08抗腫瘤藥烷化劑

1、腫瘤 細胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下發(fā)生過度增殖而生成的新生物。 良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織，即不轉(zhuǎn)移，對人體健康影響較??； 惡性腫瘤：增殖迅速，能侵入周圍組織，潛在的危險性大。我國腫瘤病的情況 中國衛(wèi)生部的統(tǒng)計資料表明：中國每年新生腫中國衛(wèi)生部的統(tǒng)計資料表明：中國每年新生腫瘤者總數(shù)約瘤者總數(shù)約212.7212.7萬人左右，其中，每年有萬人左右，其中，每年有106106萬左右的惡性腫瘤新生患者；同時全國約有萬左右的惡性腫瘤新生患者；同時全國約有268.5268.5左右的腫瘤現(xiàn)有患者，其中惡性腫瘤患者左右的腫瘤現(xiàn)有患者，其中惡性腫瘤患者約約148.5148.5萬左右。萬左

2、右。 據(jù)統(tǒng)計，目前在各種癌癥中死亡率最高的是肺據(jù)統(tǒng)計，目前在各種癌癥中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌癥患者死亡人數(shù)的癌、肝癌胃癌占全部癌癥患者死亡人數(shù)的74.3%74.3%。 常見的癌癥有食管癌、結(jié)腸癌、白血病、乳腺常見的癌癥有食管癌、結(jié)腸癌、白血病、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腦瘤、淋巴癌等。癌、宮頸癌、卵巢癌、腦瘤、淋巴癌等。 惡性腫瘤惡性腫瘤 嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病死亡率第二位死亡率第二位僅次于心腦血管疾病僅次于心腦血管疾病抗腫瘤藥的應(yīng)用 始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤 現(xiàn)在化學治療已經(jīng)有很大進展現(xiàn)在化學治

3、療已經(jīng)有很大進展 應(yīng)用趨勢：應(yīng)用趨勢： 單一治療單一治療綜合治療綜合治療 單一藥物單一藥物聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 保守治療保守治療根治治療根治治療抗腫瘤藥分類抗腫瘤藥分類根據(jù)作用靶點根據(jù)作用靶點 直接作用于直接作用于dna dna 生物烷化劑生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來霉素、金屬鉑配合物、博來霉素類、類、dnadna拓撲異構(gòu)酶抑制劑拓撲異構(gòu)酶抑制劑 干擾干擾dnadna合成的藥物合成的藥物 抗代謝藥物抗代謝藥物 作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成 某些天然活性成分某些天然活性成分腫瘤的治療方法腫瘤的治療方法癌癥晚期不適合手術(shù)癌癥晚期不適合手術(shù)手術(shù)手術(shù)放療放療藥

4、物藥物對身體正常細胞的傷害大對身體正常細胞的傷害大化學治療為主化學治療為主.抗代謝物抗代謝物2抗腫瘤藥物有效成分抗腫瘤藥物有效成分4烷化劑烷化劑3 1抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素3 3抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤金屬化合物3 5 在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物有活潑的親電性基團的化合物 與生物大分子中含有豐富電子的基團（如與生物大分子中含有豐富電子的基團（如dnadna、rnarna或某些重要的酶類）或（如氨基、或某些重要的酶類）或（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）巰基、羥基、羧基、磷酸基等） 發(fā)生共

5、價結(jié)合，使其喪失活性。發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性。第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑烷化劑毒副反應(yīng)烷化劑毒副反應(yīng) 屬于細胞毒類藥物屬于細胞毒類藥物: :對增生對增生較快的正常細胞，同樣產(chǎn)生較快的正常細胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細胞、腸上抑制作用如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞胞 產(chǎn)生嚴重的副反應(yīng)產(chǎn)生嚴重的副反應(yīng)惡心惡心嘔吐嘔吐骨髓抑制骨髓抑制脫發(fā)等脫發(fā)等烷化劑種類烷化劑種類1.22.33.44.學學 習習 內(nèi)內(nèi) 容容一、一、 氮芥類氮芥類1.1.脂肪氮芥脂肪氮芥-鹽酸氮芥鹽酸氮芥1.1 1.1 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 芥子氣芥子氣 來源于芥子氣來源于芥子氣 第一次世界大戰(zhàn)期

6、間作為毒氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣 烷化劑毒劑烷化劑毒劑 發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用 由于對人的毒性太大，不可能作為藥用由于對人的毒性太大，不可能作為藥用1.脂肪氮芥脂肪氮芥-鹽酸氮芥鹽酸氮芥u載體部分：載體部分： r r可以為脂肪基、可以為脂肪基、芳香、氨基酸、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等雜環(huán)、甾體等 影響藥物的吸收、影響藥物的吸收、分布等藥代動力分布等藥代動力學性質(zhì)，提高選學性質(zhì)，提高選擇性、抗腫瘤活擇性、抗腫瘤活性，影響毒性等。性，影響毒性等。v烷基化部分烷基化部分: :抗腫瘤活性的功能基抗腫瘤活性的功能基根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為分為脂肪

7、氮芥、芳香氮芥、脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥1.2 1.2 脂肪氮芥脂肪氮芥結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點1.脂肪氮芥脂肪氮芥-鹽酸氮芥鹽酸氮芥1.3 1.3 脂肪氮芥作用機理脂肪氮芥作用機理慢慢快快快快慢慢1.脂肪氮芥脂肪氮芥-鹽酸氮芥鹽酸氮芥1.4 1.4 理化性質(zhì)理化性質(zhì)-穩(wěn)定性穩(wěn)定性1.脂肪氮芥脂肪氮芥-鹽酸氮芥鹽酸氮芥1.5 1.5 鹽酸氮芥鹽酸氮芥缺點缺點1.脂肪氮芥脂肪氮芥-鹽酸氮芥鹽酸氮芥2.2.氮芥結(jié)構(gòu)改造氮芥結(jié)構(gòu)改造2.脂肪氮芥脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造2.1 2.1 氮芥結(jié)構(gòu)改造氮芥結(jié)構(gòu)改造-1苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥( (瘤可寧瘤可寧)

8、 ) 治療慢性淋巴性白血病的治療慢性淋巴性白血病的首選藥物首選藥物 臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好2.脂肪氮芥脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造2.12.1氮芥結(jié)構(gòu)改造氮芥結(jié)構(gòu)改造-2溶肉瘤素溶肉瘤素( (美法侖美法侖) )注射給藥注射給藥左旋大于右旋，外消旋體左旋大于右旋，外消旋體對卵巢癌、乳腺癌、淋巴對卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好。肉瘤等療效較好。甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素( (氮甲氮甲) )口服給藥，口服給藥，左旋大于右旋，外消旋體左旋大于右旋，外消旋體對精原細胞瘤有顯著療效，對精原細胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低。選擇性高，毒

9、性低。2.脂肪氮芥脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造2.1 2.1 氮芥結(jié)構(gòu)改造氮芥結(jié)構(gòu)改造-32.脂肪氮芥脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 2.2 2.2 芳香氮芥作用機理芳香氮芥作用機理2.脂肪氮芥脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3. 3. 芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3.13.1 環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)特點環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)特點3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3.23.2 環(huán)磷酰胺發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺發(fā)現(xiàn)3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺含一個結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)含一個結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末晶性粉末mp.48.5-52c失去結(jié)晶失去結(jié)晶 水液化水液化性質(zhì)性質(zhì)環(huán)

10、磷酰胺的水溶液環(huán)磷酰胺的水溶液(2%)ph4.06.0時時,磷酰胺基不穩(wěn)磷酰胺基不穩(wěn)定定,易分解易分解;加熱更易分解。加熱更易分解。含一個結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)含一個結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末晶性粉末mp.48.5-52c失去結(jié)晶失去結(jié)晶 水液化水液化性質(zhì)性質(zhì)環(huán)磷酰胺的水溶液環(huán)磷酰胺的水溶液(2%)ph4.06.0時時,磷酰胺基不穩(wěn)磷酰胺基不穩(wěn)定定,易分解易分解;加熱更易分解。加熱更易分解。3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3.33.3 環(huán)磷酰胺性質(zhì)環(huán)磷酰胺性質(zhì) 環(huán)磷酰胺的注射劑為什么配成粉針劑且溶解環(huán)磷酰胺的注射劑為什么配成粉針劑且溶解后需立即使用？后需立即使用？案案例例分分析析分析：分析：

11、環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更水解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉針易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉針劑，臨用前新鮮配制，溶解后短期內(nèi)使用。劑，臨用前新鮮配制，溶解后短期內(nèi)使用。3.43.4 環(huán)磷酰胺的合成環(huán)磷酰胺的合成本品的無水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成本品的無水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出水合物而結(jié)晶析出3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3.53.5 代謝途徑代謝途徑3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺3.63.6 選擇性選擇性3.芳香氮芥芳

12、香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺用途：用途：抗瘤譜較廣抗瘤譜較廣用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等。多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等。對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 長期應(yīng)用，男性可致睪丸萎縮及精子缺乏。長期應(yīng)用，男性可致睪丸萎縮及精子缺乏。婦女可致閉經(jīng)婦女可致閉經(jīng),卵巢纖維化或致畸胎。卵巢纖維化或致畸胎。膀胱毒性源于丙烯醛。膀胱毒性源于丙烯醛。3.73.7 用途及不良反應(yīng)用途及不良反應(yīng)3.芳香氮芥芳香氮芥-環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：毒性較其他氮芥類藥物小毒性較其他氮芥類藥物小化學名：

13、化學名：1，1，1-硫次膦基三氮丙啶硫次膦基三氮丙啶 二、乙撐亞胺類二、乙撐亞胺類-塞替派塞替派鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)v本品水溶液與硝酸共熱后，本品水溶液與硝酸共熱后，加入鉬試劑產(chǎn)生黃色沉淀，放加入鉬試劑產(chǎn)生黃色沉淀，放置后變綠色。置后變綠色。本品水溶液與硝酸及高錳酸本品水溶液與硝酸及高錳酸鉀作用，再加入氯化鋇試劑鉀作用，再加入氯化鋇試劑產(chǎn)生沉淀。產(chǎn)生沉淀。1.1.塞替派的性質(zhì)塞替派的性質(zhì)2.2.吸收與代謝吸收與代謝 在肝臟中被肝在肝臟中被肝p450酶系代謝生成替派，發(fā)揮作用。酶系代謝生成替派，發(fā)揮作用。 該藥對酸不穩(wěn)定，遇酸亞乙基胺環(huán)易破裂，在胃腸該藥對酸不穩(wěn)定，遇酸亞乙基胺環(huán)易破裂，在胃腸道吸收

14、較差，不能口服，須通過靜脈注射給藥。道吸收較差，不能口服，須通過靜脈注射給藥。npnon替哌npnsn噻替哌卵巢癌卵巢癌乳腺癌乳腺癌膀胱癌首選膀胱癌首選消化道癌消化道癌3.3.用途用途三、亞硝基脲類三、亞硝基脲類 卡莫司汀卡莫司汀 洛莫司汀洛莫司汀 司莫司汀司莫司汀 均具有均具有-氯乙基亞硝基脲氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性。具有廣譜抗腫瘤活性。 -氯乙基具有較強的親脂性，氯乙基具有較強的親脂性，因此易通過血腦屏障，適用于因此易通過血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。亞硝基脲類亞硝基脲類-卡莫司汀卡莫司汀化學

15、名：化學名：1，3-雙（雙（-氯乙基）氯乙基）-1-亞硝基脲，亞硝基脲，又名：卡氯芥，又名：卡氯芥，bcnu1.卡莫司汀結(jié)構(gòu)特點卡莫司汀結(jié)構(gòu)特點亞硝基脲類亞硝基脲類-氯乙基亞硝基脲氯乙基亞硝基脲2.2.卡莫司汀的性質(zhì)卡莫司汀的性質(zhì)在生理在生理ph環(huán)境下易發(fā)生分解環(huán)境下易發(fā)生分解2脲的結(jié)構(gòu)，脲的結(jié)構(gòu)，酸性和堿性溶液中相當不穩(wěn)定，易發(fā)酸性和堿性溶液中相當不穩(wěn)定，易發(fā)生分解，生分解， 放出氮氣和二氧化碳。放出氮氣和二氧化碳。3 1 -生成親核性試劑與使生成親核性試劑與使dna組分發(fā)生烷基化組分發(fā)生烷基化-達到治療的作用達到治療的作用3.3.亞硝基脲的作用機制亞硝基脲的作用機制 腦瘤腦瘤.轉(zhuǎn)移性腦瘤轉(zhuǎn)

16、移性腦瘤其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤.4.4.亞硝基脲的用途亞硝基脲的用途5.5.同類藥物同類藥物 對肺癌及轉(zhuǎn)移性對肺癌及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效優(yōu)于卡腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀莫司汀 抗腫瘤療效優(yōu)于卡抗腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀，毒性低。莫司汀，毒性低。 選擇性提高，選擇性提高，副作用下降，副作用下降，對胰小島細胞對胰小島細胞癌有獨特療效。癌有獨特療效。洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀oohohnhohohnono鏈佐星鏈佐星化學名：化學名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯又稱為馬利蘭又稱為馬利蘭四、磺酸酯類四、磺酸酯類-白消安白消安1. 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點非氮芥類的烷化劑非

17、氮芥類的烷化劑4個次甲基的雙甲磺酸酯個次甲基的雙甲磺酸酯2. 作用機制作用機制與氨基酸、蛋白質(zhì)中的與氨基酸、蛋白質(zhì)中的-sh反應(yīng)，從分子中去除反應(yīng)，從分子中去除s原子原子2與與dna分子中的鳥嘌呤核苷酸的分子中的鳥嘌呤核苷酸的n烷基化交聯(lián)烷基化交聯(lián)3 1v雙功能烷化劑雙功能烷化劑鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)2水解性水解性1堿性條件下，水解生成丁二堿性條件下，水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃臭的四氫呋喃。3. 白消安理化性質(zhì)白消安理化性質(zhì)ch2ch2oso2ch3ch2ch2oso2ch3naohch2ch2ohch2ch2oh+2 ch3so2onah2oo-2

18、水解液遇氯化鋇試劑可產(chǎn)水解液遇氯化鋇試劑可產(chǎn)生白色鋇鹽沉淀。生白色鋇鹽沉淀。用途：用途：不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：3. 用途及不良反應(yīng)用途及不良反應(yīng)治療慢性粒細胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療治療慢性粒細胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療消化道反應(yīng)及骨髓抑制消化道反應(yīng)及骨髓抑制五、五、 金屬鉑配合物金屬鉑配合物 一般是通常通過靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和一般是通常通過靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，注射時配成溶液，不會導(dǎo)致中毒。氯化鈉的冷凍干燥粉，注射時配成溶液，不會導(dǎo)致中毒。 治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺

19、癌，惡性淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。 缺點：水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴重的缺點：水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性。耐藥性。順鉑順鉑順式順式( z )( z )異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。微溶于水，水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉(zhuǎn)化微溶于水，水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，水解生成的水合物進一步生為反式異構(gòu)體，水解生成的水合物進一步生成有毒的低聚物。但在成有毒的低聚物。但在0.9%0.9%氯化鈉液（生理氯化鈉液（生理鹽水）中，低聚物可迅速轉(zhuǎn)化為順鉑。鹽水）中，低聚物可迅速轉(zhuǎn)化為順鉑。作用機制：順鉑進入腫瘤細胞后，水解成水合物，可順鉑進入腫瘤細胞后，水