狼瘡治療經(jīng)驗-循證2012廣州

1、2012 趙巖趙巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科Ann Rheum Dis 2008;67:195治療：從經(jīng)驗到循證治療：從經(jīng)驗到循證活動性狼瘡腎病患者均要接受腎活檢，分型和活動性狼瘡腎病患者均要接受腎活檢，分型和判斷疾病活動度判斷疾病活動度均應(yīng)接受均應(yīng)接受HCQ治療治療均應(yīng)接受均應(yīng)接受ACEI或或ARB的治療的治療Bp應(yīng)控制在應(yīng)控制在130/80一下，一下，LDL100mg/l應(yīng)使應(yīng)使用他汀類藥物用他汀類藥物ACR 2011Furness PN. Am J Surg Pathol 2006 August. III/IV型誘導(dǎo)：型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d)和和CTX療效相當(dāng)，療

2、效相當(dāng)，+MP在沖擊在沖擊3天隨后激素天隨后激素0.5-1.0mg/kg/d數(shù)周，數(shù)周，漸減至安全有效劑量維持漸減至安全有效劑量維持NIH或或EULAR方案，方案，CTX療效相當(dāng)療效相當(dāng)維持期：維持期：MMF(1-2g/d)或或AZA(2mg/kg/d)ACR 2011輕癥腎?。ㄝp癥腎?。↖I和部分和部分III型型LN）III型：無新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)型：無新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)3、腎功能無損傷、蛋白尿腎功能無損傷、蛋白尿25%腎小球、慢性指數(shù)腎小球、慢性指數(shù)4或慢性或慢性指數(shù)指數(shù)3但活動指數(shù)但活動指數(shù)10、腎功能有損傷、蛋白尿、腎功能有損傷、蛋白尿4g/d嚴重的血象改變（如

3、血小板減少嚴重的血象改變（如血小板減少20103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等精神神經(jīng)狼瘡等Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451提高近期存活誘導(dǎo)緩解 提高近期存活 提高遠期存活鞏固維持提高遠期存活防治并發(fā)癥狼 瘡 的 誘 導(dǎo) 緩 解 治 療狼 瘡 的 誘 導(dǎo) 緩 解 治 療目標治療目標治療(T2T)：緩解或部分緩解：緩解或部分緩解CR：蛋白尿蛋白尿0.5g/24hr,GFR正常正常（20%，6個月；個月；60-79%，2年）年）PR：蛋白尿減少蛋白尿減少IvCTXAZAIvCTXMMF=AZA長期維持：長期維持：MMF優(yōu)于優(yōu)于AZA羥基氯喹是基礎(chǔ)用

4、藥羥基氯喹是基礎(chǔ)用藥Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451V型誘導(dǎo)：型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d，6月月)和激素和激素0.5mg/kg/d，6月后漸減至安全有效劑量維持月后漸減至安全有效劑量維持有效有效MMF或或AZA維持維持無效者用無效者用CTX+MP治療治療ACR 2011LMN (活檢證實活檢證實) V + III / V + IV輕微：輕微： ACEI / ARB ACEI / ARB predpred中重度：中重度：ACEI / ARB + ACEI / ARB + PredPred + AZA + AZA嚴重嚴重/ / 難治性：難治

5、性：ACEI ACEI / ARB / ARB + + PredPred + + MMF / CSA / MMF / CSA / TacTac / CYC / / CYC / MMF + MMF + TacTac / / 實驗性治療如：實驗性治療如：sirolimussirolimus, , infliximabinfliximab, , rituximabrituximabTreat as proliferative LNMokCC.NatureClinPractNephrolreview2009 Pure VMMFTacLEFAZAHCQACEI/ARB病例病例女性，女性，27歲，孕歲，孕

6、20w；主訴主訴“浮腫、蒼白伴視力下降浮腫、蒼白伴視力下降4個月，少尿個月，少尿1月余月余”BP170/100mmHg；Lab：血常規(guī)：血常規(guī)：WBC5.62109/L,Hb77g/L,PLT65109/L;尿常規(guī)：尿常規(guī)：Pro+,BLD+;B超：雙側(cè)胸水超：雙側(cè)胸水產(chǎn)科診斷產(chǎn)科診斷重度妊高癥重度妊高癥-先兆子癇先兆子癇產(chǎn)科治療產(chǎn)科治療硫酸鎂解痙、降壓、利尿硫酸鎂解痙、降壓、利尿療效不佳療效不佳孕中期引產(chǎn)孕中期引產(chǎn)進一步檢查進一步檢查？引產(chǎn)引產(chǎn)2周后（當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)科）周后（當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)科）浮腫加重，雙眼充血水腫，視力下降，劇烈頭痛，尿量進行性浮腫加重，雙眼充血水腫，視力下降，劇烈頭痛，尿量進行性

7、減少減少,夜間不能平臥。夜間不能平臥。Lab：Hb75g/L,PLT95109/L;Alb22g/L,Cr194.6umol/L381.4umol/L（1周內(nèi)）周內(nèi)）B超：雙腎大小正常，肝彌漫病變，脾大超：雙腎大小正常，肝彌漫病變，脾大CT：頭顱（：頭顱（-），眼瞼及淚腺軟組織腫脹），眼瞼及淚腺軟組織腫脹ANA+1:3200,dsDNA26%,C3,c-ANCA內(nèi)科診斷內(nèi)科診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡腎炎狼瘡腎炎急性腎功能不全急性腎功能不全治療治療規(guī)律血透規(guī)律血透激素沖擊序貫足量激素（激素沖擊序貫足量激素（1月）月）CTX0.4g/周周5周周療效療效尿尿200-300ml/d，BP18

8、0/110mmHg，反復(fù)發(fā)作心衰；，反復(fù)發(fā)作心衰；眼底：視乳頭水腫，后極可見出血、大量黃白色滲出；眼底：視乳頭水腫，后極可見出血、大量黃白色滲出；透前肌酐透前肌酐526.1umol/L，24小時尿蛋白小時尿蛋白4.72g；Hb77g/L,PLT129109/L;Alb27g/L；我院門診我院門診Lab:ANA+H1:640,dsDNA191U/ml;補體（補體（-）ENA:SSA+,SSB+LA(-),ACL(-),2GP1(-);ANCA(-);anti-GBM(-);臨床臨床惡性高血壓（眼底、反復(fù)發(fā)作心衰）惡性高血壓（眼底、反復(fù)發(fā)作心衰）ARFHb,PLTLN診斷明確，激素沖擊診斷明確，激

9、素沖擊+免疫抑制劑療效不顯著免疫抑制劑療效不顯著腎活檢：腎活檢： IF:Full house病理診斷：病理診斷：III(A)LN,血栓性微血管?。ㄑㄐ晕⒀懿。═MA） 似曾相識似曾相識惡性高血壓惡性高血壓腎活檢腎活檢治療治療激素激素+CTXHD卡托普利卡托普利ARBCCB隨訪隨訪出院情況尿量1500ml/d，Cr150 umol/L，脫離透析24小時尿蛋白1.32g dsDNA(-),補體(-)1年后隨訪（僅用激素（僅用激素2片片+雷公藤多甙雷公藤多甙3片片/d+ARB1片片/d）可從事家務(wù)勞動BP120/80mmHgCr150 umol/L，24小時尿蛋白0.53gdsDNA(-),補體

10、(-)臨床概念臨床概念TTPHUSTMA病理概念病理概念小動脈血栓小動脈血栓內(nèi)膜水腫、內(nèi)皮內(nèi)膜水腫、內(nèi)皮 腫脹增寬腫脹增寬血管壁纖維素樣血管壁纖維素樣壞死壞死 研究背景腎功能：腎功能：SCr高，易高，易ARF血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少血壓：高血壓明顯血壓：高血壓明顯治療反應(yīng)差治療反應(yīng)差結(jié)果-臨床LN伴伴TMA存在存在2種機制？種機制？富免疫沉積型富免疫沉積型TMA免疫因素免疫因素寡免疫沉積型寡免疫沉積型TMA直接的血管內(nèi)皮損傷直接的血管內(nèi)皮損傷機制決定治療反應(yīng)：機制決定治療反應(yīng)：富免疫型富免疫型TMA免疫因素較多免疫因素較多對激素對激素+免疫抑制劑反應(yīng)較好免疫抑制劑反

11、應(yīng)較好寡免疫型寡免疫型TMA免疫因素較少免疫因素較少對激素對激素+免疫抑制劑反應(yīng)較差免疫抑制劑反應(yīng)較差幾點提示：幾點提示： LN伴伴TMA分亞型的必要性分亞型的必要性預(yù)后不同；預(yù)后不同； LN伴伴TMA的治療不應(yīng)該千篇一律；的治療不應(yīng)該千篇一律；富免疫沉積型：激素富免疫沉積型：激素+免疫抑制劑方案合適免疫抑制劑方案合適+ACEI寡免疫沉積型：？（激素寡免疫沉積型：？（激素+免疫抑制劑？免疫抑制劑？ACEI/ARB？）？）抗凝治療是基本治療抗凝治療是基本治療 重視啟動治療后重視啟動治療后3個月以內(nèi)的治療反應(yīng)個月以內(nèi)的治療反應(yīng)； 對懷疑對懷疑LN伴伴TMA的患者行腎活檢的必要性的患者行腎活檢的必要

12、性制定治療方案、預(yù)測治療反應(yīng)和制定治療方案、預(yù)測治療反應(yīng)和預(yù)后。預(yù)后。為什么在腎病領(lǐng)域強調(diào)為什么在腎病領(lǐng)域強調(diào)ACEI/ARB的使用的使用ACEI/ARB&CCB、beta-block減少尿蛋白減少尿蛋白延緩延緩GFR 壓力依賴作用壓力依賴作用降低全身血壓降低全身血壓降低腎小球濾過壓降低腎小球濾過壓非壓力依賴作用非壓力依賴作用血管緊張素血管緊張素 IIII與終末器官損害之間的關(guān)系與終末器官損害之間的關(guān)系GFRGFR蛋白尿蛋白尿醛固酮釋放醛固酮釋放腎小球硬化腎小球硬化Adapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:99710

13、08; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whit

14、ehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.AIIIIAT1receptor動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化血管收縮血管收縮血管增生血管增生內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂左心室肥厚左心室肥厚纖維化纖維化重構(gòu)重構(gòu)細胞凋亡細胞凋亡卒中卒中死亡死亡高血壓高血壓心肌梗死心肌梗死心衰心衰腎衰腎衰RASRAS與心腎事件鏈的關(guān)系與心腎事件鏈的關(guān)系RAS激活激活危險

15、因素：高血壓危險因素：高血壓、糖尿病、高血脂、糖尿病、高血脂內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂微血管病變微血管病變動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化、左室肥大左室肥大冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死左室重構(gòu)左室重構(gòu)心力衰竭心力衰竭終末期大血管終末期大血管和心臟疾病和心臟疾病死亡死亡內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿腎性蛋白尿腎性蛋白尿終末期腎病終末期腎病ARB劑量加倍劑量加倍限鹽和限鹽和ARB利尿劑和利尿劑和ARB聯(lián)合聯(lián)合聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥ACEI和和ARB出現(xiàn)出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測下降后的處理及監(jiān)測K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality

16、 Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 療程療程 1212月月 LNLN病理證實病理證實2424小時尿蛋白小時尿蛋白500mg500mg 2006, John Hopkins Cohort 2006, John Hopkins Cohort孕婦：無活動，無需治療；孕婦：無活動，無需治療；輕度活動，輕度活動，HCQ(0.2-0,4/d)；明顯活動，激素明顯活動，激素+HCQ，必要時加用，必要時加用AZA復(fù)發(fā)者可以使用復(fù)發(fā)者可以使用RTX，或鈣調(diào)劑（，或鈣調(diào)劑（CyA，F(xiàn)K506)ACR 2011商品名商品名

17、生產(chǎn)廠家生產(chǎn)廠家規(guī)格規(guī)格價格（粒）價格（粒）1.0g/d/月月驍悉驍悉上海羅氏上海羅氏0.25*40粒粒172040素能素能浙江海正藥業(yè)浙江海正藥業(yè)0.25*40粒粒8960賽可平賽可平浙江中美華東浙江中美華東0.25*40粒粒11.51380順友順友浙江尖峰浙江尖峰0.25*40粒粒91080扶異扶異成都天銀制藥有限公司成都天銀制藥有限公司0.25*40粒粒78402011年度進展和展望年度進展和展望 NETsNETs的作用（中性粒細胞外復(fù)合體）的作用（中性粒細胞外復(fù)合體） 亞臨床表型的確立亞臨床表型的確立 新的治療方向：個體化的生物治療新的治療方向：個體化的生物治療 激活的中性粒細胞死亡并

18、向細胞外釋放大量折疊的核酸激活的中性粒細胞死亡并向細胞外釋放大量折疊的核酸DNADNA，并，并與陰離子抗微生物多肽（與陰離子抗微生物多肽（LL37,HNPLL37,HNP）形成復(fù)合體（）形成復(fù)合體（NETsNETs) )NETsNETs：可觸發(fā)：可觸發(fā)TLR-7,9TLR-7,9，激活固有免疫。，激活固有免疫。NETsNETs：可與：可與pDCpDC表面表面FcrIIaFcrIIa（FCGR2AFCGR2A編碼）結(jié)合，激活編碼）結(jié)合，激活pDCpDC，釋放，釋放IFNaIFNa。進一步了解進一步了解SLE免疫異常的早期階段免疫異常的早期階段對傳統(tǒng)的特異性免疫異常形成挑戰(zhàn)對傳統(tǒng)的特異性免疫異常形成挑戰(zhàn) NETsNETs的作用（中性粒細胞外復(fù)合體）的作用（中性粒細胞外復(fù)合體） 亞臨床表型的確立亞臨床表型的確立 新的治療方向：個體化的生物治療新的治療方向：個體化的生物治療 HLA-DR3-IRF5HLA-DR3-IRF5FCDR2A-PXKFCDR2A-PXKPTPN22PTPN22IRF5IRF5STAT4STAT4亞型亞型1 1：HLA-DRB1-0301HLA-DRB1-0301和狼瘡腎