藥物化學(xué)11 抗生素課件

1、11.1 概述概述抗生素的使用現(xiàn)狀抗生素的使用現(xiàn)狀v全國(guó)：全國(guó)：v住院病人抗生素使用率為住院病人抗生素使用率為80%，使用廣譜抗菌，使用廣譜抗菌藥物和聯(lián)合使用的占到藥物和聯(lián)合使用的占到58%，高于，高于30%的國(guó)的國(guó)際平均水平。際平均水平。v我國(guó)抗菌藥物使用量占到我國(guó)抗菌藥物使用量占到30%左右，部分基層左右，部分基層醫(yī)院可能高達(dá)醫(yī)院可能高達(dá)50%以上。發(fā)達(dá)國(guó)家約占所有藥以上。發(fā)達(dá)國(guó)家約占所有藥品的品的10%左右。左右?？股厥侵委熆股厥侵委熂?xì)菌細(xì)菌感染的藥物感染的藥物v讓我們生病的細(xì)菌讓我們生病的細(xì)菌11.1.1 抗生素的定義(1)抗生素是某些細(xì)菌、放抗生素是某些細(xì)菌、放線菌和真菌等微生物

2、的次線菌和真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，在低濃度下級(jí)代謝產(chǎn)物，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物具有對(duì)各種病原性微生物具有殺滅或抑制作用的物質(zhì)。殺滅或抑制作用的物質(zhì)。 最初定義penicillium 真菌真菌 抗生素是某些細(xì)菌、放線菌和真菌等微生抗生素是某些細(xì)菌、放線菌和真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原性，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物微生物或腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)有力殺滅、抑制或其具有強(qiáng)有力殺滅、抑制或其他藥理作用的藥物。他藥理作用的藥物。11.1.1 抗生素的定義(2)v 某些抗生素具有

3、抗腫瘤和抗病毒活性，或免疫抑制活性等。11.1.2 11.1.2 抗生素的臨床應(yīng)用抗生素的臨床應(yīng)用v大多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長(zhǎng)，用于治療大大多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長(zhǎng)，用于治療大多數(shù)細(xì)菌感染性疾病。多數(shù)細(xì)菌感染性疾病。 v某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學(xué)治療。學(xué)治療。v有些抗生素還具有抗病毒、酶抑制劑、免疫抑制有些抗生素還具有抗病毒、酶抑制劑、免疫抑制劑和刺激植物生長(zhǎng)作用。劑和刺激植物生長(zhǎng)作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和食品工業(yè)方面。畜牧業(yè)和食品工業(yè)方面。11.1.3

4、抗生素殺菌的作用機(jī)制1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡。會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡。例如：青霉素，頭孢菌素類。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)例如：青霉素，頭孢菌素類。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，不受這些藥物的影響。胞壁，不受這些藥物的影響。2、與細(xì)胞膜相互作用。與細(xì)胞膜相互作用。一些抗生素與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作一些抗生素與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用而影響膜的滲透性，對(duì)細(xì)菌有致命的作用。例多粘用而影響膜的滲透性，對(duì)細(xì)菌有致命的作用。例多粘菌素，短桿菌素。菌素，短桿菌素。3、干擾蛋白的合成。干擾蛋白的合成。使細(xì)胞存活所必需的酶不能被合成。使細(xì)胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素例利福霉素

5、 ，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素。，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素。4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。抑制核酸的功能阻止了細(xì)胞抑制核酸的功能阻止了細(xì)胞分裂和所需酶的合成。分裂和所需酶的合成。11.1.4 抗生素的結(jié)構(gòu)分類v1. -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 (-lactam antibiotics)v2. 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(tetracycline antibiotics) v3. 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics) v4. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide antibiotics)v5. 氯霉

6、素類抗生素（氯霉素類抗生素（chloramphenicol antibiotics）sir howard walter florey sir chain1929年fleming意外發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)葡萄球菌的瓊脂平板上污染青霉菌后有溶菌現(xiàn)象。1940年florey和chain繼fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶,由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。1960年以來(lái)，半合成抗生素成為熱點(diǎn)，其中以-內(nèi)酰胺類通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，獲得的第二、三、四代頭孢菌素最為顯著alexander fleming11.2 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 11.2.1 -內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)與分類v-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由

7、四個(gè)原子環(huán)內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由四個(gè)原子環(huán)成的成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。no123411.2.1.1 結(jié)構(gòu)特征-內(nèi)酰胺抗生素的特征v-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基必需基團(tuán)團(tuán)，在和細(xì)菌作用時(shí)，在和細(xì)菌作用時(shí)，-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔茫种萍?xì)菌的生長(zhǎng)。生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。v-內(nèi)酰胺是由四個(gè)原子組成，其分子張力比較大，內(nèi)酰胺是由四個(gè)原子組成，其分子張力比較大，使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。no1234v臨床最為常用的藥物是： 青霉素類：6-氨基青霉烷酸

8、（6-apa） 頭孢菌素類：7-氨基頭孢烷酸（7-aca) nshrconhocooh1234567nshcoohrconho34567812青霉素類青霉素類頭孢菌素類頭孢菌素類頭霉素類頭霉素類碳青霉烯類碳青霉烯類單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類氧頭孢烯類氧頭孢烯類通過(guò)改造6-apa6-apa或7-aca7-aca獲得大量各具特點(diǎn)的抗生素11.2.1.2 -內(nèi)酰胺類抗生素的分類nho -lactamnso1234567nso4321567nho3214penam(青霉烷)cephem(頭孢烯)monobactam(單環(huán)類)nh2co carbapenem(碳青霉烯)noo1234567oxapena

9、m(氧青霉烷)-內(nèi)酰胺抗生素的基本母核（一）青霉素類（一）青霉素類 按按抗菌譜和耐藥性抗菌譜和耐藥性分為分為5 5類：類： 1 1窄譜類窄譜類 以注射用青霉素以注射用青霉素g g和口服用青霉素和口服用青霉素v v為代表。為代表。 2 2耐酶類耐酶類 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林為代表。以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林為代表。 3 3廣譜類廣譜類 以注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林為代表。以注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林為代表。 4 4抗銅綠假單胞菌廣譜類抗銅綠假單胞菌廣譜類 以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。 5 5抗抗g g- -類

10、類 以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。（二）頭孢菌素類（二）頭孢菌素類 按按抗菌譜、耐藥性和腎毒性抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。分為一、二、三、四代。 1 1第一代第一代 以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。 2 2第二代第二代 以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。 3 3第三代第三代 以注射用頭孢哌酮和口服用頭孢克肟為代表。以注射用頭孢哌酮和口服用頭孢克肟為代表。 4 4第四代第四代 以注射用頭孢匹羅為代表。以注射用頭孢匹羅為代表。（三）

11、其他（三）其他-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類。內(nèi)酰胺類。11.2.1.2 -內(nèi)酰胺類抗生素的分類阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互聯(lián)結(jié)，形細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互聯(lián)結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細(xì)胞壁粘肽層上內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細(xì)胞壁粘肽層上的青霉結(jié)合蛋白，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽的生物的青霉結(jié)合蛋白，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽的生物合成，使細(xì)菌無(wú)法合成細(xì)胞壁，使細(xì)胞不能定型合成，使細(xì)菌無(wú)法合成細(xì)胞壁，使細(xì)胞不能定型和承受細(xì)胞內(nèi)的高滲透壓，引起

12、溶菌，細(xì)菌死亡。和承受細(xì)胞內(nèi)的高滲透壓，引起溶菌，細(xì)菌死亡。11.2.1.3 -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理v 青霉素類的主環(huán)為青霉素類的主環(huán)為四元的四元的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)與與五元?dú)浠邕颦h(huán)五元?dú)浠邕颦h(huán)的稠合而成。的稠合而成。nsch3ch3coohorconh11.2.2 青霉素類抗生素青霉素類抗生素 rdrugs特點(diǎn)penicillin g含量最高，療效最好penicillin v耐酸，可口服penicillin ng-penicillin f-penicillin x-penicillin k-penicillin o-nsch3ch3coohorconhch2o ch2ho ochch

13、2ch2ch2ch2nh ch2ch3ch2ch ch3ch2ch2ch2ch2ch3c(h2c)5h2chch2csh2ch2c11.2.2.1 天然青霉素penicilin g , (青霉素青霉素g,芐青霉素芐青霉素)v 本品具有良好的抗菌作用，用于治療各種球菌和本品具有良好的抗菌作用，用于治療各種球菌和g菌。菌。characteristicsohnnoshhcoohv 不溶于水，溶于醋酸丁酯不溶于水，溶于醋酸丁酯v 其鈉鹽和鉀鹽溶于水其鈉鹽和鉀鹽溶于水青霉素青霉素g g存在問(wèn)題存在問(wèn)題v 1. 對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服；對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服；v 2. 不耐酶，堿性條件下不穩(wěn)定；不耐酶，堿性條

14、件下不穩(wěn)定；v 3. 耐藥性，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等極易產(chǎn)生耐藥耐藥性，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等極易產(chǎn)生耐藥性；性；v 4. 抗菌譜窄，只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效抗菌譜窄，只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好；果好；v 5 . 過(guò)敏反應(yīng)，由其所含的一些雜質(zhì)引起。過(guò)敏反應(yīng)，由其所含的一些雜質(zhì)引起。不耐酸nsch3ch3coohohncor.hnsch3ch3coohhncoro.penilloic青霉酸nsch3ch3coohnchoocrpenillic acid青霉二酸r conhch2cho+ch3ch3cshchcoohnh2分解青霉醛 青霉胺 重排某些重金屬離子（銅

15、、鋅等）、溫度和氧化劑都可對(duì)上述分解和分子重排起催化作用。hnsch3ch3coohhnchoro.openicilloic acid青霉噻唑酸不耐酶，堿性條件下不穩(wěn)定耐酶，堿性條件下不穩(wěn)定nsch3ch3coohorconh2hnsch3ch3coohrconh2hoocpenilloic青霉酸hnsch3ch3coohrconh2ch2penicilloic acid青霉噻唑酸oh-或 青 霉 素 酶 -co2hgcl2rconhch2cho+cshchcoohnh2h3ch3c青霉醛青霉胺11.2.2.2 半合成青霉素衍生物v耐酸的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素 v耐酶的半合成青霉素耐酶

16、的半合成青霉素 v廣譜的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素半合成青霉素的制備v 半合成青霉素的合成是以半合成青霉素的合成是以6-apa為基本母核，接為基本母核，接上各種酰胺側(cè)鏈。上各種酰胺側(cè)鏈。6-apansch3ch3oh2ncoohhha.耐酸青霉素nsch3ch3coohorconhr=och2penicillin v(青霉素v)r=ochch3pheneticllin(非奈西林，苯氧乙基青霉素)r=ochc2h5propicillin(丙匹西林，苯氧丙基青霉素)r=chn3 azidocillin(阿度西林)v6-位位酰胺側(cè)鏈的酰胺側(cè)鏈的-碳上具有碳上具有吸電子基吸電子基，可降低羰基上氧可

17、降低羰基上氧原子的電子密度，原子的電子密度，其誘導(dǎo)效應(yīng)其誘導(dǎo)效應(yīng)阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移而而不能生成青霉二酸不能生成青霉二酸，對(duì)酸穩(wěn)定，對(duì)酸穩(wěn)定。nsch3ch3coohorconhr=c 三苯甲基青霉素r=methicillin(甲氧西林，甲氧苯青霉素)r= nafcillin(萘夫西林)och3och3oc2h5noch3r= oxacillin(苯唑西林)耐酶，耐酸v6-位酰胺基位酰胺基-碳上引入碳上引入空間位阻較大的基團(tuán)空間位阻較大的基團(tuán)，阻止藥物與酶，阻止藥物與酶的活性中心作用，對(duì)酶穩(wěn)定。的活性中心作用，對(duì)酶穩(wěn)定。b.耐酶青霉素c.廣譜青霉素 v6-位酰胺基側(cè)鏈位

18、酰胺基側(cè)鏈-位位上引入上引入極性親水性基團(tuán)極性親水性基團(tuán)，如，如-nh2、 -cooh、-so3h等，使之易于透過(guò)細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。等，使之易于透過(guò)細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。 nsch3ch3coohorconhr=hcnh2氨芐西林(ampicillin)r=hcnh2ho阿莫西林（ amoxicillin）r=hoocchch2ch2ch2h2npenicillin nr=hccooh 羧芐西林（carbenicillin）阿莫西林(amoxicillin)nhoshoohhnhoohhnh2側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體。 阿莫西林的臨床特點(diǎn)v對(duì)對(duì)g+的作用與青霉

19、素相當(dāng)；的作用與青霉素相當(dāng)；v對(duì)對(duì)g-的作用較強(qiáng)；的作用較強(qiáng)；v易產(chǎn)生耐藥性；易產(chǎn)生耐藥性；v用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道感染等。用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道感染等。v1. 均具有一個(gè)四元的均具有一個(gè)四元的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán);通過(guò)通過(guò)n和相鄰碳與其它環(huán)稠合和相鄰碳與其它環(huán)稠合v2. 母核兩個(gè)環(huán)不在同一平面上；母核兩個(gè)環(huán)不在同一平面上；v3. -內(nèi)酰胺的內(nèi)酰胺的位連有酰胺側(cè)鏈；位連有酰胺側(cè)鏈；v4. c3或或c4 (與與n相鄰的碳原子相鄰的碳原子)有一個(gè)游離羧基。有一個(gè)游離羧基。11.2.2.3 青霉素衍生物的構(gòu)效關(guān)系青霉素衍生物的構(gòu)效關(guān)系v青霉素衍生物的結(jié)構(gòu)共性11.2.2.3 廣譜青霉素的構(gòu)

20、效關(guān)系廣譜青霉素的構(gòu)效關(guān)系v 1. c1. c3 3羧基的是基本活性基團(tuán)，進(jìn)行羧基的是基本活性基團(tuán)，進(jìn)行酯化酯化，有利于增進(jìn)口服，有利于增進(jìn)口服吸收和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，延長(zhǎng)作用時(shí)間。吸收和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，延長(zhǎng)作用時(shí)間。v 2. 2. 母核上的雙環(huán)的立體構(gòu)型對(duì)保持活性是必需的。母核上的雙環(huán)的立體構(gòu)型對(duì)保持活性是必需的。v 3. 3. 在分子適當(dāng)?shù)牟课灰肟臻g位阻可克服耐藥性。在側(cè)鏈在分子適當(dāng)?shù)牟课灰肟臻g位阻可克服耐藥性。在側(cè)鏈適當(dāng)引進(jìn)雜環(huán)，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不僅有利于廣譜適當(dāng)引進(jìn)雜環(huán)，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不僅有利于廣譜性質(zhì)，而且具有耐酸和耐酶作用。性質(zhì)，而且具有耐酸和耐酶作用。v 4. 6

21、4. 6- -位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性，但會(huì)導(dǎo)致活性降低。基團(tuán)較大時(shí)，活性消失。穩(wěn)定性，但會(huì)導(dǎo)致活性降低?；鶊F(tuán)較大時(shí)，活性消失。11.2.2.4 半合成青霉素衍生物的化學(xué)合成方法v以以penicillin g為原料，經(jīng)青霉素?；笧樵?，經(jīng)青霉素?；?penicillin acylase)進(jìn)行酶解，生成進(jìn)行酶解，生成6-氨基氨基青霉烷酸青霉烷酸(6-apa)，是半合成青霉素的主要中間，是半合成青霉素的主要中間體。體。v6-apah2nnoshhcoohv得到得到6-apa后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合

22、(1)酰氯法：酰氯法： (2)酸酐法：酸酐法： (3)dcc法（羧酸法）：法（羧酸法）：h2nnoshhcooh(1)酰氯法(2)酸酐法(3)dcc法roclrooorroohdccn c ndcchnnoshhcoohor11.2.3 頭孢菌素及半合成頭孢菌素頭孢菌素及半合成頭孢菌素v頭孢菌素從真菌頂頭孢菌中衍生出來(lái)，頭孢菌素c，n，和p，其中頭孢菌素c(cephalosporin c)抗菌譜廣，毒性小。nsocoohohnoohhnh3+-oocnoscoohch3ch(ch2)3conh+h3n-ooc( (一一)cephalosporin )cephalosporin 的一般特征的一般

23、特征v 頭孢菌素頭孢菌素c的母核是四元的的母核是四元的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)與六元的與六元的氫化噻嗪環(huán)氫化噻嗪環(huán)稠合而成。稠合而成。 v 頭孢菌素四元環(huán)駢六元環(huán)頭孢菌素四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的“四元環(huán)駢五元環(huán)四元環(huán)駢五元環(huán)”體系的環(huán)張力小。體系的環(huán)張力小。 結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)中c-c的雙鍵可與的雙鍵可與n-1的未的未共用電子對(duì)共軛，比青霉素更穩(wěn)定。共用電子對(duì)共軛，比青霉素更穩(wěn)定。v 頭孢菌素的過(guò)敏反應(yīng)低。頭孢菌素的過(guò)敏反應(yīng)低。d-氨基己二酸7-氨基頭孢霉烷酸ch2oac（二）半合成頭孢菌素的發(fā)展概況（二）半合成頭孢菌素的發(fā)展概況v 第一代對(duì)革

24、蘭氏陰性菌的第一代對(duì)革蘭氏陰性菌的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。生耐藥性。 v 第二代對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而第二代對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。抗菌譜廣。 v 第三代對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍低于第一代第三代對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍低于第一代( (個(gè)別品種個(gè)別品種相近相近) )，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較第二代更為優(yōu)越。，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較第二代更為優(yōu)越。 v 第四代第四代的的3 3位含有帶位含

25、有帶正電荷的季銨基團(tuán)正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性和抗菌譜和耐酶性。的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性和抗菌譜和耐酶性。 ( (三三) )常用頭孢菌素的分類常用頭孢菌素的分類第一代：第一代：頭孢噻吩頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定頭孢拉定 cefradin 等等第二代：第二代：頭孢呋辛頭孢呋辛 cefuroxime 頭孢孟多頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯頭孢丙烯 cefprozil 等等第三代：第三代：頭孢噻肟頭孢噻

26、肟 cefotaxime 頭孢曲松頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢克肟頭孢克肟 cefixime 頭孢哌酮頭孢哌酮 cefoperazone第四代：第四代：頭孢匹羅頭孢匹羅 cefpirome 頭孢頭孢 吡肟吡肟 cefepime 頭孢利定頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利頭孢噻利 cefoselis 等等（四）半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系（四）半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系 nsocoohorhnoohiiiiiiiv抗菌譜的決定性基團(tuán)影響對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性影響抗菌效力影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)1. 對(duì)對(duì)i部位改造的構(gòu)效關(guān)系（部位改造的構(gòu)效關(guān)系（1）v c-7酰胺側(cè)鏈引入親水性取代基

27、能增強(qiáng)抗菌活性或擴(kuò)大抗菌譜。酰胺側(cè)鏈引入親水性取代基能增強(qiáng)抗菌活性或擴(kuò)大抗菌譜。v 依據(jù)青霉素的經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)青霉素的經(jīng)驗(yàn)，7 7位酰胺的位酰胺的位引入位引入親水性基團(tuán)親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜。，可擴(kuò)大抗菌譜。nsxcoohorhnoc-7酰胺側(cè)鏈引入取代基能增強(qiáng)抗菌活性或擴(kuò)大抗菌譜。頭孢氨芐(cefalexin)，先鋒先鋒ivnsohnoonh2hh2opka為2.5、5.2和7.3，水溶液的ph為3.55.5rrrv 對(duì)格蘭仕陽(yáng)性菌效果較好，臨床用于敏感菌所致的感染。對(duì)格蘭仕陽(yáng)性菌效果較好，臨床用于敏感菌所致的感染。1. 對(duì)對(duì)i部位改造的構(gòu)效關(guān)系（部位改造的構(gòu)效關(guān)系（2）nsxcoohorhn

28、osyn肟型或較大取代基的側(cè)鏈對(duì)-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的穩(wěn)定性noch3r=nsh2n許多第三代頭孢菌素都有氨噻唑側(cè)鏈，該側(cè)鏈的導(dǎo)入增加藥物對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力，抗菌活性更強(qiáng)。頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)nsohnoonaooononsh2n甲氧肟基對(duì) -內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力2. 對(duì)對(duì)iv部位改造的構(gòu)效關(guān)系部位改造的構(gòu)效關(guān)系nsxcoohorhno可增強(qiáng)抗菌活性或改變體內(nèi)的吸收、分布、對(duì)細(xì)胞膜的滲透性等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)c位乙酰氧基的所引起的反應(yīng)位乙酰氧基的所引起的反應(yīng)nsoaccoohorhnonsohcoohorhn

29、onsorhnooo3-hydroxycephalosporincephalosporin lactone-h2ocephalosporinc3位的乙酰氧基進(jìn)入體內(nèi)后，易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活。3. 對(duì)對(duì)ii部位改造的構(gòu)效關(guān)系部位改造的構(gòu)效關(guān)系v 7位引入位引入chch3 3o o的衍生物稱為的衍生物稱為頭霉素，由于甲氧基的空頭霉素，由于甲氧基的空間位阻作用，阻止對(duì)間位阻作用，阻止對(duì)-內(nèi)酰胺酶與內(nèi)酰胺酶與-內(nèi)酰胺環(huán)接近，增內(nèi)酰胺環(huán)接近，增加了藥物對(duì)加了藥物對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。v 頭孢菌素頭孢菌素 c(cephamycin c)對(duì)革蘭氏陰性菌的作用對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較強(qiáng)，但對(duì)革

30、蘭氏陽(yáng)性菌的活性較差，對(duì)較強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性較差，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。定。頭孢西丁頭孢西丁nsoch3och2oconh2coohhconhcshh4. 對(duì)對(duì)iii部位改造的構(gòu)效關(guān)系部位改造的構(gòu)效關(guān)系v cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會(huì)顯著降低，分別稱為氧頭孢烯類和碳頭后，其活性不會(huì)顯著降低，分別稱為氧頭孢烯類和碳頭孢烯，是非天然的孢烯，是非天然的-內(nèi)酰胺抗生素。內(nèi)酰胺抗生素。noohnoohosoch3hocoohhnnnn-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血藥濃度也比較高而持久拉氧頭孢拉氧頭孢(latamoxef)5.

31、 2位羧基位羧基v 頭孢菌素類的羧基制成頭孢菌素類的羧基制成二酯二酯的前藥也使生物利用度提高。的前藥也使生物利用度提高。v 頭孢特侖制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。頭孢特侖制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。nsconhoch2scoohcnnnnch3noch3nsh2n(ch3)3ccooch2clet3nnsconhoch2sco2ch2ococ(ch3)3cnnnnch3noch3nsh2n頭孢特侖頭孢特侖新戊酰氧甲酯11.2.3 其他的其他的內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素v 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素通內(nèi)酰胺抗生素通常稱為非經(jīng)典的

32、常稱為非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素。內(nèi)酰胺抗生素。 nho3214monobactam(單環(huán)類)nh2co carbapenem(碳青霉烯)noo1234567oxapenam(氧青霉烷)-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑v -內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些-內(nèi)酰胺抗內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)理。產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)理。v -內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對(duì)細(xì)菌對(duì)內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對(duì)細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)理而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。它們對(duì)藥機(jī)理而研究發(fā)現(xiàn)的

33、一類藥物。它們對(duì)-內(nèi)酰胺酶有很內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性。強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 1. 氧青霉烷類v克拉維酸(clavulanic acid)從鏈霉菌中得到的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素，也是第一個(gè)用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 nooohohoh2. 青霉烷砜類v 舒巴坦(sulbactam)為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑。sulbactam和-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)使酶失活，當(dāng)抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復(fù)。其作用比較顯著。sulbactam對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當(dāng)與ampicillin合用時(shí)，能顯著提高抗菌作用。 soohhnhooo123456

34、73. 碳青霉烯類v 沙納霉素(thienamycin)是七十年代中期是七十年代中期merck公司的研究人員在篩選能公司的研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成的作用于細(xì)胞壁生物合成的抑制劑的過(guò)程中，從鏈霉抑制劑的過(guò)程中，從鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到的第菌發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物。一個(gè)碳青霉烯化合物。oohhnohohsnh2h68v 硫霉素的硫霉素的抗菌譜很廣抗菌譜很廣，包括了絕大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性和陰，包括了絕大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌以及綠膿桿菌。對(duì)大腸桿菌和綠膿桿菌的性細(xì)菌以及綠膿桿菌。對(duì)大腸桿菌和綠膿桿菌的pbppbp2 2的親的親和力特別強(qiáng)。和力特別強(qiáng)。對(duì)絕大多數(shù)對(duì)絕大多數(shù)內(nèi)酰

35、胺酶不敏感內(nèi)酰胺酶不敏感。但是其。但是其化學(xué)性質(zhì)及代謝特性均不穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)及代謝特性均不穩(wěn)定，易代謝氧化。，易代謝氧化。 4. 單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素 v 氨曲南(aztreonam)是在是在諾卡霉素基礎(chǔ)上得到的第諾卡霉素基礎(chǔ)上得到的第一個(gè)全合成單環(huán)一個(gè)全合成單環(huán)-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺抗生素，對(duì)需氧的革蘭氏抗生素，對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)需氧的革蘭強(qiáng)的活性，對(duì)需氧的革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌作用較氏陽(yáng)性菌和厭氧菌作用較小，對(duì)各種小，對(duì)各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過(guò)血腦屏障副反定，能透過(guò)血腦屏障副反應(yīng)少。臨床用于呼吸道感應(yīng)少。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織

36、感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等，療效良好。染、敗血癥等，療效良好。 nosohoohhhnonohoonsh2nv四環(huán)素類藥物是由放線菌產(chǎn)生的一類口服的廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌，包括厭氧菌有效。v四環(huán)素類藥物是許多細(xì)菌感染如霍亂、斑疹傷寒和出血熱的首選藥。v該藥毒性小、極少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。v但是目前耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。11.3 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素一、基本結(jié)構(gòu)一、基本結(jié)構(gòu)v 其結(jié)構(gòu)上都具有由四個(gè)線性緊連著的環(huán)組成的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)上都具有由四個(gè)線性緊連著的環(huán)組成的化學(xué)結(jié)構(gòu)，c2c2酰氨基團(tuán)為必需基團(tuán)。酰氨基團(tuán)為必需基團(tuán)。ohoohoonh2ohr4n(ch3)2r1r3r2oh

37、123456789101112氫化并四苯（四環(huán)）四環(huán)）二甲氨基二、四環(huán)素類藥物的發(fā)展二、四環(huán)素類藥物的發(fā)展 r1 r2 r3 r4v 土霉素土霉素(oxytetracycline) -oh -oh -ch3 -h v 金霉素金霉素(chlotetracycline) -h -oh -ch3 -cl v 四環(huán)素四環(huán)素(tetracycline) -h -oh -ch3 -hohconh2ohor2r3r1n(ch3)2hohho123456789101112ohr4l四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中6位羥基極性大，影響藥物在體內(nèi)的吸收及穩(wěn)定性。1952年 1948年 1950年 三、四環(huán)素類藥物的共性v1.

38、理化性質(zhì)相近：黃色結(jié)晶，味苦，水溶性小，酸理化性質(zhì)相近：黃色結(jié)晶，味苦，水溶性小，酸堿兩性；堿兩性；v2.穩(wěn)定性：固態(tài)穩(wěn)定，但光照和水溶液中不穩(wěn)定；穩(wěn)定性：固態(tài)穩(wěn)定，但光照和水溶液中不穩(wěn)定；v3.廣譜抗生素，耐藥嚴(yán)重；廣譜抗生素，耐藥嚴(yán)重；v4.口服吸收不完全，副作用大：產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、口服吸收不完全，副作用大：產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、低血鉀、高尿酸癥和酸中毒等。糖尿、低血鉀、高尿酸癥和酸中毒等。v5.通過(guò)抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。通過(guò)抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。v 理化性質(zhì)（1） 黃色結(jié)晶粉末、味苦。不易溶于水，其鹽水溶性也差，故不易配制成注射液。（2） 與金屬離子形

39、成不熔螯合物，如：鈣離子 （吸收受乳制品及二、三價(jià)陽(yáng)離子影響配伍禁忌）。（3） 兩性化合物 酸性基團(tuán)：酚羥基、烯醇羥基 堿性基團(tuán)：二甲氨基（制成鹽酸鹽供臨床應(yīng)用）（4） 穩(wěn)定性 四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。 但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性（密閉、防潮、避光保存）。三、四環(huán)素類藥物的共性 ph2條件下，c6上的醇羥基和c5上的氫發(fā)生反式消去反應(yīng)，生成橙黃色脫水物，使活性減弱或完全消失。ph9條件下，c環(huán)破裂、生成無(wú)效內(nèi)酯型異構(gòu)體。 ph26條件下，-二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成無(wú)效、毒性大（23倍）的4-二甲氨基異構(gòu)體。ohconh2ohoohr3

40、r1n(ch3)2hohho123456789101112r4ohconh2ohoohr3r1n(ch3)2hohho123456789101112r4ohconh2ohohohr3r1nh(ch3)2hohho123456789101112r4h+h+四、四環(huán)素類的構(gòu)效關(guān)系四、四環(huán)素類的構(gòu)效關(guān)系v 1.結(jié)構(gòu)中四個(gè)環(huán)是生物活性所必須的。結(jié)構(gòu)中四個(gè)環(huán)是生物活性所必須的。a環(huán)環(huán)14位的取位的取代基是抗菌活性的基本藥效團(tuán)。代基是抗菌活性的基本藥效團(tuán)。v 2. c-11c12位雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性很重要。位雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性很重要。v 3. 3. c-5c9位的改造可保留及增強(qiáng)活性。位的改造可保

41、留及增強(qiáng)活性。7位吸電子位吸電子基團(tuán)增強(qiáng)活性?；鶊F(tuán)增強(qiáng)活性。v 4.4.去除去除6 6位羥基可消除結(jié)構(gòu)中的不穩(wěn)定因素。位羥基可消除結(jié)構(gòu)中的不穩(wěn)定因素。ohconh2ohor2r3r1n(ch3)2hohho123456789101112ohr4半合成四環(huán)素類半合成四環(huán)素類 半合成四環(huán)素半合成四環(huán)素抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收等方面均優(yōu)等方面均優(yōu)于天然四環(huán)素。于天然四環(huán)素。 1. 改造方法：6-去氧（ 穩(wěn)定性） ；6-去甲基（無(wú)用） 5-羥基可保留（穩(wěn)定性、降低毒性）。 2. 代表藥物： 多西霉素多西霉素 doxycyclinedoxycycline （強(qiáng)力霉素、（強(qiáng)力霉

42、素、6-脫氧土霉素）脫氧土霉素） 鹽酸多西環(huán)素鹽酸多西環(huán)素(doxycycline hydrochloride)v 又稱為鹽酸脫氧土霉素或鹽酸強(qiáng)力霉素，為半合成四環(huán)素類又稱為鹽酸脫氧土霉素或鹽酸強(qiáng)力霉素，為半合成四環(huán)素類衍生物。衍生物。v 作用特點(diǎn)長(zhǎng)效、高效，但消化道反應(yīng)較大（飯后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力增強(qiáng)210倍，特別是對(duì)耐藥菌仍有效 。是目前最常用的半合成四環(huán)素。ohconh2ohoch3hon(ch3)2hoho123456789101112ohhcl.1/2h2o.1/2c2h5ohv 這類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常由這類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常由1，3-二氨基肌醇，如鏈霉胺二氨基肌

43、醇，如鏈霉胺(streptamine)，2-脫氧鏈霉胺脫氧鏈霉胺(2-deoxystreptamine)，放線菌胺，放線菌胺(spectinamine)為甙元與某些為甙元與某些特定的氨基糖通過(guò)糖甙鍵相連而成。特定的氨基糖通過(guò)糖甙鍵相連而成。 11.4 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素hohnoh hnohhonh2nhh2nnhstreptamineh2nhohonh2oh2-deoxystreptaminehnhohonhohohspetinaminev1. 構(gòu)性關(guān)系 多羥基 極性強(qiáng)，水溶性（口服極少吸收，須注射給藥）。 脂肪胺、胍呈堿性，藥品為其硫酸鹽。 甙結(jié)構(gòu)在酸堿性條件下易水解失效。

44、多手性碳 具旋光性v 2、作用特點(diǎn) 主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌（速效殺菌劑）；可產(chǎn)生耐藥（細(xì)菌鈍化酶）性；有腎毒性（代謝不失活、原藥腎排出）、耳毒性（不可逆耳聾/對(duì)兒童毒性更大）等不良反應(yīng)。v 3. 代表藥物：鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素第一個(gè)抗結(jié)核藥第一個(gè)抗結(jié)核藥11.4.1 鏈霉素鏈霉素v 鏈霉素鏈霉素是是1940年發(fā)現(xiàn)的，是第一個(gè)年發(fā)現(xiàn)的，是第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，主要用氨基糖苷類抗生素，主要用于抗結(jié)核于抗結(jié)核。v 缺點(diǎn)：一是易產(chǎn)生耐藥性，須聯(lián)合用藥；再是耳毒性。缺點(diǎn)：一是易產(chǎn)生耐藥性，須聯(lián)合用藥；再是耳毒性。ohohohoh2cnhch3ooch3hoohcohoohohnhcnh2h2n

45、cnhnh鏈霉胍鏈霉雙糖胺n-甲基葡萄糖胺鏈霉糖hn11.4.2 慶大霉素慶大霉素v 1963年，從紫紅小單胞菌中分離得到含多種組份的慶大年，從紫紅小單胞菌中分離得到含多種組份的慶大霉素復(fù)合物。臨床上慶大霉素是指含慶大霉素霉素復(fù)合物。臨床上慶大霉素是指含慶大霉素c1，c1，c2的混合物。的混合物。oorh2noh2nhonh2ohohnohgentamicin c1: r=nhgentamicin c1a: r=nh2gentamicin c2: r=nh2sagamicin r=nhv 抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見(jiàn)抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見(jiàn)g-菌感染菌感染1. 廣泛用于廣泛用于g-菌感染，常首選。菌感染，常首選。2. 抗綠膿桿菌有效，常合用羧芐西林、頭孢類治抗綠膿桿菌有效，常合用羧芐西林、頭孢類治療病因不明的療病因不明的g-菌混合感染。菌混合感染。3. 口服用于腸道感染及腸道手術(shù)前給藥?？诜糜谀c道感染及腸道手術(shù)前給藥。11.4.3 卡那霉素卡那霉素oohoh2choh2noh2nhoonh2ohr2ohch2r1ho