發(fā)中需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題

1、發(fā)布日期 20071119 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 口服緩釋制劑研發(fā)中需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題 作者 張哲峰 部門(mén) 正文內(nèi)容                                     

2、0; 審評(píng)三部張哲峰摘要：本文就口服緩釋制劑的技術(shù)審評(píng)中立題依據(jù)、處方工藝、質(zhì)量控制、臨床試驗(yàn)等方面的幾個(gè)問(wèn)題進(jìn)行討論，以期引起相應(yīng)關(guān)注。關(guān)鍵詞：口服緩釋制劑處方工藝質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)    口服緩釋制劑系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的口服制劑，其中的主藥按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫挪⒈晃?。具有減少服用次數(shù)，從而方便使用；避免血藥濃度頻繁出現(xiàn)“峰谷現(xiàn)象”，有利于降低超過(guò)治療血藥濃度范圍導(dǎo)致的毒副作用，又能較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍（治療窗）之內(nèi)以維持療效的優(yōu)勢(shì)。在降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，延長(zhǎng)治療作用持續(xù)時(shí)間，改善用藥的依從性等方面優(yōu)于普通制劑。但這類制劑的研發(fā)不

3、同于普通制劑，為了既能獲得可靠的治療效果，又不致引起突然釋放所帶來(lái)的毒副作用的危險(xiǎn)性，須在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、研究、試制、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)避免主藥突釋或產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和制備工藝的重現(xiàn)性不佳帶來(lái)的安全性隱患，對(duì)某些問(wèn)題的忽視往往會(huì)給研發(fā)工作的進(jìn)行帶來(lái)困惑，甚至給臨床試驗(yàn)或上市后的臨床應(yīng)用帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)。本文簡(jiǎn)要討論其中幾個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，以期引起大家的重視。一、立題依據(jù)    并非所有藥物都適合制成緩釋制劑，其立題應(yīng)依據(jù)臨床需要、藥物的理化性質(zhì)、胃腸道生理狀態(tài)對(duì)藥物吸收影響、藥物藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征等進(jìn)行系統(tǒng)考慮。臨床需要系指開(kāi)發(fā)緩釋制劑應(yīng)有臨床基礎(chǔ)，從生理學(xué)、藥物藥效學(xué)和藥

4、物藥代動(dòng)力學(xué)等方面進(jìn)行系統(tǒng)考慮。在臨床治療學(xué)方面，毒性大、治療窗窄、血藥濃度與藥效沒(méi)有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑；一般情況下，緩釋制劑的臨床適應(yīng)癥與普通制劑并不完全相同，如阿奇霉素、環(huán)丙沙星等的緩釋制劑的臨床適應(yīng)癥較其普通制劑進(jìn)行了較大限制；如果緩釋制劑的規(guī)格或用量明顯超過(guò)普通制劑，尚需考慮其安全性是否得到藥理毒理學(xué)的充分支持；某些濃度依賴型抗生素，其抗菌效果依賴于峰濃度，原則上不適宜制成緩釋制劑，否則反而可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐用性的產(chǎn)生；在藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長(zhǎng)、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制

5、劑后對(duì)溶出、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響。近年來(lái)，緩釋制劑技術(shù)的發(fā)展很快，以往對(duì)口服緩釋制劑藥物選擇的一些“限制”已有所突破，如首過(guò)作用強(qiáng)的藥物也有一些被開(kāi)發(fā)為緩釋制劑（如普萘洛爾、美多洛爾和普羅帕酮等），一些半衰期過(guò)長(zhǎng)或很短的藥物、某些抗生素以及一些成癮性藥物等也在不斷地開(kāi)發(fā)為緩釋制劑，但這也并不是說(shuō)可以不加選擇地隨意開(kāi)發(fā)緩釋制劑。對(duì)上述類別的藥物，尤其是在國(guó)內(nèi)外首家研制此類制劑時(shí)，應(yīng)在立題前，充分調(diào)研有關(guān)文獻(xiàn)資料甚至進(jìn)行試驗(yàn)研究、分析類比已上市同類藥物制劑的具體情況以掌握足夠的相關(guān)信息，掌握充分的立題依據(jù)。比如，在緩釋制劑的設(shè)計(jì)中，藥物的水溶性、油水分配系數(shù)、化學(xué)穩(wěn)定性以及蛋白結(jié)合率等理化

6、性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)對(duì)緩釋制劑釋藥行為的控制會(huì)產(chǎn)生明顯影響，須做充分的考慮和研究；此外生理因素對(duì)緩釋制劑的設(shè)計(jì)也產(chǎn)生著重要影響，對(duì)其給藥部位、胃腸蠕動(dòng)、首過(guò)效應(yīng)、血流供應(yīng)、病人疾病狀態(tài)、藥物作用的靶器官等生理因素也需充分考慮。二、處方工藝的研究    處方工藝的研究是口服緩釋制劑研發(fā)的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是其關(guān)鍵之處，制備工藝可采用多種成熟的制劑技術(shù)，比如常用的骨架緩控釋技術(shù)、膜滲透泵技術(shù)、胃內(nèi)滯留技術(shù)和包衣緩釋技術(shù)等。具體情況需要根據(jù)主藥化合物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)以及選擇的劑型等因素確定，需要注意的是選擇制備工藝時(shí)尚需考慮到將來(lái)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，比如為避開(kāi)專利保護(hù)，采用

7、的技術(shù)難以規(guī)?；a(chǎn)，尤其對(duì)于規(guī)格高于普通制劑最高單次用量的品種，將來(lái)工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)可能會(huì)因產(chǎn)品批間重現(xiàn)性和批內(nèi)均一性不能有效保障而造成個(gè)別產(chǎn)品主藥含量過(guò)高或產(chǎn)生突釋等而帶來(lái)安全性隱患；同時(shí)采用的制劑技術(shù)與產(chǎn)品劑型不協(xié)調(diào)也會(huì)成為研發(fā)工作中的困惑，如采用微丸的粉末層積包衣技術(shù)制備緩釋顆粒劑，則會(huì)存在遵從顆粒劑還是微丸劑技術(shù)要求的困惑。    釋放度考查是口服緩釋制劑研發(fā)的重點(diǎn)內(nèi)容，也是處方工藝篩選的重要指標(biāo)。通常主要以達(dá)到預(yù)期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標(biāo)，體外釋放行為與采用的釋放度測(cè)定條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）密切相關(guān)，在不同的釋放度測(cè)定條件下，產(chǎn)品可能

8、呈現(xiàn)不同的體外釋放行為?？疾樵谘兄苿┦欠窬哂蓄A(yù)期的緩釋效果，或是否與上市產(chǎn)品具有相同釋放行為，需要考查不同釋放條件（裝置、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）下的釋放行為，其中考查不同pH值（模擬胃腸道的生理環(huán)境，如pH1.2的鹽酸溶液、pH4.5、6.8的緩沖液）條件下釋放行為對(duì)于了解制劑對(duì)口服后遇到的生理環(huán)境的敏感性和不同處方在不同釋放介質(zhì)中釋放行為的差別具有重要意義，需要綜合考慮得到的試驗(yàn)結(jié)果，總體把握其釋藥特征。一般情況下，釋放行為的研究包括考察不同條件下的釋放特性、釋藥模型的擬合以及產(chǎn)品批間重現(xiàn)性及批內(nèi)均一性。    動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于處方工藝的選擇具有重要意義，其主

9、要目的在于驗(yàn)證在研制劑進(jìn)入機(jī)體后是否存在突釋的可能性，對(duì)于規(guī)格高于普通制劑最高單次用量的緩釋制劑尤為重要。對(duì)照藥物的選擇和使用對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果的判定非常重要，比如，某緩釋制劑犬藥代動(dòng)力學(xué)比較試驗(yàn)采用與普通常釋制劑進(jìn)行比較研究，給藥量相同，均為普通制劑最高用量的2倍，試驗(yàn)結(jié)果雖初步提示該品具有一定緩釋特征，峰濃度有一定程度的降低，但：（1）由于給藥劑量為常釋制劑單次最大給藥劑量的2倍，動(dòng)物試驗(yàn)中的Cmax雖有所降低，但是否仍高于普通口服制劑單次最大用量時(shí)的Cmax，沒(méi)有與普通制劑最大給藥劑量對(duì)比，缺乏此方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持；（2）盡管該品在國(guó)外已有上市，并未與國(guó)外上市相同規(guī)格制劑進(jìn)行動(dòng)物藥代方面的比較研

10、究，進(jìn)入機(jī)體后血藥濃度是否會(huì)明顯高于已上市產(chǎn)品，且該品制備制備工藝、釋藥機(jī)理與國(guó)外上市產(chǎn)品差異較大，難以橋接國(guó)外產(chǎn)品相關(guān)信息評(píng)估本品的安全性。在此情況下該品進(jìn)入臨床研究階段仍存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。     另一方面，規(guī)格遠(yuǎn)超過(guò)普通制劑最大用量時(shí)，建議依據(jù)動(dòng)物與人體的血容量比值，根據(jù)動(dòng)物藥代的試驗(yàn)結(jié)果估算臨床中的Cmax，并提供與該品毒性或不良事件相關(guān)的血藥濃度的相關(guān)資料；如果國(guó)外已有同類品種上市，尚需考慮國(guó)人與外國(guó)人對(duì)本品劑量的耐受性是否相同，提供此方面的依據(jù)及分析，為評(píng)估該品規(guī)格合理性以及進(jìn)入臨床研究階段的安全性提供依據(jù)。    需要說(shuō)明

11、的是，臨床研究前確定的處方工藝往往是一個(gè)階段性的研究結(jié)果，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果才是處方工藝的最終驗(yàn)證指標(biāo)。有時(shí)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果的提示，處方工藝需做適當(dāng)調(diào)整才能切中設(shè)計(jì)目標(biāo)，這是符合科學(xué)規(guī)律的。體外釋放度測(cè)定條件與制劑在胃腸道中的釋藥環(huán)境存在差異，釋放度測(cè)定結(jié)果并不能完全反映制劑在體內(nèi)的釋藥情況。體外釋放行為符合某些指標(biāo)時(shí)，其體內(nèi)行為可能還達(dá)不到設(shè)計(jì)要求，甚至相差甚遠(yuǎn)。由于制劑最終需要應(yīng)用于臨床，故產(chǎn)品的體內(nèi)行為是否符合設(shè)計(jì)要求，是衡量產(chǎn)品質(zhì)量、處方工藝合理性，甚至釋放度檢測(cè)方法合理性的最終標(biāo)準(zhǔn)。從這一方面講，在處方工藝研究工作中通過(guò)必要的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)初步考察制劑的體內(nèi)行為可以在較大程度上化解上述

12、風(fēng)險(xiǎn)。三、質(zhì)量控制    釋放度檢查是口服緩釋制劑的重要質(zhì)控指標(biāo)，也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，驗(yàn)證批內(nèi)與批間產(chǎn)品質(zhì)量是否一致，確定產(chǎn)品是否可以放行以及產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量是否符合要求的重要指標(biāo)。釋放度是產(chǎn)品釋放特征的呈現(xiàn)，理想的釋放度測(cè)定方法應(yīng)能反映該產(chǎn)品的這一內(nèi)在性質(zhì)，故檢測(cè)方法的建立不可孤立進(jìn)行，需要結(jié)合處方工藝的篩選研究甚至臨床試驗(yàn)，綜合各方面因素，確立產(chǎn)品的釋放度檢測(cè)方法。比如，通過(guò)考察不同處方在不同釋放條件下釋藥行為的差異來(lái)驗(yàn)證所建立方法的區(qū)分能力；通過(guò)考察釋放介質(zhì)的pH、轉(zhuǎn)速、體積等的變化對(duì)釋放行為的影響來(lái)驗(yàn)證所建立的方法的敏感性。建立的釋放度檢查方法應(yīng)具有一定

13、的區(qū)分能力，能夠區(qū)分由于生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)改變（如關(guān)鍵輔料及其用量的改變、包衣膜厚度、釋藥小孔孔徑等）而可能顯著影響體內(nèi)釋放特征的不同產(chǎn)品。釋放條件過(guò)于劇烈，則可能無(wú)法區(qū)分因處方或工藝不同產(chǎn)生的釋放行為的變化，檢測(cè)方法又不能過(guò)于敏感，以致于微小的變化均被視為不同。在廣泛考查產(chǎn)品特性和檢測(cè)方法對(duì)比分析的基礎(chǔ)上，確定適宜的檢測(cè)方法和合理的質(zhì)控限度。按照相關(guān)指導(dǎo)原則，通常質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查需至少設(shè)置3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。    一般而言，第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為0.52小時(shí)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)的累計(jì)釋放量約為50左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點(diǎn)的累計(jì)釋放量

14、至少達(dá)80或釋放達(dá)到平臺(tái)期，用于考察藥物釋放是否基本完全。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間和釋藥特性，可考慮適當(dāng)增加釋藥測(cè)定點(diǎn)，以保證對(duì)產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。某緩釋制劑規(guī)格為普通制劑最高用量的2倍，釋放度采用兩點(diǎn)控制，限度為30min時(shí)35-70%，3hr時(shí)不低于80%，即在30min時(shí)釋放量就可能超出普通制劑的最高用量，顯然不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。    需要說(shuō)明的是，臨床前確定的釋放度檢測(cè)方法只是一個(gè)初步的質(zhì)控指標(biāo)，方法可靠性和限度合理性的評(píng)判，還需要結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。理想的釋放度測(cè)定方法應(yīng)可以在一定程度上預(yù)測(cè)產(chǎn)品的體內(nèi)行為，才能更好地控制

15、產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。申請(qǐng)人要充分利用臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，進(jìn)行測(cè)定方法體內(nèi)外相關(guān)性的研究，選擇適宜的檢測(cè)方法和合理的質(zhì)控限度，不斷完善釋放度測(cè)定方法。目前的申報(bào)資料中往往忽視這方面的研究，未能充分把握進(jìn)一步優(yōu)化檢測(cè)方法的時(shí)機(jī)。另一方面，產(chǎn)品在不斷放大生產(chǎn)的過(guò)程中，可能需對(duì)處方組成、生產(chǎn)過(guò)程以及儀器設(shè)備等進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，產(chǎn)品的釋放行為可能有一定變化，如果這種變化影響到體內(nèi)釋放行為，則還應(yīng)通過(guò)體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)對(duì)這種變化予以確認(rèn)。    pH值有時(shí)會(huì)影響某些控制藥物釋放的關(guān)鍵輔料的特性，進(jìn)而會(huì)對(duì)產(chǎn)品釋藥特征產(chǎn)生較明顯的影響，此時(shí)，需要在充分研究的基礎(chǔ)上制訂pH值的限度要求，同釋放度檢查等項(xiàng)目一道控制產(chǎn)品釋藥特征。    有關(guān)物質(zhì)是涉及產(chǎn)品安全性的重要指標(biāo)，研發(fā)緩釋制劑時(shí)產(chǎn)品規(guī)格或單次服用量有可能會(huì)有所增加，需要根據(jù)主藥總攝入量的變化，調(diào)整有關(guān)物質(zhì)限度要求。如，某品種由普通口服制劑開(kāi)發(fā)為緩釋制劑時(shí)，規(guī)格為普通制