藥理學講稿之第十九章-抗心律失常藥(共10頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上第十九章 抗心律失常藥律：心跳的節(jié)律和頻率。心律失常：是指由于心臟的沖動起源異?；驔_動傳導障礙引起的心跳的頻率和節(jié)律的異常。臨床上有快速型和慢速型兩種心律失常。緩慢型：竇性心動過緩，竇性停搏、房室傳導阻滯等阿托品或異丙腎上腺素；快速型：房、室性早搏、心動過速、撲動、顫動等電生理基礎復雜，藥物繁多，比較難理解快速型抗心律失常藥簡稱抗心律失常藥。第一節(jié) 心律失常的發(fā)生機制一、正常心肌電生理心肌細胞有四個特性，即收縮性、興奮性、傳導性和自律性，這四個特性的電生理學基礎就是心肌的動作電位。 （一）心肌細胞膜電位：1、靜自膜電位（4相）：在靜息狀態(tài)下，心肌細胞膜電位分布是呈負外

2、正的表現(xiàn)，即外面是正電荷，內(nèi)面是負電荷，Na+、K+交換，Na+內(nèi)流，K+外流，Ca2+內(nèi)流達到閾電位時，啟動快鈉通道，引起動作電位。2、動作電位： （1）0相：除極過程，Na+快速內(nèi)流；（2）1相：快速復極初期，K +短暫外流；（3）2相：平臺期，緩慢復極期，Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致；（4）3相：快速復極末期，K+快速外流。0至3相的時程合稱為動作電位時程（APD）；90900012343、復習幾個概念：（1）自律性：心肌細胞在沒有外來剌激的條件下自動地發(fā)生節(jié)律性興奮，自律性與以下幾個因素有關(guān)：最大舒張期電位：由3相K+外流決定的，K+外流多，最大舒張期電位的絕對值大，

3、與閾電位距離大，自律性?。籏+外流少，最大舒張期電位的絕對值小，與閾電位距離小，自律性高小；閾電位：心肌細胞發(fā)生去極化的電位，上移，與最大舒張期差距大，自律性低，但少見；4相自動去極化速度：Na+內(nèi)流，K+外流，Ca2+內(nèi)流所致，速度快，自律性高，速度慢，自律性低。（2）傳導性：指的是將沖動由沖動起源處傳導至整個心臟的性質(zhì)與動作電位0相去極化的速度與幅度有關(guān)速度與幅度大，傳導快由Na+內(nèi)流的速度和幅度決定的。（3）有效不應期：心肌細胞由于興奮產(chǎn)生動作電位，由動作電位0相至3相內(nèi)膜電位恢復到-60mv這段時期內(nèi)心肌受到剌激不產(chǎn)生可擴布的動作電位叫有效不應期（ERP）反應快鈉通道恢復開放的時間在一

4、個APD中，ERP越長心肌不起反應時間長越不易發(fā)生心律失常。（二）快反應和慢反應電活動 1、快反應細胞：心工作?。ㄐ姆考『托氖壹。┖蛡鲗到y(tǒng)細胞（房內(nèi)束、室間束、蒲肯也氏纖維）的膜電位大（負值較大），除極速率快，傳導也快，呈快反應電活動，其除極由Na+內(nèi)流所促成。 2、慢反應細胞：竇房結(jié)和房室結(jié)細胞的膜電位小，除極慢，傳導也慢，呈慢反應電活動，除極由Ca2+內(nèi)流促成；動作電位0相峰值小；最大舒張期電位小，約為-70mv；當4相自動除極達到閾電位-50mv時便可產(chǎn)生動作電位；1、2、3相無明顯分界。 二、心律失常發(fā)生的電生理機制心律失常包括沖動形成障礙和傳導障礙兩個方面。（一）沖動形成異常1、自

5、律性增高沖動形成增多心率快最大舒張期電位絕對值減小3相K+外流減少；4相去極化速度加快2、后除極與觸發(fā)活動：后除極：是在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極， 特點：頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定。觸發(fā)活動：由于在后除極時膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動發(fā)放，這稱為觸發(fā)活動。根據(jù)后除極發(fā)生的時相分 早后除極：在完全復極之前的2或3相中，主要由Ca+內(nèi)流增多所引起； 遲后除極：在完全復極之后的4相中，是細胞內(nèi)Ca+過多誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所引起。異常沖動的發(fā)放增多心律失常（二）沖動傳導障礙 1、單純性傳導障礙：傳導減慢，傳導阻滯，單向傳導阻滯等阿托品、異丙。 2、折返激動：折返：沖

6、動經(jīng)傳導通路折回原處而反復運行的現(xiàn)象（1） 單向傳導阻滯 A AC B C B正常：蒲氏纖維AB和AC支同時傳導沖動達到心室肌BC，激發(fā)傳導和收縮，而后沖動在BC段內(nèi)各自消失在對方的不應期內(nèi)；（1）單向傳導阻滯：假如AC支發(fā)生單向傳導阻滯（上傳下阻滯而下傳上不阻滯）沖動只能沿著AB下傳至BC，再由下至上通過阻滯區(qū)折返傳導，再由AB至BC，這樣一個沖動就會多次激活，形成心律失常；（2）鄰近細胞ERP不同也可形成折返：如果AC支不方興未艾期延長，AB支沖動偉到心室肌則傳不過去而形成折返，繼續(xù)向AC支傳導多次激活AC支心律失常。第二節(jié) 抗心律失常藥物電生理學機制和藥類一、作用機制（一）降低異位自律性

7、 增大最大舒張期電位：促進3相K+外流 抑制4相去極化速度：Na+內(nèi)流、Ca2+內(nèi)流減少（二） 減少后除極與觸發(fā)活動早后除極Ca2+內(nèi)流阻鈣內(nèi)流鈣拮抗劑遲后除極Na+內(nèi)流、Ca+內(nèi)流阻鈉內(nèi)流和阻鈣內(nèi)流（三） 改變膜反應性而改變傳導性增強膜的反應性改善傳導取消單向阻滯消除折返苯妥英鈉減弱膜的反應性減慢傳導變單向阻滯為雙向阻滯Na+內(nèi)流減少奎尼?。ㄋ模?改變ERP及APD而減少折返APD：0相至3相時間ERP：動作電位0相至3相內(nèi)膜電位恢復到-60mv這段時期內(nèi)心肌受到剌激不產(chǎn)生可擴布的動作電位叫有效不應期（ERP）兩者反應快鈉通道恢復開放的時間在一個APD中，ERP比值大，心肌不起反應時間長不易

8、發(fā)生心律失常。1、延長APD和ERP，但ERP延長更多，ERP/APD增加阻鈉內(nèi)流奎尼丁2、縮短APD和ERP，但APD縮短更多，ERP/APD增加利多卡因3、促進鄰近細胞ERP由不均一趨向均一 二、分類根據(jù)其作用機制，抗心律失常藥可分為四類I 阻鈉內(nèi)流藥，根據(jù)其對鈉通道阻滯的程度IA、適度阻滯鈉通道阻Na+內(nèi)流為主，也可阻K+外流和阻Ca2+內(nèi)流，如奎尼丁。IB、輕度阻Na+內(nèi)流，促進K+外流為主，如利多卡因。IC、明顯阻滯Na+內(nèi)流，如氟卡尼等。II、腎上腺素受體阻斷藥：如普萘洛爾等。III、 延長動作電位時程藥：如胺碘酮等。IV、 阻鈣內(nèi)流藥阻滯鈣通道如維拉帕米。第三節(jié) 常用抗心律失常藥

9、一、鈉通道阻滯劑（一）IA類藥物適度阻鈉內(nèi)流 0相去極化速度減慢傳導減慢 4相去極化速率減慢自律性下降 延長鈉通道失活后恢復開放所需要時間ERP和APD延長 不同程度抑制K+、Ca2+通道奎尼丁（Quinidine） 1、來源：茜草科植物金雞鈉樹皮所含的一種生堿，是抗瘧藥奎寧的右旋體，它對心臟的作用比奎寧強5-10倍在治瘧的過程中發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常的作用。2、藥理作用和機理：（1）適度抑制Na+內(nèi)流（與鈉通道蛋白質(zhì)相結(jié)合而阻滯之）A、降低自律性蒲氏纖維自律性降低，正常竇房結(jié)無影響；B、減慢傳導心房、心室和蒲氏纖維的傳導減慢變單向阻滯為雙向阻滯，消除折返；C、延長不應期，延長ERP比ADP更明顯

10、。在心臟局部病變時，常因某些浦氏纖維末梢部位ERP縮短，造成鄰近細胞復極不均一而形成折返，此時奎尼丁使這些末梢部位ERP延長而趨向均一化，從而減少折返的形成。（2）此外還可通過植物神經(jīng)而發(fā)揮間接作用。A、抗膽堿作用迷走效應降低B、受體阻斷作用BP下降反射性交感興奮。3、藥動學特點：（1） 口吸取吸收良好。生物利用度為72-87%，治療濃度為3-6ug/ml，超過6-8ug/ml為中毒濃度。（2） 血漿蛋白結(jié)合率為80-90%。心肌濃度可達血濃度的10倍。表觀分布容積為2-4L/kg，（3） 肝中代謝為羥化物仍有一定活性。（4） 原形自腎排泄10-20%，其余為代謝物從腎排泄。4、臨床用途為廣譜

11、抗心律失常藥，適用于治療房性（房顫、房撲）、室性（室性心動過速）及房室交界性心律失常。5、不良反應安全范圍小，治療血藥濃度接近中毒血藥濃度，不良反應多，奎尼丁應用過程中約有1/3的病人出現(xiàn)各種不良反應，其使用很受限制。（1）胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓等外周植物神經(jīng)作用；（2）過敏反應：藥熱、皮疹、血小板減少性紫癜等過敏反應。（3）久用還有金雞鈉反應：耳鳴、失聽（4）心臟毒性：治療濃度可致傳導減慢，高濃度致傳導阻滯心動過緩、心臟停搏；異位節(jié)律升高心動過速、室顫；最嚴重的心臟毒性是暈厥或猝死患者可見意識喪失，四肢帛搐、呼吸困難，出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動過速，甚至室顫而死亡高度傳導阻滯搶救人工

12、呼吸、呼吸機、心臟擠壓，除室顫；異丙腎上腺素激動1受體，傳導加快。 （二）IB類藥物輕度阻鈉內(nèi)流藥，可輕度減慢0相去極化速度及4相鈉內(nèi)流使傳導性和自律性降低，同時又能促K+外流縮短ERP和APD，使ERP/APD增大。利多卡因(Lidocaine)：局麻藥1、藥動學特點：口服吸收良好，但首過效應明顯，且胃粘膜剌激性大iv給藥；分布廣泛，經(jīng)肝臟脫乙?；执x失活，主要經(jīng)腎排泄2、藥理作用直接選擇性作用于心臟的希氏束蒲氏纖維系統(tǒng)，輕度抑制Na+內(nèi)流，明顯促進K+外流。（1）降低自律性 促進3相K+外流最大舒張期電位絕對值升高 阻鈉內(nèi)流4相自動去極化速度下降（2）改善病變區(qū)的傳導：治療量對傳導無明顯

13、影響，大劑量的利多卡因可抑制0相鈉內(nèi)流而使傳導減慢。利多卡因?qū)鲗У挠绊懪c心肌細胞外液中K+濃度有關(guān)，在心肌缺血時，由于細胞外液K+濃度高，利多卡因有減慢傳導的作用變單向阻滯為雙向阻滯；當細胞外液K+濃度降低，可使病變區(qū)傳導加快，消除單向阻滯而消除折返。（3）縮短不應期：能促K+外流縮短ERP和APD，使ERP/APD增大，相對延長有效不應期而消除折返。3、臨床用途 為窄譜抗心律失常藥 僅用于室性心律失常，特別適用于危急病例。 常用于急性心肌梗塞、強心甙所致室性早搏、室性心動過速及室顫。 也可用于心肌梗塞急性期以防止室顫的發(fā)生。4、不良反應 較少而輕微。主要是CNS癥狀，有嗜睡、眩暈，大劑量引

14、起語言障礙、驚厥，甚至呼吸抑制，偶見竇性過緩、房室阻滯等心臟毒性。苯妥英鈉：與利多卡因相似。(三）IC類：明顯阻滯鈉通道，使鈉內(nèi)流明顯減少。氟卡尼：1、作用于希氏束蒲氏纖維系統(tǒng)，阻鈉內(nèi)流傳導減慢，自律性下降；2、能縮短希-蒲氏系統(tǒng)的APD，但能延長心室肌的ERP和APD；3、治療室性早搏及室性心動過速效果好。二、-受體阻滯劑通過阻斷心臟的受體，使由于CA增多的心臟的傳導性和興奮性下降主要是用于竇性心動過速和室上性心動過速。心得安（普萘洛爾Propranolol）交感神經(jīng)興奮或兒茶酚 胺釋放增多時，心肌自律性增高，傳導速度增快，不應期縮短，易引起快速性心律失常。心得安則能阻止這些反應。1、降低竇

15、房結(jié)、心房傳導纖維以及蒲氏纖維自律性，心率減慢尤其是運動或情緒激動時明顯；2、大劑量時減慢傳導-受體阻滯劑量，對膜有穩(wěn)定作用，能減慢房室結(jié)和蒲氏纖維傳導速度；3、治療濃度縮短浦氏纖維的APD和ERP，高濃度則延長之。對房室結(jié)ERP有明顯的延長作用，這和減慢傳導作用一起是其抗室上性心律失常的基礎。4、臨床應用：主要用于與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種心律失常。（1）室上性心律失常，包括房顫、房撲及陣發(fā)性室上性心動過速，此時常與強心甙合用以控制心室頻率。也用于竇性心動過速。（2）室性心律失常：對室性早搏有交，能改善癥狀。對由運動或情緒變動所致室性心律失常效果良好。三、III類藥延長動作電位時程藥這類藥物可

16、選擇性延長心房肌、心室肌和蒲氏纖維的APD和ERP，對傳導速度的影響極少。胺碘酮（Amiodarone，乙胺碘呋酮) 藥理作用：阻滯Na+、Ca2+和K+通道，還有一定的受體阻斷作用。1、降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自律性（1）阻斷受體（2）鈣通道阻斷（3）鈉通道阻斷4相去極化速度減慢；2、減慢浦氏纖維和房室結(jié)的傳導速度0相鈉離子內(nèi)流減少，竇房結(jié)鈣內(nèi)流減少；3、明顯延長心房肌、心室肌和浦氏纖維的APD、ERP，阻K+外流和阻鈉內(nèi)流，這一作用比其他類抗心律失常藥強。臨床用途及不良反應4、 臨床用途：為廣譜抗心律失常藥，可用于各種室上性和室性心律失常尤其對心絞痛伴心律失常者優(yōu)。5、 不良反應：多方面。（

17、1）長期應用可引起甲亢或低下；（2）影響肝功能；可至肝炎；（3）胃腸反應；（4）其他：如組織的纖維化，且肺最嚴重；（5）與其他類抗心律失常藥合用可能互相增強作用，引起竇性心動過緩，甚至停搏。四、IV類藥鈣通道阻滯劑一、分類相關(guān)知識：1992年，國際藥理學聯(lián)合會（IUPHAR）按照電壓依賴性鈣通道的亞型（L、T、N、P、R、Q）分為三類：類 選擇性作用于L型鈣通道的藥物，根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)特點又分為三亞類：a類 二氫吡啶類（dihydropyridines，DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等；b類：苯噻嗪類（benzothiazepines BTZs）、地爾硫卓、克侖硫卓

18、、二氯呋利等；c類：苯烷胺類（phenylalkylamines，PAAs）、維拉帕米、戈洛帕米、噻帕米等。類 選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物：作用于T型鈣通道：米貝地爾、苯妥英、漢防己堿；作用于N型鈣通道：conotoxins；作用于P型鈣通道：某些蜘蛛毒素。類 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：雙苯烷胺類及普尼拉明、芐普地爾、卡羅維和氟桂利嗪等。維拉帕米（Verapamil，異博定） 抗心律失常作用：1、阻鈣內(nèi)流而使竇房結(jié)4相自動去極化速度減慢，降低自律性2、阻鈣內(nèi)流而使0相竇房結(jié)和房室結(jié)去極化速度減慢，傳導速度減慢；3、阻鈣內(nèi)流使2相復極化時間延長， 延長慢反應細胞的有效不應期。4、主要是

19、用于室上性心動過速，對于房室交界性的心動過速效佳，對房顫和房撲亦有效；5、抗心絞痛和高血壓作用冠心病和高血壓并發(fā)心律失常者6、不良反應較輕，嚴重房室傳導阻滯及心功能不全者禁用。第四節(jié) 快速型心律失常的藥物選用 抗心律失常藥品種繁多，而且不斷有新藥用于臨床。為了正確使用這些藥物，對心律失常的原因、病情的輕重程度及患者的心功能要了如指掌，有的藥物是廣譜的，有的藥物是窄譜的，有的藥物對室上性好，有的藥物對室性好，臨床醫(yī)生要根據(jù)藥物的性能和病人的實際情況作出選擇，以取得滿意的治療效果，其參考如下：1、竇性心動過速：應針對病因進行治療，需要時一般選用心得安或維拉帕米，但兩者不要合用。2、房顫、房撲：先用

20、洋地黃制劑轉(zhuǎn)律，再用奎尼丁恢復竇性心率，預防復發(fā)可加用或單用胺碘酮，控制心室頻率用強心甙或加用維拉帕米或心得安。3、房性早搏：多數(shù)房早沒有癥狀，無需治療，60%左右的正常成人可見房早，如房早誘發(fā)心悸或陣發(fā)性室上性心動過速，則需治療首選心得安、維拉帕米、胺碘酮，無效則選奎尼丁、普魯卡因胺。4、陣發(fā)性室上性心動過速：突然發(fā)作的或突然中止的陣發(fā)性快速而規(guī)則的心律失常，先是用興奮迷走神經(jīng)的方法如用壓舌板剌激懸壅垂、深呼吸、按壓一側(cè)的頸動脈竇、壓迫眼球等，如無效選用維拉帕米、心得安，也可用胺碘酮、奎尼丁。5、室性早搏：最常見于冠心病、風心病、高心病、心肌病及洋地黃中毒治療原發(fā)病利多卡因、苯妥因鈉等；6、

21、陣發(fā)性室性心動過速：利多卡因、普魯卡因胺、美西律等；7、室顫：利多卡因、普魯卡因胺。課后練習：一、選擇題1. 下列藥物中屬于廣譜抗心律失常藥的是( )A.利多卡因 B.苯妥因鈉 C.普萘洛爾 D.奎尼丁2. 下列藥物中不良反應有金雞鈉反應的是( )A.利多卡因 B.苯妥因鈉 C.普萘洛爾 D.奎尼丁3. 奎尼丁不能用于( )A.房室傳導阻滯 B.房顫 C.房撲 D.室性心動過速4. 奎尼丁不具備下列哪項作用( )A.阻鈉內(nèi)流 B.M受體阻斷作用 C.受體阻斷作用 D.受體阻斷作用 5. 應用奎尼丁治療心房纖顫時，常先用強心苷，因為后者能( )A.對抗奎尼丁引起的心臟抑制 B.對抗奎尼丁的血管擴

22、張作用C.防止室性心動過速的產(chǎn)生 D.增加奎尼丁抗房顫的作用6. 關(guān)于奎尼丁對心臟的作用，下述哪一項是錯誤的( )A.對正常竇房結(jié)無影響 B.縮短心室不應期 C.延長房室結(jié)的不應期 D.減慢浦氏纖維傳導 7. 有關(guān)奎尼丁不良反應的敘述正確的是( )A.約有1/3病員出現(xiàn)不良反應 B.有惡心嘔吐等金雞鈉反應 C.治療濃度可以導致心臟高度傳導阻滯 D.可升高血壓 8. 關(guān)于利多卡因的敘述正確的是( )A.口服吸收良好，血藥濃度高 B.肝首關(guān)消除明顯 C.?？诜o藥 D.不能肌注給藥 9. 治療急性心肌梗死所致室性心律失常的首選藥是( )A.利多卡因 B.胺碘酮 C.普萘洛爾 D.奎尼丁10. 利多卡因可選擇性地作用于( )A.浦肯野纖維 B.心房 C.竇房結(jié) D.心室11. 利多卡因不能用于( )A.室性早搏 B.室性心動過速 C.室顫 D.房性早博12. 強心苷中毒時所致心律失常的首選藥為( )A.利多卡因 B.胺碘酮 C.普萘洛爾 D.奎尼丁13. 有關(guān)利多卡因?qū)Σ粦诘挠绊戝e誤的是( )A.相對延長有效不應期 B.縮短ADPC.縮短ERP D.延長ERP14. 在抗心律失常藥中有致畸的是( )A.苯妥因鈉 B.利多卡因 C.普萘洛爾 D.奎尼