仿制藥一致性評(píng)價(jià)操作指南

1、仿制藥一致性評(píng)價(jià)仿制藥一致性評(píng)價(jià)操作指南操作指南王震王震2015-11-262015-11-26目目 錄錄一一. .一致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念一致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念二二. .最新藥品最新藥品藥品注冊(cè)分類藥品注冊(cè)分類三三. .一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)四四. .一致性評(píng)價(jià)政策法規(guī)要求一致性評(píng)價(jià)政策法規(guī)要求五五. .一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求六六. .一致性評(píng)價(jià)工作流程一致性評(píng)價(jià)工作流程八八. .一致性評(píng)價(jià)各方指責(zé)劃分一致性評(píng)價(jià)各方指責(zé)劃分七七. .一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容九九. .一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)十十. .一致性評(píng)價(jià)難點(diǎn)分析一致性評(píng)價(jià)難點(diǎn)分析十

2、一十一. .參考資料參考資料一一. .致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（1 1）仿制藥仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分活性成分、劑量劑量、規(guī)規(guī)格格劑型劑型、質(zhì)量、安全性、給藥途徑給藥途徑和治療作用的藥品。范圍：國外上市（新3類）、國內(nèi)上市（新4類）參比制劑參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，可為原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。原研藥品原研藥品是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)、在境外或境內(nèi)首先批準(zhǔn)上市的藥品。國際公認(rèn)藥品國際公認(rèn)藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品一一. .致性

3、評(píng)價(jià)相關(guān)概念（致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（2 2）生物利用度生物利用度（Bioavailability,F）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。絕對(duì)生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量；相對(duì)生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。生物等效性生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通

4、常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí), 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性 研究，但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。一一. .致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（3 3）藥學(xué)等效性藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence)(Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工

5、藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性治療等效性(Therapeutic equivalence)(Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。一一. .致性評(píng)價(jià)相關(guān)概

6、念（致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（4 4）基本相似藥物基本相似藥物（Essentially similar productEssentially similar product）：如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。一一. .致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（5 5）介質(zhì)效應(yīng)介質(zhì)效應(yīng): :由于樣品中存在干擾物質(zhì),對(duì)響應(yīng)造成的直接或間接的影響。標(biāo)準(zhǔn)樣品(Standard Sample)：在生物介質(zhì)

7、中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品（Quality Control SampleQuality Control Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測(cè)生物分析方法的效能和評(píng)價(jià)每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。分析批分析批（Analytical run/batchAnalytical run/batch）：包括待測(cè)樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動(dòng)進(jìn)樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個(gè)分析批，一個(gè)分析批也可以持

8、續(xù)幾天完成，但連續(xù)測(cè)量不宜超過3天。 高溶解度高溶解度（Highly solubleHighly soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此藥物可被認(rèn)為是高溶解度的藥物。250 ml的量來源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。高滲透性高滲透性（Highly permeableHighly permeable）：滲透性的分類標(biāo)準(zhǔn)以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測(cè)定通透人體腸壁膜的量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮組織細(xì)胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒有資料證明藥

9、物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測(cè)定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當(dāng)藥物的吸收程度達(dá)到90%時(shí)，此藥物可被認(rèn)為是高滲透性的。一一. .致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（6 6）快速溶出快速溶出（Rapidly dissolvingRapidly dissolving）:利用規(guī)定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每種介質(zhì)測(cè)定溶出度：（1）0.1mol/L HCl或符合藥典規(guī)定的無酶人工胃液；（2）pH 4.5的緩沖液；（3）pH 6.8的緩沖液或符合藥典規(guī)定的無酶人工腸液。 在上述條件下，若一個(gè)口服制劑在30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的8

10、5%以上完全溶出，則此藥物被認(rèn)為是快速溶出的。高變異性藥物高變異性藥物（Highly variable drugHighly variable drug）：當(dāng)某一藥物的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計(jì)算的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時(shí)，稱之為高變異藥物。這種變異的增加使得對(duì)樣本例數(shù)可能要求增加。二二. .最新藥品最新藥品藥品注冊(cè)分類藥品注冊(cè)分類CFDA2015年第220號(hào) 2015年11月06日注冊(cè)注冊(cè)分類分類分類分類說明說明包含的情形包含的情形監(jiān)測(cè)器期監(jiān)測(cè)器期1 1境內(nèi)外均未境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新上市的創(chuàng)新藥藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其

11、含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價(jià)鍵衍括對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。5 5年年2 2境內(nèi)外均未境內(nèi)外均未上市的改良上市的改良型新藥型新藥2.12.1

12、含有對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非含有對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。原料藥及其制劑。3 3年年2.22.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/ /或給藥途徑的制劑?；蚪o藥途徑的制劑。4 4年年2.32.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。4 4年年2.42.4含有已知活性

13、成份的新適應(yīng)癥的制劑。含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3 3年年2.52.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3 3年年3 3仿制境外上仿制境外上市、境內(nèi)未市、境內(nèi)未上市的藥品上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料其原料。（隨機(jī)臨床，病例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求）隨機(jī)臨床，病例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求）無監(jiān)測(cè)期，無監(jiān)測(cè)期，無新藥證無新藥證書書4 4仿制境內(nèi)上仿制境內(nèi)上市的藥品市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥

14、、給藥途徑和用法用量的制劑及具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料其原料。（針劑直接報(bào)產(chǎn)（針劑直接報(bào)產(chǎn)11年左右獲批）（口服年左右獲批）（口服BE1.5BE1.5年獲批）年獲批）無監(jiān)測(cè)期無監(jiān)測(cè)期5 5境外上市的境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)谒幤飞暾?qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市境內(nèi)上市境外上市的原料或制劑申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。境外上市的原料或制劑申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。三三. .一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（1 1）三三. .一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（2 2）三三. .一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（3 3）(1)(1) 體外藥學(xué)一致體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）（主要指多條溶

15、出曲線一致）(2)(2) 體內(nèi)生物利用度一致體內(nèi)生物利用度一致（即（即BEBE試驗(yàn)成功）試驗(yàn)成功）(3)(3) 臨床療效一致臨床療效一致( (獲得廣大醫(yī)獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可）生和患者的普遍認(rèn)可）臨床療效一致臨床療效一致( (治療等效治療等效TE)TE) = =體外藥學(xué)等效體外藥學(xué)等效(PE)+(PE)+體內(nèi)體內(nèi)生物等效（生物等效（BABA四四. .一致性評(píng)價(jià)政策法規(guī)要求一致性評(píng)價(jià)政策法規(guī)要求1.2013年07月11日CFDACFDA辦公廳關(guān)于關(guān)于20132013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知的通知( (食藥監(jiān)辦藥化管食藥監(jiān)辦藥化管2013

16、38201338號(hào)號(hào)) )2.2015年11月11日CFDA關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告審批若干政策的公告(2015(2015年第年第230230號(hào)號(hào)) )3.2015年11月18日CFDA關(guān)于征求關(guān)于開關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）（征求意見稿）意見的公告(CFDA2015CFDA2015年第年第231231號(hào)號(hào)) )評(píng)價(jià)對(duì)象及要求評(píng)價(jià)對(duì)象及要求序號(hào)序號(hào)評(píng)價(jià)對(duì)象評(píng)價(jià)對(duì)象法規(guī)要求法規(guī)要求1 1已經(jīng)已經(jīng)批準(zhǔn)批準(zhǔn)上市上市的仿的仿制藥制藥凡沒有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開展一致性評(píng)價(jià)?；幤?/p>

17、種基藥品種對(duì)2007年10月1日前批準(zhǔn)/基本藥物目錄（2012年版/化學(xué)藥品口服固體制劑，應(yīng)在20182018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，屆時(shí)沒有通過評(píng)價(jià)的，注銷年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，屆時(shí)沒有通過評(píng)價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。藥品批準(zhǔn)文號(hào)。非基藥品種非基藥品種-對(duì)對(duì)20072007年以前批準(zhǔn)上市年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和20072007年年1010月月1 1日之后批準(zhǔn)日之后批準(zhǔn)的質(zhì)量療效不一致的仿制藥品，十年至十五年分期分批完成.-自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3 3年內(nèi)仍未通過評(píng)價(jià)的，年內(nèi)仍未通過評(píng)價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)

18、。注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。-藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期屆滿時(shí)，仍未通過評(píng)價(jià)的，予以注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期屆滿時(shí)，仍未通過評(píng)價(jià)的，予以注銷2 2正在正在注冊(cè)注冊(cè)的仿的仿制藥制藥中國境內(nèi)已有批準(zhǔn)中國境內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥上市原研藥申請(qǐng)注冊(cè)的仿制藥沒有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的，不予批準(zhǔn)。中國境外已上市但中國境外已上市但境內(nèi)沒有批準(zhǔn)上市境內(nèi)沒有批準(zhǔn)上市原研藥原研藥-按原規(guī)定進(jìn)行審評(píng)審批，但在藥品批準(zhǔn)上市3年內(nèi)需按照國發(fā)201544號(hào)文件規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，未通過一致性評(píng)價(jià)的注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)；-企業(yè)也按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批，批準(zhǔn)上市后免于進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。3

19、 3擬注冊(cè)擬注冊(cè)的仿制藥的仿制藥-仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評(píng)審批。-國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)）申報(bào)藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通過一致性評(píng)價(jià)。激勵(lì)政策激勵(lì)政策1.1.通過一致性評(píng)價(jià)的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會(huì)公布。通過一致性評(píng)價(jià)的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會(huì)公布。2.2.企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評(píng)價(jià)和體外評(píng)價(jià)的標(biāo)識(shí)；企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評(píng)價(jià)和體外評(píng)價(jià)的標(biāo)識(shí)；3.3.企業(yè)可以申報(bào)作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)企業(yè)可以申

20、報(bào)作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。上市后的相關(guān)法律責(zé)任。4.4.通過一致性評(píng)價(jià)的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。通過一致性評(píng)價(jià)的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。5.5.醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。6.6.發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對(duì)通過一致性評(píng)價(jià)藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對(duì)通過一致性評(píng)價(jià)藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。7.7.同一品種達(dá)到同一品種達(dá)到3 3家以上通過一致性評(píng)價(jià)的，在集中采購等方面不再選用未通過評(píng)價(jià)的品家以上通過一致性評(píng)價(jià)的，在集中采購等方

21、面不再選用未通過評(píng)價(jià)的品種。種。8.8.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)資料為國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照基礎(chǔ)，按照藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法（局令第（局令第2828號(hào)）申報(bào)藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通號(hào)）申報(bào)藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通過一致性評(píng)價(jià)。過一致性評(píng)價(jià)。9.9.對(duì)在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參對(duì)在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參 比制劑，可以比制劑，可以一次性批準(zhǔn)進(jìn)口一次性批準(zhǔn)進(jìn)口，用于評(píng)價(jià)，用于評(píng)價(jià)10.10. 申請(qǐng)人按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的申請(qǐng)人按與原研藥質(zhì)量和療效一致

22、的標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的變更處方、工藝變更處方、工藝仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)。在仿仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)。在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報(bào)的補(bǔ)充申請(qǐng)制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報(bào)的補(bǔ)充申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)優(yōu)先審評(píng)五五. .一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求A.2015年2月5日關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 2015年第3號(hào)附件：1.1.普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 2. 2.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則B.2015

23、年7月15日CFDA關(guān)于實(shí)施中華人民共和國藥典關(guān)于實(shí)施中華人民共和國藥典20152015年版有關(guān)事宜年版有關(guān)事宜的公告的公告（2015年第105號(hào)）C.2015年11月12日 CFDA辦公廳關(guān)于征求普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則等意見的通知 食藥監(jiān)辦藥化管函2015663號(hào)附件：1.1.普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（征求意見稿）普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（征求意見稿）2.2.普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（征求意見稿）普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（征求意見稿）3.3.仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則仿制藥質(zhì)量

24、一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）D. 2015年11月10日CFDACFDA關(guān)于發(fā)布關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告的公告（20152015年第年第228228號(hào)）號(hào)）E.2015年12月01日CFDA關(guān)于關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告的公告（2015年第257號(hào)）（一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇1.1.選擇原則選擇原則1-1.1-1.首選國內(nèi)上市的首選國內(nèi)上市的原研藥品原研藥品作為參比制劑。如原研作為參比制劑。如原研企業(yè)同時(shí)有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選企業(yè)同時(shí)有進(jìn)口和地產(chǎn)

25、化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)口原研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國擇進(jìn)口原研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國內(nèi)上市，可選擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇內(nèi)上市，可選擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品。在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品。1-2.1-2.國際公認(rèn)的同種藥物國際公認(rèn)的同種藥物首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)同時(shí)有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)同時(shí)有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)口藥品作為參比制劑。若國際公認(rèn)的同種藥物未在口藥品作為參比制劑。若國際公認(rèn)的同種藥物未在國內(nèi)上市，則選擇在歐盟、美國上市并被

26、列為參比國內(nèi)上市，則選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的同種藥物。制劑的同種藥物。1-3.1-3.參比制劑的質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足藥品評(píng)價(jià)要求。參比制劑的質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足藥品評(píng)價(jià)要求。（一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇2.2.產(chǎn)生方式產(chǎn)生方式（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照上述要求，明確所產(chǎn)仿制藥的參比制劑，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局備案。（二）行業(yè)協(xié)會(huì)可以組織同品種企業(yè)提出參比制劑的意見，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局審核確定。（三）食品藥品監(jiān)管總局可以推薦參比制劑，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。3.3.備案和審核備案和審核（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)國家仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的任務(wù)要求和擬評(píng)價(jià)品種的情況，開展先期研究，擬定參

27、比制劑，填寫參比制劑備案申請(qǐng)表，報(bào)食品藥品監(jiān)督管理總局備案。食品藥品監(jiān)督管理總局如有異議，應(yīng)當(dāng)在接到備案文件20個(gè)工作日內(nèi)作出。（二）當(dāng)參比制劑難以確定時(shí)，企業(yè)應(yīng)將相關(guān)情況和建議報(bào)食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。（三）由行業(yè)協(xié)會(huì)提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。4.4.參比制劑的研究參比制劑的研究（一）通過備案或?qū)徍舜_定的參比制劑，由企業(yè)自行購買，并對(duì)參比制劑開展研究。（二）參比制劑應(yīng)有合法或明確來源，其批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究及藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)復(fù)核的需求。（三）企業(yè)應(yīng)對(duì)參比制劑和仿制藥開展全面對(duì)比研究。（一）（一）. .參比制劑選擇參比制

28、劑選擇1.1.參比制劑：原研或國際公認(rèn)，報(bào)總局備案（參比制劑：原研或國際公認(rèn)，報(bào)總局備案（2020個(gè)工作日）個(gè)工作日）2.2.國際公認(rèn)：歐盟、美國獲準(zhǔn)上市（獲得參比制劑地位）國際公認(rèn)：歐盟、美國獲準(zhǔn)上市（獲得參比制劑地位）3.3.首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑，優(yōu)先進(jìn)口，首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑，優(yōu)先進(jìn)口，其他地產(chǎn)化其他地產(chǎn)化4.4.再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先 歐盟、美國歐盟、美國）（）（辦理辦理一次性進(jìn)口，盡早辦理）一次性進(jìn)口，盡早辦理）5.5.最后：國際公認(rèn)（先進(jìn)口，再地產(chǎn)，再歐盟、美國）最后：國際公認(rèn)（先進(jìn)口，再地產(chǎn)，再歐盟、美國）6.

29、6.難以確定，報(bào)總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定難以確定，報(bào)總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定）7.7.批次和數(shù)量：研究批次和數(shù)量：研究+ +檢驗(yàn)復(fù)核檢驗(yàn)復(fù)核( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（1 1）1.1.適用范圍：適用范圍：普通口服固體制劑（片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片與口崩片等）2.2.對(duì)比原則：對(duì)比原則：同劑型、同規(guī)格普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評(píng)價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。3.3. 溶出儀溶出

30、儀：溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇5075轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗(yàn)方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說明。4.4.溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)：溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。4-1.介質(zhì)的選擇：應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對(duì)于溶解度受pH值影響大的藥物，可

31、能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見附件1。當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。4-2.介質(zhì)體積：推薦選擇500ml、900ml或1000ml。( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（2 2）5.5.溶出曲線的測(cè)定溶出曲線的測(cè)定5-1.溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇 取樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。5-2.溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的

32、選擇（1）連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.03.0)中考察時(shí)間不超過2小時(shí)。（2）在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過6小時(shí)。( (二）二） 普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則測(cè)定與比較指導(dǎo)原則 （3 3）6.6.溶出條件的優(yōu)化溶出條件的優(yōu)化 在截止時(shí)間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到85%以上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。 表面活性劑濃度推薦在0.011.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)

33、可使用人工胃液和人工腸液。7.7.溶出方法的驗(yàn)證溶出方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（4 4）8.8.溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較：采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。8-1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求相似因子（f2）法最適合采用34個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿足下列條件：1）應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定。2）兩條溶出曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)

34、盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過85%的時(shí)間點(diǎn)不超過1個(gè)。3）第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%，自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%。8-2.溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)1）采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時(shí)，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。2）當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。9.9.其他其他1)溶出曲線相似性的比較應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑。2)當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論

35、證。（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（1 1）1.1.沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）2.2.治療等效性：治療等效性：BEBE是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法3.3.治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效同的藥物也可能達(dá)到治療等效4.4.治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形

36、式不同（如某一化合治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效5.5.基本相似藥物基本相似藥物（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2 2）1.1.高溶解度，高滲透性，快速溶出高溶解度，高滲透性，快速溶出體外溶出體外溶出2.2.難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系體外溶出體外溶出3.BE3.BE：方法學(xué)要進(jìn)行驗(yàn)證：

37、方法學(xué)要進(jìn)行驗(yàn)證4.4.受試者數(shù)量：受試者數(shù)量：18-2418-24例（變異性大的藥物需要適當(dāng)增加例數(shù)）例（變異性大的藥物需要適當(dāng)增加例數(shù)）5.5.復(fù)方制劑：每個(gè)成分都要復(fù)方制劑：每個(gè)成分都要BEBE（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（3 3）（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（4 4）體內(nèi)體內(nèi)/ /體外評(píng)價(jià)基本原則體外評(píng)價(jià)基本原則體內(nèi)體內(nèi)/ /體外評(píng)價(jià)基本原則體外評(píng)價(jià)基本原則溶出溶出溶出溶出BEBE臨床臨床BCS BCS 類類只做體外溶出

38、只做體外溶出豁免豁免BEBE原研明確原研明確重要重要重要重要根據(jù)根據(jù)BCSBCS分類及分類及該藥特點(diǎn)判斷是該藥特點(diǎn)判斷是否進(jìn)行否進(jìn)行BEBE/ /鹽基不同鹽基不同參考參考參考參考重要重要/ /BCS BCS 類類不僅做體外溶出不僅做體外溶出還要做體內(nèi)還要做體內(nèi)BEBE劑型不同劑型不同參考參考參考參考重要重要/ /規(guī)格不同規(guī)格不同參考參考參考參考重要重要/ /BCS BCS 和和類類可以做體外溶出可以做體外溶出也可以做體內(nèi)也可以做體內(nèi)BEBE視藥物具體情況決定視藥物具體情況決定部分可豁免部分可豁免適應(yīng)癥不同適應(yīng)癥不同/ / / /必須必須國外退市國外退市/ / / /必須必須( (四）化學(xué)藥生物

39、等效性試驗(yàn)實(shí)行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)一、注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照藥品注冊(cè)的相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)要求開展一、注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照藥品注冊(cè)的相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)要求開展BEBE試驗(yàn)研究，確保研究的科學(xué)試驗(yàn)研究，確保研究的科學(xué)性、倫理合理性及研究資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，研究過程可追溯性。性、倫理合理性及研究資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，研究過程可追溯性。二、注冊(cè)申請(qǐng)人如需進(jìn)行化學(xué)藥二、注冊(cè)申請(qǐng)人如需進(jìn)行化學(xué)藥BEBE試驗(yàn)，可登陸試驗(yàn)，可登陸CFDACFDA“化學(xué)藥化學(xué)藥BEBE試驗(yàn)備案信息平臺(tái)試驗(yàn)備案信息平臺(tái)”（以（以下簡(jiǎn)稱備案平臺(tái)，網(wǎng)址：下簡(jiǎn)稱備案平臺(tái)，網(wǎng)址：），按要求填寫備案

40、信息，提交備），按要求填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號(hào)。案資料，獲取備案號(hào)。三、在填寫備案信息前，注冊(cè)申請(qǐng)人需將試驗(yàn)方案提請(qǐng)承擔(dān)三、在填寫備案信息前，注冊(cè)申請(qǐng)人需將試驗(yàn)方案提請(qǐng)承擔(dān)BEBE試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)倫理審查，并與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽署員會(huì)倫理審查，并與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽署B(yǎng)EBE試驗(yàn)合同。試驗(yàn)合同。四、注冊(cè)申請(qǐng)人需監(jiān)督承擔(dān)四、注冊(cè)申請(qǐng)人需監(jiān)督承擔(dān)BEBE試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗(yàn)方案組織試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗(yàn)方案組織BEBE試驗(yàn)。試驗(yàn)。BEBE試驗(yàn)完成后，由注冊(cè)申請(qǐng)人向試驗(yàn)完成后，由注冊(cè)申請(qǐng)人向CFDACFDA提出藥

41、品注冊(cè)申請(qǐng)并提交相關(guān)資料提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)并提交相關(guān)資料五、各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）五、各省（自治區(qū)、直轄市）FDAFDA負(fù)責(zé)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)的注冊(cè)申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所開負(fù)責(zé)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)的注冊(cè)申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所開展的展的BEBE試驗(yàn)進(jìn)行日常監(jiān)督管理，并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人完成的試驗(yàn)進(jìn)行日常監(jiān)督管理，并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人完成的BEBE試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性進(jìn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性進(jìn)行核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級(jí)行核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級(jí)FDAFDA負(fù)責(zé)同志簽發(fā)負(fù)責(zé)同志簽發(fā)CFDACFDA。六、六、CFDACFDA對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人的備案資料進(jìn)行分析和技術(shù)評(píng)估

42、，對(duì)備案資料存在明顯缺陷和安全性對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人的備案資料進(jìn)行分析和技術(shù)評(píng)估，對(duì)備案資料存在明顯缺陷和安全性存在較高風(fēng)險(xiǎn)的，及時(shí)告知注冊(cè)申請(qǐng)人，終止存在較高風(fēng)險(xiǎn)的，及時(shí)告知注冊(cè)申請(qǐng)人，終止BEBE試驗(yàn)。試驗(yàn)。CDECDE審評(píng)中心在技術(shù)審評(píng)過程中，審評(píng)中心在技術(shù)審評(píng)過程中，可對(duì)備案資料和可對(duì)備案資料和BEBE試驗(yàn)完成后的注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料提出有因核查和抽樣檢驗(yàn)；發(fā)現(xiàn)真實(shí)性試驗(yàn)完成后的注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料提出有因核查和抽樣檢驗(yàn)；發(fā)現(xiàn)真實(shí)性存在問題的，將不予批準(zhǔn)其申請(qǐng)，并向社會(huì)公開真實(shí)性方面存在的問題；必要時(shí)予以立案存在問題的，將不予批準(zhǔn)其申請(qǐng)，并向社會(huì)公開真實(shí)性方面存在的問題；必要時(shí)予以立案調(diào)查，追究注冊(cè)申

43、請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)責(zé)任人的責(zé)任，以及當(dāng)?shù)厥〖?jí)食品藥品監(jiān)管部門有關(guān)人調(diào)查，追究注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)責(zé)任人的責(zé)任，以及當(dāng)?shù)厥〖?jí)食品藥品監(jiān)管部門有關(guān)人員的監(jiān)管責(zé)任。員的監(jiān)管責(zé)任。( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)七、對(duì)七、對(duì)20152015年年1212月月1 1日前已受理的相關(guān)化學(xué)藥注冊(cè)申請(qǐng)，注冊(cè)申日前已受理的相關(guān)化學(xué)藥注冊(cè)申請(qǐng)，注冊(cè)申請(qǐng)人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u(píng)審批后開展請(qǐng)人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u(píng)審批后開展BEBE試驗(yàn)，也可以主試驗(yàn)，也可以主動(dòng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)按本公告要求備案后開展動(dòng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)按本公告要求備案后開展BEBE試驗(yàn)。試

44、驗(yàn)。八、八、20152015年年1212月月1 1日起，日起， CFDA CFDA不再受理符合本公告規(guī)定情形的不再受理符合本公告規(guī)定情形的化學(xué)藥開展化學(xué)藥開展BEBE試驗(yàn)的注冊(cè)申請(qǐng)。試驗(yàn)的注冊(cè)申請(qǐng)。一、備案范圍一、備案范圍（一）屬于下列情形的化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行（一）屬于下列情形的化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行BEBE試驗(yàn)備案：試驗(yàn)備案：1.1.仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格應(yīng)與參比制劑相一致。參比制劑應(yīng)為原研藥品。應(yīng)與參比制劑相一致。參比制劑應(yīng)為原研藥品。2.2.已批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，需通過已批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，需通過BEBE試驗(yàn)開展相應(yīng)變

45、更研究的藥品。試驗(yàn)開展相應(yīng)變更研究的藥品。3.3.已在境內(nèi)上市，需通過已在境內(nèi)上市，需通過BEBE試驗(yàn)與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量和療效一致試驗(yàn)與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品。參比制劑應(yīng)為原研藥或國際公認(rèn)的仿制藥。性評(píng)價(jià)的藥品。參比制劑應(yīng)為原研藥或國際公認(rèn)的仿制藥。（二）屬于（二）屬于其他其他情形的化學(xué)藥，如需開展情形的化學(xué)藥，如需開展BEBE試驗(yàn)，可按照藥品試驗(yàn)，可按照藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定申報(bào)受理和審評(píng)審批。注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定申報(bào)受理和審評(píng)審批。( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)二、備案程序二、備案程序（一）注冊(cè)申

46、請(qǐng)人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提出申（一）注冊(cè)申請(qǐng)人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提出申請(qǐng)，獲得該機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并簽署請(qǐng)，獲得該機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并簽署B(yǎng)EBE試驗(yàn)合試驗(yàn)合同。同。（二）注冊(cè)申請(qǐng)人開展生物等效性試驗(yàn)前（二）注冊(cè)申請(qǐng)人開展生物等效性試驗(yàn)前3030天，應(yīng)當(dāng)在國天，應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學(xué)藥家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學(xué)藥BEBE試驗(yàn)備案信試驗(yàn)備案信息平臺(tái)進(jìn)行化學(xué)藥息平臺(tái)進(jìn)行化學(xué)藥BEBE試驗(yàn)備案，按要求提交備案資料。試驗(yàn)備案，按要求提交備案資料。 （三）備案資料主要包括注冊(cè)申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品基本信息、（三）備案資料主要包括注冊(cè)申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品基本信息、處

47、方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)證明文件等。證明文件等。（四）注冊(cè)申請(qǐng)人（四）注冊(cè)申請(qǐng)人BEBE試驗(yàn)的參比制劑及各參與方的基本試驗(yàn)的參比制劑及各參與方的基本信息等向社會(huì)公開。信息等向社會(huì)公開。( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)（五）注冊(cè)申請(qǐng)人在獲得備案號(hào)后，應(yīng)在第（五）注冊(cè)申請(qǐng)人在獲得備案號(hào)后，應(yīng)在第1 1例受試者入組前在例受試者入組前在CFDACFDA藥物臨床藥物臨床試

48、驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)完成開展試驗(yàn)前的所有信息登記，并由試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)完成開展試驗(yàn)前的所有信息登記，并由CFDACFDA向社向社會(huì)公示；會(huì)公示；1 1年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，注冊(cè)申請(qǐng)人須說明情況；年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，注冊(cè)申請(qǐng)人須說明情況；2 2年年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，所獲得備案號(hào)自行失效。內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，所獲得備案號(hào)自行失效。（六）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（六）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCPGCP），按照），按照試驗(yàn)方案開展試驗(yàn)方案開展BEBE試驗(yàn)。試驗(yàn)。BEBE試驗(yàn)過程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、

49、工試驗(yàn)過程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、工藝等發(fā)生變更，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)停止試驗(yàn)，通過備案平臺(tái)提交試驗(yàn)中止的申請(qǐng)，藝等發(fā)生變更，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)停止試驗(yàn)，通過備案平臺(tái)提交試驗(yàn)中止的申請(qǐng)，CFDACFDA將公示其中止試驗(yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)變更情況，向?qū)⒐酒渲兄乖囼?yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)變更情況，向CFDACFDA提交備案變提交備案變更資料，生成新的備案號(hào)后重新開展更資料，生成新的備案號(hào)后重新開展BEBE試驗(yàn)。試驗(yàn)。（七）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在（七）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在BEBE試驗(yàn)完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺(tái)提交試驗(yàn)完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺(tái)提交BEBE試試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或情況說明。驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或情況說明。（八

50、）注冊(cè)申請(qǐng)人完成（八）注冊(cè)申請(qǐng)人完成BEBE試驗(yàn)后，應(yīng)將試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)資料、備案信息及變更情試驗(yàn)后，應(yīng)將試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)資料、備案信息及變更情況提交況提交CFDA CFDA ，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。注冊(cè)申請(qǐng)人要承諾其注，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。注冊(cè)申請(qǐng)人要承諾其注冊(cè)申請(qǐng)資料及數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、規(guī)范。冊(cè)申請(qǐng)資料及數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、規(guī)范。六六. .一致性評(píng)價(jià)工作流程一致性評(píng)價(jià)工作流程1.一致性評(píng)價(jià)理念一致性評(píng)價(jià)理念2.2.一致性評(píng)價(jià)審評(píng)流程一致性評(píng)價(jià)審評(píng)流程3.3.企業(yè)自評(píng)流程企業(yè)自評(píng)流程1.一致性評(píng)價(jià)理念一致性評(píng)價(jià)理念2.2.一致性評(píng)價(jià)審評(píng)流程一致性評(píng)價(jià)審評(píng)流程3.3.企業(yè)自評(píng)流程企

51、業(yè)自評(píng)流程食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號(hào)七七. .一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容資料格式資料格式(一）2015年11月6日關(guān)于征求藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案和關(guān)于征求藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案和化化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案兩個(gè)征求意見稿意見的公告兩個(gè)征求意見稿意見的公告20152015年年 第第220220號(hào)號(hào) 附件附件2.doc2.doc（二）2015年11月27日食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號(hào)cfdacfda辦公廳辦公廳關(guān)于征求關(guān)于征求化學(xué)仿制藥化學(xué)仿制藥CTDCTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求意見的通知意見的通

52、知附件： 1.1.化學(xué)仿制原料藥化學(xué)仿制原料藥CTDCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表格式申報(bào)主要研究信息匯總表2.2.化學(xué)仿制原料藥化學(xué)仿制原料藥CTDCTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求3.3.化學(xué)仿制制劑化學(xué)仿制制劑CTDCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表格式申報(bào)主要研究信息匯總表4.4.化學(xué)仿制制劑化學(xué)仿制制劑CTDCTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求5.5.化學(xué)仿制制劑化學(xué)仿制制劑CTDCTD格式主要研究信息匯總表和申報(bào)資料撰寫要求格式主要研究信息匯總表和申報(bào)資料撰寫要求（生物等效性試驗(yàn)）（生物等效性試驗(yàn)）七七. .一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及

53、內(nèi)容資料內(nèi)容資料內(nèi)容八八. .一致性評(píng)價(jià)各方指責(zé)劃分一致性評(píng)價(jià)各方指責(zé)劃分8-1.8-1.企業(yè)職責(zé)企業(yè)職責(zé)8-2.CFDA8-2.CFDA職責(zé)職責(zé)8-3.8-3.評(píng)價(jià)辦公室職責(zé)評(píng)價(jià)辦公室職責(zé)8-4.8-4.專家委員會(huì)和省級(jí)藥監(jiān)部門職責(zé)專家委員會(huì)和省級(jí)藥監(jiān)部門職責(zé)8-5.8-5.檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和第三方職責(zé)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和第三方職責(zé)九九. .一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)（一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)（1 1）1.1.評(píng)價(jià)品種確定應(yīng)放在首位評(píng)價(jià)品種確定應(yīng)放在首位2.2.以最快速度落實(shí)參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評(píng)、變更工藝處方、以最快速度落實(shí)參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評(píng)、變更工藝處方、省所復(fù)核

54、、省所復(fù)核、BEBE）3.3.按品種對(duì)公司重要程度進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)排序（對(duì)照品未解決前藥學(xué)研究暫緩）按品種對(duì)公司重要程度進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)排序（對(duì)照品未解決前藥學(xué)研究暫緩）4.4.原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動(dòng)！原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動(dòng)！5.5.迅速啟動(dòng)自評(píng)，需要變更處方工藝的分秒必爭(zhēng)！迅速啟動(dòng)自評(píng)，需要變更處方工藝的分秒必爭(zhēng)！6.6.變更處方和工藝的最好機(jī)會(huì)！變更處方和工藝的最好機(jī)會(huì)！ 7.7.仿制藥注冊(cè)資料一次性提供，沒有發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì)仿制藥注冊(cè)資料一次性提供，沒有發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì). .8.8.自自20152015年年1212月月1 1日起，仿制藥生物等效性試驗(yàn)由

55、審批制改為備案制。日起，仿制藥生物等效性試驗(yàn)由審批制改為備案制。8-1.8-1.生物等效性試驗(yàn)用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。生物等效性試驗(yàn)用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。8-2.8-2.申請(qǐng)人開展生物等效性試驗(yàn)前，應(yīng)按申請(qǐng)人開展生物等效性試驗(yàn)前，應(yīng)按CFDACFDA制定的管理規(guī)定與技術(shù)要求于試驗(yàn)前制定的管理規(guī)定與技術(shù)要求于試驗(yàn)前3030天向天向CFDACFDA提交提交備案資料。備案資料。8-3.8-3.試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)過程中，CFDACFDA發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的，可隨時(shí)要求申請(qǐng)人暫停試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的，可隨時(shí)要求申請(qǐng)人暫停試驗(yàn). .8-4.8-4.申請(qǐng)人有資料弄虛作假行為的，申請(qǐng)人有資料弄虛作假行為的，CFDACFDA終止其終止其BEBE試驗(yàn)，撤銷備案號(hào)；自發(fā)現(xiàn)之日起，試驗(yàn)，撤銷備案號(hào)；自發(fā)現(xiàn)之日起，3 3年內(nèi)不接受年內(nèi)不接受其提交該品種的其提交該品種的BEBE試驗(yàn)備案，試驗(yàn)備案，1 1年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，已經(jīng)受理的予以退回。年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，已經(jīng)受理的予以退回。CFDACFDA向社會(huì)公布相關(guān)參與資料弄虛作假的申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或合同研究組織及其直接責(zé)任人，向社向社會(huì)公布相關(guān)參與資料弄虛作假的申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或合同研究組織及其直接責(zé)任人，向社會(huì)公布相關(guān)組織機(jī)構(gòu)代碼、人員身份證號(hào)碼等信息。涉及違法