注射用硫酸頭孢匹羅申報資料 第一部分：綜述資料 注射用硫酸頭孢匹羅申報資料3號

1、.化學(xué)藥品6類注射用硫酸頭孢匹羅申報資料03號化學(xué)藥品6類第一部分 綜述資料 資料編號3注射用硫酸頭孢匹羅立 題 目 的 與 依 據(jù)研 究 機(jī) 構(gòu)：*藥業(yè)股份有限公司研究機(jī)構(gòu)地址： 研究機(jī)構(gòu)電話： 資料整理人： 完 成 日 期：2003年12月 原始資料保存處： 聯(lián) 系 人 ： 聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：*藥業(yè)股份有限公司注射用硫酸頭孢匹羅立題目的與依據(jù)1 立題目的與依據(jù)硫酸頭孢匹羅（Cefpirome Sulfate）于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom，我國于1999年進(jìn)口，目前已在全球近20個國家上市，本品于2001年在我國申請行政保護(hù)獲批準(zhǔn)，于2004年4月中止。頭

2、孢匹羅作為第四代頭孢菌素，是已知第三和第四代頭孢菌素中對革蘭氏陽性菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素。頭孢匹羅是一個兩性離子，頭孢核帶負(fù)電核，四價季銨離子基團(tuán)帶正電核，這一結(jié)構(gòu)使它透過細(xì)菌外膜時有明顯優(yōu)勢，由于與其他三代頭孢相似的一位上連接的氨基噻唑基甲氧亞氨基，頭孢匹羅對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并增強(qiáng)對革蘭氏陽性菌的活性。與頭孢他啶相比，頭孢匹羅有更優(yōu)越而全面的抗菌作用。對多重耐藥的腸桿菌屬、枸櫞酸菌以及產(chǎn)頭孢他啶水解酶的克雷伯菌與大腸桿菌均有作用。另外，硫酸頭孢匹羅除有第三代頭孢菌素的特征外，還具有如下特征：（1）可快速穿透革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜（常為頭孢噻肟、頭孢曲松57倍）；(2)對位于胞漿周圍的型內(nèi)酰胺酶穩(wěn)

3、定且親合力低；（3）與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）親合力高；（4）其內(nèi)在抗菌活性強(qiáng)于第3代頭孢菌素。目前該藥在體外及動物感染模型中頭孢匹羅卓越的抗菌作用已為世界范圍的大量臨床試驗報告所證實。國內(nèi)外已成功應(yīng)用于：(1)獲得性嚴(yán)重的下呼吸道感染；(2)白細(xì)胞減少病人感染；(3)重癥監(jiān)護(hù)病人的嚴(yán)重感染；(4)敗血癥/菌血癥；(5)皮膚和軟組織感染；(6)復(fù)雜性上尿道和下尿道感染。 頭孢匹羅作為第四代頭孢類抗生素，其抗菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣，并且維持有效血藥濃度的時間更長，市場潛力巨大，開發(fā)本品市場前景樂觀。2 國內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀和生產(chǎn)，使用情況的綜述2.1 國內(nèi)外有關(guān)該品研究情況綜述2.1.1藥理

4、研究1) 主要藥效頭孢匹羅抗G+菌的作用強(qiáng)于頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替安；抗肺炎鏈球菌的作用比孢他啶、頭孢替安強(qiáng)1632倍；但抗肺炎桿菌、雷氏普羅威登斯菌活性高于頭孢他啶、頭孢替安48倍；抗大腸埃希桿菌、陰溝腸桿菌、弗羅因德氏枸櫞酸桿菌、摩根氏菌、不動桿菌活性比頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替安強(qiáng)2256倍。頭孢匹羅、頭孢他啶對金黃色葡萄球菌的MBC分別為0.78ug/ml和12.5ug/ml，對綠膿假單胞菌的MBC分別為3.13 ug/ml和1.56 ug/ml。頭孢匹羅對腸埃希桿菌和粘質(zhì)沙雷菌的殺菌能力比頭孢他啶強(qiáng)。研究頭孢抗菌素對內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌作用試驗，由于頭孢匹羅受內(nèi)酰胺酶的影響較小，對

5、陰溝腸桿菌、弗羅因德枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌的抗菌作用強(qiáng)，而頭孢噻肟、頭孢他啶和頭孢替安受陰溝腸桿菌和弗羅因德枸櫞酸桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶的影響，抗菌能力大大降低。用10只全身感染的ICR小鼠比較抗生素的體內(nèi)抗菌能力，試驗表明頭孢匹羅有治療作用。對金黃色葡萄球菌引起的感染頭孢匹羅的ED50為0.37mg/ml，并且抗菌作用比頭孢噻肟、頭孢哌酮高89倍，比頭孢他啶強(qiáng)30倍；對大腸埃希桿菌、肺炎桿菌引起的感染，頭孢匹羅的抗菌作用比頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮強(qiáng)30倍，而對綠膿假單胞菌引起的感染，頭孢匹羅的抗菌活性比頭孢噻肟、頭孢哌酮強(qiáng)，但比頭孢他啶弱，經(jīng)過兩次給藥后，其抗菌作用等同于頭孢他啶。2) 一般

6、藥理觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液的影響，發(fā)現(xiàn)給藥量為250mg/kg對自發(fā)運(yùn)動量、抗痙攣作用、排尿、血小板凝集沒有影響；給藥量為500mg/kg對自律神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、坐骨神經(jīng)腓腸肌、血糖、血液凝固無影響；給藥量為1250mg/kg輕度增強(qiáng)睡眠、鎮(zhèn)靜作用，不引起體溫變化；給藥量為104mol/L能輕度緩解催產(chǎn)素收縮作用和對自動收縮力的抑制；給藥量104g/ML對紅細(xì)胞膜抵抗力、橫膈膜神經(jīng)肌肉無影響；動物在麻醉狀態(tài)下給藥量為207mg/kg血壓降低，心搏出量、末梢血管阻力減少；動物在麻醉狀態(tài)下給藥量為500mg/kg血壓降低，心搏數(shù)減少、呼吸量增加；動物在麻醉狀態(tài)下給藥量為20

7、0mg/kg血壓升高，心搏數(shù)增加。2.1.2 毒理研究1）急性毒性靜脈給藥高劑量注射后，小鼠輕者立即出現(xiàn)豎尾、全身發(fā)抖，重者四肢抽搐，呼吸急促，小便失禁。死亡多發(fā)生在3-5分鐘內(nèi)。低劑量注射后未見異常反應(yīng)，亦無死亡。死亡鼠尸檢心、肝、脾、肺、腎等主要臟器，肉眼觀察未見異常。小白鼠靜脈給予硫酸頭孢匹羅后測得的LD50為2933.4 (2707.5-3175.6)mg/kg。腹腔給藥15min后，小鼠出現(xiàn)豎尾、全身發(fā)抖，活動減少，靜臥，呼吸微弱。嚴(yán)重者2小時后呼吸困難而死亡，死亡多發(fā)生在24h內(nèi)。48h后存活小鼠逐漸恢復(fù)正常。死亡鼠尸檢心、肝、脾、肺、腎等主要臟器，肉眼觀察未見異常。腹腔給予硫酸頭

8、孢匹羅后測得的LD50為5236.1(4767.1-5733.8)mg/kg。2) 長期毒性小鼠的亞慢性毒性試驗結(jié)果表明頭孢匹羅的腎毒性較低，給藥劑量在8001500mg/kg/d小鼠的腎功能出現(xiàn)損傷，進(jìn)行組織學(xué)檢查未見其改變，只在400mg/kg/d和1600mg/kg/d組的小鼠出現(xiàn)可逆性蛋白尿。在小鼠的慢性毒性試驗中，出現(xiàn)了與其它頭孢菌素相似的溶酶體數(shù)量增多，體積增大的現(xiàn)象（可逆的）。高劑量組動物出現(xiàn)了紅細(xì)胞、血紅素、血細(xì)胞比容減少，但在恢復(fù)期后又恢復(fù)到正常水平。在試驗中觀察到小鼠的盲腸增大，這與毒理學(xué)無關(guān)。肝臟重量增加，但未發(fā)現(xiàn)肝的病理學(xué)變化。頭孢匹羅沒有直接對甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，

9、但能引起甲狀腺的可逆性功能損傷，總體上說甲狀腺的活性沒有被減弱，而且甲狀腺的改變僅僅在給藥后，出現(xiàn)在高劑量組動物身上，對病人來說，這種危險不太可能出現(xiàn)。3) 致突變培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變檢測試驗和嚙齒類動物微核試驗的研究結(jié)果表明頭孢匹羅沒有誘變性。4) 生殖毒性通過腹腔靜脈給藥，按200800mg/kg/d時，在大鼠的妊娠前初期、器官形成期、圍產(chǎn)期、授乳期和按12.550mg/kg/d在家兔器官形成期，藥物對生殖能力、妊娠、分娩、哺乳、新生兒未見影響；對幼年雄性大鼠，通過皮下給藥2001000mg/kg/d，對生殖能力，精子狀態(tài)無影響。2.1.3 藥代動力學(xué)研究 健康成年男子靜脈注射或靜脈滴注頭孢

10、匹羅，血藥濃度變化與劑量有依賴關(guān)系，高齡患者與成人比較，主消失相半衰期延長，AUC增加，藥物能向痰液、膽汁、腹腔內(nèi)滲出液、創(chuàng)傷滲出液、女性性器官、前列腺和脊髓液等處轉(zhuǎn)移。在健康人體內(nèi)試驗，藥物與血漿蛋白結(jié)合率為8.211.7。對于腎功能障礙者來說，由于腎功能低下，血中藥物濃度升高，半衰期延長，而尿中排泄率降低，因此，腎功能患者使用本藥時，其給藥量和給藥間隔要做調(diào)整。2.1.4 國內(nèi)、外臨床研究頭孢匹羅抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，特別適用于中性粒細(xì)胞減少患者的感染、下呼吸道嚴(yán)重感染、敗血癥、菌血癥、上下尿道并發(fā)感染及皮膚和軟組織感染。 一組3761例世界范圍的臨床療效對照試驗，全面觀察了頭孢匹羅的臨床

11、療效及細(xì)菌學(xué)療效，其中，2335例使用頭孢匹羅，1409例使用對照藥,見表1。表1 頭孢匹羅與其它藥物的療效比較感染類型治療方案劑量臨床療效（）細(xì)菌學(xué)有效率（）ICU患者頭孢匹羅2g bid37/45(82)13/17(76)頭孢他啶2g tid40/49(82)20/26(77)中性粒細(xì)胞缺乏患者頭孢匹羅2g bid92/127(72)46/55(84)頭孢他啶2g tid86/119(72)28/42(67)下呼吸道感染頭孢匹羅1g bid130/135(96)112/114(98)頭孢曲松1g bid67/67(100)59/59(100)頭孢匹羅2g bid436/472(92)207

12、/229(90)頭孢他啶2g bid2g tid140/157(89)152/160(95)53/62(85)81/84(96)敗血癥頭孢匹羅1g或2g bid170/176(97)123/138(89)頭孢他啶1g或 2g bid 2g tid45/50(90)27/30(90)皮膚和軟組織感染頭孢匹羅1g bid287/301(95)110/138(80)頭孢曲松1g bid99/103(95)52/62(80)亞胺培南0.5g bid44/45(98)7/12(58)尿道感染頭孢匹羅1g bid662/690(96)457/527(87)頭孢他啶1g bid340/356(96)236/

13、276(86)對照試驗結(jié)果表明頭孢匹羅的臨床療效和細(xì)菌學(xué)有效率與內(nèi)酰胺類抗生素相似甚至優(yōu)于內(nèi)酰胺類抗生素。 對11名婦科感染（子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎、子宮旁炎、盆腔腹膜炎、直腸子宮炎，前庭大腺膿腫）患者使用頭孢匹羅，12g/d,療程37天，結(jié)果表明，臨床有效率為100，細(xì)菌清楚率為92.3。而對15名子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎、小骨盆感染或前庭大腺膿腫患者使用頭孢匹羅，0.51g,每日2次，療程39天，臨床證實全部有效，7株分離菌中有6株被清除。對13名婦科感染患者使用頭孢匹羅，12g/d,療程510天，其臨床有效率為100，9株分離菌全部殺死。在對241名婦科小骨盆炎患者臨床試驗中，比較頭孢匹羅

14、和頭孢西丁的臨床療效，結(jié)果表明，頭孢匹羅的臨床有效率為91，頭孢西丁的臨床有效率為89，細(xì)菌復(fù)發(fā)率分別為6和5。頭孢匹羅在兒科中的應(yīng)用，選擇457例（包含3例夾雜其它感染疾病）和243例患兒進(jìn)行臨床研究評價，顯效率94.1，有效率95.3，同時發(fā)現(xiàn)頭孢匹羅對G+ 菌感染包括金黃色葡萄球菌有效率達(dá)95，對 G-菌療效達(dá)95.7，對其它各種細(xì)菌有效率為94.4。臨床試驗對其它抗生素不敏感的135例中頭孢匹羅對126例為顯著療效或有效，有效率高達(dá)93.3。試驗中發(fā)現(xiàn)，頭孢匹羅對胃腸道，心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)很小，主要出現(xiàn)腹瀉，心慌，惡心嘔吐等癥狀，對酒精代謝及造血系統(tǒng)無影響；實驗室檢查出現(xiàn)G

15、OT、GOT、總膽紅素、肌酸酐、嗜酸性白細(xì)胞升高，副作用及異常值在用藥期間就可恢復(fù)到正常水平。2.2 該藥生產(chǎn)、使用情況硫酸頭孢匹羅（Cefpirome Sulfate）于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom，目前已在全球近20個國家上市。3 國內(nèi)外有關(guān)的專利及行政保護(hù)檢索情況我國于1999年進(jìn)口注射用硫酸頭孢匹羅。2001年，德國安萬特制藥股份有限公司在我國獲硫酸頭孢匹羅靜脈注射劑（商品名：派新）的行政保護(hù)權(quán)，2004年4月26日終止行政保護(hù)。本品在中國無專利保護(hù)，故開發(fā)本品不存在侵權(quán)問題。頭孢匹羅作為第四代頭孢類抗生素，其抗菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣，并且維持有效血藥濃度的時間更長，市場潛力巨大。參考文獻(xiàn)1、 2、 鄭莉,徐楠. 第四代頭孢菌素-頭孢匹羅.華西醫(yī)學(xué)，1999；14(4)：504-507.3、 時國朝，鄧偉吾.第4代頭孢菌素-頭孢匹羅.中國新藥與臨床雜志，1999,3；18(2)：106-108.4、 劉強(qiáng)，袁紅，鄭勻江.頭孢匹羅治療肺部感